[go: up one dir, main page]

DK161518B - 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK161518B
DK161518B DK068484A DK68484A DK161518B DK 161518 B DK161518 B DK 161518B DK 068484 A DK068484 A DK 068484A DK 68484 A DK68484 A DK 68484A DK 161518 B DK161518 B DK 161518B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
mixture
added
propan
triazol
Prior art date
Application number
DK068484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK68484A (da
DK161518C (da
DK68484D0 (da
Inventor
Kenneth Richardson
Peter John Whittle
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838304282A external-priority patent/GB8304282D0/en
Priority claimed from GB838317446A external-priority patent/GB8317446D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK68484D0 publication Critical patent/DK68484D0/da
Publication of DK68484A publication Critical patent/DK68484A/da
Publication of DK161518B publication Critical patent/DK161518B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161518C publication Critical patent/DK161518C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DK 161518 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte l,l-difluor-3-(lH- l,2,4-triazol-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf. Forbindelserne ifølge opfindelsen har antifungal virkning og er anvendelige til be-5 handling af svampeinfektioner hos dyr, inklusive mennesker. Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen.
EP offentliggørelsesskrift nr. 44605 angiver, at visse 10 l,3-bis(heterocyclyl)-2-aryl-propan-2-ol-forbindelser er anvendelige som fungicider og plantevækstregulatorer.
Disse forbindelser er hovedsageligt angivet at være plan-tefungicider, og der er ikke fengivet nogen forbindelser, hvori den alifatiske kæde er substitueret med fluor. Det 15 kunne derfor ikke forudses af fagmanden, at forbindelserne ifølge opfindelsen, som freeholder en -CF2-gruppe i den alifatiske kæde, ville være kraftige oralt aktive an-tifungale midler til peroral brug.
20 Forbindelserne ifølge opfindelsen (er forbindelser med den almene formel
OH
i l
25 N N-CH„-C-CF-R
\ / 2 i (I) 30 hvori R betyder phenyl med 1-3 fluorsubstituenter, og R^ betyder H, Cl, phenyl med 1-3 fluorsubstituenter eller 1-methyltetrazol-5-yl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
35 Opfindelsen angår også et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf
DK 161518 B
2 sammen med et farmaceutisk acceptabelt. fortyndingsmiddel eller bærestof.
Endvidere angår opfindelsen forbindelser med formlen (I) 5 og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse ved behandling af svampeinfektioner hos dyr, herunder mennesker.
i i R i formlen (I) er især 4-fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl 10 eller 2,4,6-trifluorphenyl.
R^ er fortrinsvis 4-fluorphenyl eller l-methyltetrazol-5- yi.
15 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved omsætning af en oxiran med formlen 0 i /\
20 R -CF,-C-CH
25 hvori R og R^ har den i forbindelse med formlen (I) angivne betydning, med 1,2,4-triazol, fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. I^CO^. Alternativt kan der anvendes et alkalimetalsalt af 1,2,4-triazol, som kan fremstilles f.eks. ud fra triazolen og NaH. Reaktionen gennemføres 30 typisk ved opvarmning af reaktanterne sammen ved op til 120 °C i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, i op til ca. 24 timer. Reaktionsproduktet kan derpå isoleres og renses konventionelt.
35 Oxiranerne med formlen (II) kan opnås på konventionel måde, i almindelighed ud fra ketoner med formlen:
DK 161518 B
3
O
1 li
R -CF.-C-H
( IH) 5 hvori R og R har den tidligere anførte betydning. Dette kan opnås ved omsætning af (III) med dimethyloxosulfo-niummethylid, der er fremstillet ud fra trimethylsulfoxo-10 niumiodid og enten (a) natriumhydrid i dimethylsulfoxid eller (b) cetrimid (cetyltrimethylammoniumbromid) og natriumhydroxid i en blanding af vand og toluen eller af vand og 1,1,1-trichlorethan. Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemføres typisk ved omrøring af na-15 triumhydrid med trimethylsulfoxoniumiodid ved f.eks. stuetemperatur. Derpå tilsættes dråbevis dimethylsulfoxid (DMSO), og blandingen omrøres i ca. 30 minutter, efter hvilket tidspunkt ketonen (III) tilsættes opløst i DMSO.
Det ønskede produkt opnås almindeligvis ved omrøring ved 20 stuetemperatur i ca. 1 time. Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemføres typisk ved omrøring af ketonen (III), trimethylsulfoxoniumiodid og cetrimid i en blanding af 1,1,1-trichlorethan og vandig natriumhydroxidopløsning i ca. 2 timer ved f.eks. 70-100 °C. Skønt man i 25 begge tilfælde kan isolere oxiran-reaktionsproduktet (II), om ønsket, er det ofte mere bekvemt at omdanne dette in situ til det ønskede produkt.
Ketonerne (III) er enten velkendte forbindelser, eller de 30 kan fremstilles ved konventionelle fremgangsmåder i overensstemmelse med fortilfælde, som er angivet i litteraturen. Således kan f.eks. ketonen med formlen (III), hvori i R er H, og R er 2,4-difluorphenyl fremstilles ved omsætning af 2,4-difluorbrombenzen med n-butyllithium efter-35 fulgt af omsætning med difluoreddikesyre. Forbindelser, i hvori R er chlor, kan fremstilles ved omsætning af det passende substituerede brombenzen med magnesium til dan-
DK 161518B
4 nelse af et Grignard-reagens, som derpå omsættes med chlordifluoreddikesyreanhydrid. Alternativt kan ketoner med formlen (III), hvori κ er fluorsubstitueret phenyl, fremstilles ved omsætning af Grignard-reagenset med N- 5 methoxy-N-methylamidet af den passende syre R CF2-CO2H, som er fremstillet i overensstemmelse med procedure, som er beskrevet af Nahm og Weinreb i Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3815. Ketoner med formlen (III), hvori R1 er 1-methyltetrazol-5-yl fremstilles ud fra det tilsvarende 2-10 (l-methyltetrazol-5^yl)-acetophenon ved omsætning med perchlorylfluorid. De involverede procedurer er velkendte for fagfolk, hvilket ligeledes gælder reaktionsbetingelserne og procedurer til isolering og, om nødvendigt, rensning af produkterne.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen indeholder et optisk aktivt center, og forbindelsen inkluderer både de enkelte isomere og de racemiske blandinger.
20 Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er sådanne, som dannes ud fra stærke syrer, der danner ikke-toxiske syreadditionssalte, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, oxalsyre og methansulfonsyre.
25
Saltene kan opnås ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af opløsninger indeholdende ækvimolære mængder af den frie base og den ønskede syre, og det dannede salt opsamles ved filtrering, hvis det er uopløseligt, 30 eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
Farmaceutisk acceptable basesalte, såsom alkalimetalsaltene, kan fremstilles konventionelt.
35 Forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf er antifungale midler, som er anvendelige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder menne-
DK 161518 B
5 sker. De er f.eks. anvendelige ved behandlingen af lokale svampeinfektioner hos mennesker forårsaget af, blandt andre organismer, arter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller slimhindeinfek-5 tioner forårsaget af Candida albicans (f.eks. trøske og vaginal candidiasis). De kan ligeledes anvendes ved behandlingen af systemiske svampeinfektioner forårsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Coccidiodides, Paracoccidioides, 10 Histoplasma eller Blastomyces.
Man kan udføre in vitro bedømmelsen af forbindelsernes antifungale aktivitet ved at bestemme den mindste koncentration af den forbindelse, som skal afprøves, ved 15 hvilken væksten af den pågældende mikroorganisme i et egnet substrat ikke længere finder sted. I praksis inokule-rer man en række agarplader, der hver har den forbindelse, som skal afprøves, inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida 20 albicans, og hver plade inkuberes derpå i 48 timer ved 37 °C. Pladerne undersøges derpå for tilstedeværelsen eller fraværet af vækst af svampen, og den pågældende MIC-værdi noteres. Andre mikroorganismer, der anvendes ved sådanne afprøvninger, kan inkludere Cryptococcus neoformans, 25 Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp, Microsporum spp, Epidermophyton floccosum, Coccidiodes immitis og Torulopsis glabrata.
Man kan gennemføre bedømmelsen in vivo af forbindelserne 30 ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller intravenøs injektion eller ved peroral indgivning til mus, som er inokuleret med en stamme af Candida albicans. Aktiviteten er baseret på overlevelsen af en behandlet gruppe mus efter døden af en ikke-behandlet gruppe af mus 35 efter 48 timers observation. Det dosisniveau, hvorved forbindelsen yder 50 % beskyttelse over for den dødbringende virkning af infektionen noteres.
DK 161518 B
6 j
Til human brug kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives alene, men de vil i almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof udvalgt under hensyntagen til den påtænkte indgivnings-5 vej og farmaceutisk standard-praksis. De kan f.eks. indgives peroralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler eller æg enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner inde-10 holdende smagsgivende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller 15 glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til peroral og parenteral indgivning hos menneske patienter vil det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) være fra 0,1 til 10 mg/kg (i 20 opdelte doser). Således vil tabletter eller kapsler af forbindelserne indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse beregnet til indgivning alene eller 2 eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil under alle omstændigheder fastlægge den faktiske dosering, som vil være mest 25 egnet for den enkelte patient, og denne vil variere med den pågældende patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfældet, og der kan naturligvis være individuelle tilfælde, hvor det er rimeligt at anvende højere eller lavere doserings-30 områder.
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af suppositorier eller stikpiller til vaginal brug, eller de kan påføres topisk i form af en 35 lotion, opløsning, creme, salve eller pudder. F.eks. kan de inkorporeres i en creme bestående af en vandig emulsion af polyethylenglycoler eller paraffinum liquidum,
DK 161518 B
7 eller de kan inkorporeres i en koncentration på mellem 1 og 10 % i en salve bestående af et hvidt voks eller en hvid blød paraffinbase sammen med sådanne stabilisatorer og konserveringsmidler, som er påkrævet.
5
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen.
EKSEMPEL 1 10 1,1-difluor-l,2-bis-(4-fluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol- 1-yl)propan-2-ol
Til en blanding af natriumhydrid (60 % dispersion i mineralolie, 0,087 g, 2,2 mmol) og trimethylsulfoxoniumiodid 15 (0,53 g, 2,4 mmol) satte man under nitrogendække i løbet af 5 minutter 6 ml dimethylsulfoxid, og blandingen blev opvarmet til 45 °C i yderligere 15 minutter. Opløsningen blev afkølet, og man tilsatte i løbet af 5 minutter 2-(4-fluorphenyl)-2,3,4'-trifluoracetophenon (0,53 g, 2,0 20 mmol) i 5 ml dimethylsulfoxid. Blandingen blev omrørt i 1 time ved stuetemperatur, hvorpå man tilsatte 20 ml vand, og ekstraherede blandingen med 3 x 25 ml toluen. De samlede toluenekstrakter blev vasket med 2 x 20 ml vand, tørret over MgSO^ og inddampet, hvilket gav epoxidet i 25 form af en farveløs olie (0,53 g). Derpå tilsatte man 1,2,4-triazol (0,5 g, 7,2 mmol), vandfrit kaliumcarbonat (1,0 g, 7,2 mmol) og tørt N,N-dimethylformamid (10 ml), og blandingen blev opvarmet til 50 °C i 90 minutter. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet under reduceret tryk, 30 og inddampningsresten blev opløst i vand (20 ml). Den vandige opløsning blev ekstraheret med 3 x 30 ml methy-lenchlorid, og de samlede organiske ekstrakter blev vasket med 15 ml vand, tørret over MgSO^ og inddampet, hvilket gav en farveløs olie (0,67 g), som blev kromatogra-35 feret på silica under eluering med ethylacetat. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af methylen-chlorid og petroleumsether (kp. 60-80 °C) førte til den i
DK 161518 B
8 overskriften nævnte forbindelse (0,3 g, 44 %).
Smp. 128-130 °C. M/e 352 (M + 1). |
Fundet: C: 58,22, H: 3,57, N: 11,71. ] 5 C17H13F4N3° dræver C: 58,12, H: 3,73, N: 11,95 %. | EKSEMPEL 2 l-chlor-2-(2,4-difluorphenyl)-1,1-difluor-3-(lH-1,2,4-10 triazol-l-yl)propan-2-ol
Man vaskede natriumhydrid (50 % suspension i mineralolie, 195 mg) med en lille smule tør diethylether under nitrogendække, hvorpå man tilsatte 8 ml dimethylsulfoxid og 15 850 mg trimethylsulfoxoniumiodid, og blandingen blev op varmet til 60 °C indtil ophør af udvikling af hydrogen (1 time). Derpå tilsatte man 8 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen blev kølet til -40 °C. Derpå tilsatte man 835 mg 2-chlor-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon, og blandingen 20 blev omrørt ved -40 °C i 15 minutter, fik lov til at varme op til 10 °C i løbet af en time og blev hældt ud over is (100 g). Den derved fremkomne blanding blev ekstraheret med 3 x 20 ml diethylether, etherekstrakterne blev vasket med 2 x 10 ml saltvand, tørret over MgSO^ og ind-25 dampet, hvilket gav det rå epoxid i form af en viskøs olie. Man tilsatte 400 mg 1,2,4-triazol, 400 mg vandfrit kaliumcarhonat og 10 ml tørt tetrahydrofuran, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og inddampnirigsresten blev 30 ekstraheret med ethylacetat, filtreret og inddampet. ]
Produktet blev kromatograferet på silica under eluering j med methylenchlorid indeholdende 2 vol.-% 2-propanol og 1 et spor af ammoniumhydroxid, hvilket gav et farveløst fast stof (210 mg), som blev omkrystalliseret fra cyclo-35 hexan og gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af farveløse krystaller (0,15 g). Smp. 103-105 °C.
DK 161518 B
9
Fundet: C: 43,0, H: 2,7, N: 13,4.
C11H8C1F4N3° kræver C: 42'7' H: 2,6, N: 13,6 %.
EKSEMPEL 3 5 1.1- difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol
Man fulgte de almene procedurer, som er beskrevet i ek-10 semplerne 1 og 2, idet man gik ud fra 2,2,2',4'-tetra-fluoracetophenon (1,6 g) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse (0,53 g). Smp. 122 "C,
Fundet: C: 48,1, H: 3,4, H: 15,0.
C11H9F4N3: kræver C: 48,0, H; 3'3' N: 15,3 %· 15 EKSEMPEL 4 1.1- difluor-2(2,4-difluorphenyl)-l-(l-methyltetrazol-5-yl)-3-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-propan-2-ol 20
Man satte dråbevis under nitrogendække dimethylsulfoxid (2 ml) til en blanding af natriumhydrid (60 % dispersion i mineralolie, 0,021 g, 0,52 mmol) og trimethylsulfoxo-niumiodid (0,125 g, 0,57 mmol). Efter at brusningen var 25 ophørt, tilsatte man 4 ml tørt tetrahydrofuran, opløsningen blev afkølet til -10 °C, og man tilsatte en opløsning af 2,2-difluor-2-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-2',4'-difluor-acetophenon (0,13 g, 0,47 mmol) i 2 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen blev omrørt og fik lov at opvarmes grad-30 vist til 10 °C i løbet af 30 minutter.
Derpå tilsatte man 1,2,4-triazol (0,1 g, 1,45 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (0,1 g, 0,72 mmol), og blandingen blev opvarmet til 70 °C i en time. Opløsningsmidlet blev 35 afdampet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i vand (5 ml) og ekstraheret med 2 x 10 ml ethyl-acetat. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 3
DK 161518 B
10 ml vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav råproduktet i form af en lysegul olie. Kromatografi på silica under eluering med en blanding af methy-lenchlorid, methanol og koncentreret ammoniumhydroxid 5 (93:7:1) efterfulgt af yderligere kromatografi under eluering med ethylacetat, gav et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og petroleumsether (kogepunkt 60-80 °C), hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (18 mg). Smp. 160-165 °C.
10 M/e 358 (M + 1).
Fundet: C: 34,68, H: 3,14, N: 27,74.
C13H11N7F4° kræver C; 43,70, H: 3,10, N: 27,44 %.
15 EKSEMPEL 5 I det følgende belyses farmaceutiske præparater til behandling af svampeinfektioner: 20 (a) Kapsel: 71 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 granuleres sammen med 3 dele majsstivelse og 22 dele lactose, hvorpå der tilsættes yderligere 3 dele majsstivelse og 1 del magnesium-stearat. Blandingen granuleres igen og fyldes 25 i hårde gelatinekapsler.
(b) Creme: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 1 op løses i 10 vægtdele propylenglycol og blandes ind i 88 vægtdele af en dagcremebasis.
30 (c) Stikpille til vaginalbrug: 2 vægtdele af forbindelsen fra eksempel 2 suspenderes i 98 dele varm, smeltet suppo-sitoriebase, som hældes ud i støbeforme og får lov at størkne.
35
DK 161518 B
11 PRÆPARATION 1 2-(4-fluorphenyl)-2,2,41-trifluoracetophenon 5 1,0 g a,a-difluor-4-fluorphenyleddikesyre (fremstillet ud fra 4-fluorbrombenzen ifølge den metode, som er angivet af Middleton og Bingham, J. Org. Chem., 1980, 45, 2883) blev omrørt under nitrogen sammen med thionylchlorid (0,69 g) og tørt Ν,Ν-dimethylformamid (0,036 g) ved stue-10 temperatur i 15 minutter og derpå ved 70-75 °C i en time. Opløsningen blev afkølet i is og man tilsatte 0,62 g N,0-dimethylhydroxylaminhydrochlorid, 1,5 g tørt pyridin og 15 ml methylenchlorid, hvorpå blandingen blev omrørt ved 0 "C i 20 minutter og ved stuetemperatur i yderligere 30 15 minutter. Man tilsatte 10 ml vand, og methylenchloridet blev frasepareret. Den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid (2 x 20 ml), og de samlede organiske ekstrakter blev tørret over MgSO^ og inddampet. Inddamp-ningsresten blev kromatograferet på silica under eluering 20 med methylenchlorid, hvilket gav N-methoxy-N-methyl-a,a-difluor-4-fluorphenylacetamid (1,13 g).
Produktet blev optaget i 25 ml tørt tetrahydrofuran, afkølet til -80 °C og behandlet med et Grignard-reagens 25 fremstillet ud fra p-fluorbrombenzen (0,9 g) og magnesiumspåner (0,2 g) i tør diethylether (10 ml) under kraftig omrøring under nitrogendække.
Opløsningen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og 30 henstod natten over. Der blev tilsat en opløsning af 2 g ammoniumchlorid i 20 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 30 ml diethylether. De samlede ethereks-trakter blev tørret over MgS04 og inddampet. Råproduktet blev kromatograferet på silica under eluering med en 35 blanding af methylenchlorid og hexan (1:3), hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,6 g, 48 %). M/e 268.
DK 161518 B
12 PRÆPARATION 2 2-chlor-2,2,2',4'-tetrafluoracetophenon 5 10 g brom-2,4-difluorbenzen blev sat til 1,5 g magnesium- spåner i 100 ml tør diethylether. Den klare opløsning af Grignard-reagenset blev derpå dråbevis under omrøring ved -72 °C og under nitrogendække sat til en opløsning af 10 g chlordifluoreddikesyreanhydrid i 50 ml tør diethyl-10 ether. Efter 15 minutters forløb fik reaktionsblandingen lov at opvarmes til -10 °C i løbet af 1 time, hvorpå den blev hældt ud på en blanding af 200 g is og 50 ml 2N-saltsyre. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 100 ml di-ethylether, og etherekstrakterne blev tørret over MgSO^ 15 og inddampet til en gul olie, som blev destilleret, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af en farveløs olie (3,6 g). Kogepunkt 50-80 °C, 14 mm Hg.
PRÆPARATION 3 20 2,2-difluor-2-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-2',4'-difluoracetophenon 1 2,4-difluorbenzaldehyd 25 18,5 g 2,4-difluorbrombenzen blev sat til 150 ml tør diethylether afkølet til -75 °C og i løbet af 45 minutter under dække af tørt nitrogen tilsattes 61,5 ml af en 1,55 molær opløsning af n-butyllithium i hexan. Blandingen 30 blev omrørt ved -70 °C i yderligere 20 minutter og man tilsatte ved -70 °C i løbet af 30 minutter 7,65 g tørt dimethylformamid i 30 ml tør diethylether. Blandingen blev omrørt i 40 minutter og fik lov at opvarmes til -30 °C i løbet af yderligere 15 minutter. Derpå tilsatte man 35 en opløsning af 30 g ammoniumchlorid i 100 ml vand, etherlaget blev frasepareret. Det vandige lag blev yderligere ekstraheret med 2 x 150 ml diethylether, og de
DK 161518B
13 samlede etherekstrakter blev tørret og inddampet til en lysegul olie, som blev destilleret under en vandstråle-pumpe, hvilket gav det ønskede produkt (13,0 g, kp. 52-55 °C ved 14 mm Hg).
5 2. a-trimethylsilyloxy-2,4-difluorbenzylcyanid
Man omrørte ved stuetemperatur under nitrogendække i 2 dage en blanding af 13,0 g 2,4-difluorbenzaldehyd, 10,0 g 10 trimethylsilylnitril og 0,6 g vandfrit zinkiodid. Derpå tilsattes yderligere 4 g trimethylsilylnitril og 0,2 g zinkiodid, og blandingen blev omrørt i 18 timer, ved hvilket tidspunkt der blev tilsat yderligere 4 g trimethylsilylnitril og 0,2 g zinkiodid. Reaktionsblandingen 15 blev omrørt i yderligere 18 timer, hvorpå reaktionen ved NMR-analyse blev påvist at være stort set tilendebragt. Blandingen blev destilleret under en vandstrålepumpe, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af en lysegul væske (10 g, kp. 118-119 “C ved 14 mm Hg).
20 3. 2- (1-methyl-tetrazol-5-yl )-2^41 -difluoracetophenon
Man satte langsomt under nitrogendække N-butyllithium (10 ml af en 1,6 molær opløsning i hexan) til en opløsning af 25 1,63 g tør diisopropylamin i 30 ml tørt tetrahydrofuran ved -10 til -15 °C. Blandingen blev omrørt ved -10 °C i 30 minutter, afkølet til -75 °C, og man tilsatte i løbet af 10 minutter en opløsning af reaktionsproduktet fra trin 2 (3,68 g) i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev 30 omrørt ved -75 eC i 30 minutter, og man tilsatte i løbet af 30 minutter en opløsning af 2,0 g 5-chlormethyl-l-me-thyl-tetrazol i 20 ml tørt tetrahydrofuran, idet temperaturen blev holdt mellem -75 og -70 °C. Blandingen blev omrørt ved -75 °C i yderligere 50 minutter, hvorpå den 35 fik lov at opvarmes til stuetemperatur i løbet af 45 minutter og blev omrørt ved stuetemperatur i yderligere 30 minutter. Derpå tilsatte man 36 ml 2N saltsyre, og bian-
DK 161518 B
14 dingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Opløsningen blev derpå ekstraheret med 2 x 100 ml diethyl-ether, og ekstrakterne blev tørret over magnesiumsulfat og inddampet. Ikke-omsat 5-chlormethyl-1-methyltetrazol 5 blev fjernet ved destillation ved 160 °C og 0,4 mmHg til dannelse af en rå inddampningsrest indeholdende det øn- j skede reaktionsprodukt (1,9 g) forurenet med ca. 30 % ikke-omsat 5-chlormethyl-1-methyltetrazol, hvilken blanding blev anvendt direkte til det næste trin.
10 4. 2,2-difluor-2-(l-methyl-tetrazol-5-yl)-2',4 *-difluor- acetophenon
Man satte ved stuetemperatur under dække af tørt nitrogen 15 natriumhydrid (60 mg, 60 % dispersion i olie) til en opløsning af reaktionsproduktet fra trin 3 (0,35 g) i 25 ml tørt tetrahydrofuran. Efter at brusningen var ophørt, blev blandingen udsat for en atmosfære af perchloryl-fluorid, indtil der ikke blev absorberet mere deraf (30 20 minutter). Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og inddampningsresten blev ekstraheret med tør diethyl-ether.
Etheropløsningen blev dekanteret og inddampet til en 25 olie. Man gentog behandlingen med natriumhydrid og udsættelse for perchlorylfluorid. Produktet blev igen isoleret ved inddampning, ekstraheret i diethylether og inddampet til en olie, som blev kromatograferet på silica under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat, hvilket 30 gav det ønskede produkt (0,13 g). M/e 275 (M + 1).
BIOLOGISKE PRØVNINGSDATA
Et inoculum af Candida albicans Y0102 fremstillet ved 35 afvaskning af overfladevæksten fra en kultur af Candida albicans dyrket natten over på en "Sabouraud" dextrose-agar-plade ved 37 °C. Suspensionen af celler fortyndes
DK 161518 B
15 til opnåelse af et inoculum på 0,2 ml indeholdende til- 7 nærmelsesvis 10 celler. En gruppe Tuck-albino-hunmus (5 for hvert dosisniveau) injiceres via halevenen med inocu-lummet. Prøveforbindelserne opløses i en 10 % opløsning 5 af "Cremaphor EL" i en vandig phosphatbuffer (pH 7) og indgives de inficerede mus peroralt 1 time, 4 timer og 24 timer efter infektionen. Hver prøveforbindelse indgives i et dosisniveau på 100, 50, 25, 12,5 og 6,2 mg/kg eller lavere hvor det er nødvendigt. En kontrolgruppe af infi-10 cerede ubehandlede mus er døde inden for 48 timer. Et dosisniveau, som beskytter halvdelen af gruppen (PD^q) mod infektionens dødelige virkning, regnes ved statistisk interpolation ud fra antallet af overlevende i 2 døgn efter infektionen ved hvert dosisniveau, idet en mere effektiv 15 forbindelse har en lavere PD^q. De opnåede resultater med forbindelser ifølge opfindelsen ved den ovenstående procedure er sammenfattet i tabellen nedenfor.
Peroral indgivning er den foretrukne indgivningsmåde til 20 systemisk behandling af svampeinfektioner.
Perorale PD^g-værdier hos mus inficeret med Candida albicans Y0102 25 Eksempel nr. PD^q mg/kg 1 0,5 2 0,1 3 0,2 4 0,1 30 35

Claims (5)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 20 ved, at R er 4-fluorphenyl, 2,4-difluorphenyl eller 2,4,6-tri fluorphenyl.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendete g-n e t ved, at R^ er 4-fluorphenyl. 25 4. l,l-Difluor-l,2-bis-(4-fluorphenyl)-3-(lH-l,2,4-tria-zol-l-yl)propan-2-ol.
  3. 5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-3, k e n-30 detegnet ved, at R1 er l-methyltetrazol-5-yl. 6. 1,l-Difluor-2-(2,4-difluorphenyl)-1-(1-methyltetrazol- 5-yl)-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)propan-2-ol.
  4. 7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kra DK 161518 B vene 1-6 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
  5. 8. Forbindelser med formlen (I) eller farmaceutisk accep-5 table salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-6, til medicinsk anvendelse, især til behandling af svampeinfektioner hos mennesker. 10 15 20 25 30 35
DK068484A 1983-02-16 1984-02-15 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK161518C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838304282A GB8304282D0 (en) 1983-02-16 1983-02-16 Antifungal agents
GB8304282 1983-02-16
GB8317446 1983-06-28
GB838317446A GB8317446D0 (en) 1983-06-28 1983-06-28 Antifungal agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK68484D0 DK68484D0 (da) 1984-02-15
DK68484A DK68484A (da) 1984-08-17
DK161518B true DK161518B (da) 1991-07-15
DK161518C DK161518C (da) 1992-01-13

Family

ID=26285253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK068484A DK161518C (da) 1983-02-16 1984-02-15 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0117100B1 (da)
KR (1) KR870001379B1 (da)
AU (1) AU545904B2 (da)
CA (1) CA1256110A (da)
DE (1) DE3461637D1 (da)
DK (1) DK161518C (da)
ES (1) ES8507515A1 (da)
FI (1) FI82038C (da)
GR (1) GR81787B (da)
IE (1) IE56786B1 (da)
IL (1) IL70963A0 (da)
PH (1) PH19014A (da)
PT (1) PT78087B (da)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BG48681A3 (en) * 1982-12-14 1991-04-15 Ciba - Geigy Ag Fungicide means
DE3637156C2 (de) * 1986-10-31 1995-12-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzaldehyden
US5227531A (en) * 1986-10-31 1993-07-13 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of fluorobenzaldehydes
GB8813215D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 Ici Plc Insecticidal ethers
US4935436A (en) * 1989-01-23 1990-06-19 The Dow Chemical Company Substituted triazoles and their use as fungicides
JP3471831B2 (ja) * 1991-12-09 2003-12-02 富山化学工業株式会社 新規なトリアゾール誘導体およびその塩
DE69613328T2 (de) * 1995-12-22 2001-09-20 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazol-Derivate mit antimykotischer Wirkung und Zwischenprodukte
US6002028A (en) * 1995-12-22 1999-12-14 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative, preparation process thereof and pharmaceutical comprising the same as an effective ingredient
TW438784B (en) * 1997-08-29 2001-06-07 Ssp Co Ltd Triazole derivative or salt thereof and pharmaceutical composition for treating mycosis containing the same
WO2008013963A2 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 University Of Connecticut Fatty acid amide hydrolase inhibitors
MX2013015159A (es) * 2011-06-23 2015-01-14 Viamet Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzima.
EA201491386A1 (ru) * 2012-01-20 2014-11-28 Вайамет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2851086A1 (de) * 1978-11-25 1980-06-04 Bayer Ag Hydroxypropyl-triazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
GB8305377D0 (en) * 1983-02-25 1983-03-30 Pfizer Ltd Antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES529727A0 (es) 1985-09-01
EP0117100B1 (en) 1986-12-10
PH19014A (en) 1985-12-03
FI82038C (fi) 1991-01-10
PT78087A (en) 1984-03-01
KR840007589A (ko) 1984-12-08
IE56786B1 (en) 1991-12-18
GR81787B (da) 1984-12-12
PT78087B (en) 1986-07-17
ES8507515A1 (es) 1985-09-01
KR870001379B1 (ko) 1987-07-24
IE840320L (en) 1984-08-16
FI840604A0 (fi) 1984-02-15
AU2461484A (en) 1984-08-23
DK68484A (da) 1984-08-17
FI82038B (fi) 1990-09-28
FI840604A (fi) 1984-08-17
CA1256110A (en) 1989-06-20
DK161518C (da) 1992-01-13
DE3461637D1 (en) 1987-01-22
EP0117100A1 (en) 1984-08-29
DK68484D0 (da) 1984-02-15
AU545904B2 (en) 1985-08-08
IL70963A0 (en) 1984-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5773443A (en) Triazole antifungal agents
US4616026A (en) Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
EP0104734B1 (en) Triazole antifungal agents
HU191528B (en) Process for preparing bis-triazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active ingredients
DK161518B (da) 1,1-difluor-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US4960782A (en) Triazole antifungal agents
EP0164246B1 (en) Triazole antifungal agents
DK160825B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(halogensubstitueret pyridyl)-1,3-bis(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
DK159205B (da) Bis(triazol)alkanol-forbindelser, anvendelse af disse, farmaceutiske praeparater og landbrugsfungicider indeholdende disse og fremgangsmaade til behandling af planter eller froe, som har en svampeinfektion
EP0110570B1 (en) Triazole antifungal agents
US4554286A (en) Antifungal 1-triazolyl-2-aryl-3-(5-trifluoromethylimidazol-1-yl)propan-2-ol derivatives
US4585778A (en) Triazole antifungal agents
EP0136063B1 (en) Triazole antifungal agents
US4992454A (en) Antifungal 1,3-bis (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-aryl butan-2-ols and derivatives thereof
EP0101212B1 (en) Triazole antifungal agents
IE842046L (en) Triazole antifungal agents
EP0102727A1 (en) Chloropyridyl antifungal agents
EP0153803A2 (en) Triazole antifungal agents

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed