[go: up one dir, main page]

DK161249B - D-aminosyreamidforbindelser og deres anvendelse som mellemprodukter - Google Patents

D-aminosyreamidforbindelser og deres anvendelse som mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK161249B
DK161249B DK320688A DK320688A DK161249B DK 161249 B DK161249 B DK 161249B DK 320688 A DK320688 A DK 320688A DK 320688 A DK320688 A DK 320688A DK 161249 B DK161249 B DK 161249B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
mixture
added
methyl
evaporated
water
Prior art date
Application number
DK320688A
Other languages
English (en)
Other versions
DK320688A (da
DK161249C (da
DK320688D0 (da
Inventor
Thomas Mott Brennan
Michael Ezell Hendrick
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DK321981A external-priority patent/DK154652C/da
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK320688A publication Critical patent/DK320688A/da
Publication of DK320688D0 publication Critical patent/DK320688D0/da
Publication of DK161249B publication Critical patent/DK161249B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK161249C publication Critical patent/DK161249C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
    • A23L27/30—Artificial sweetening agents
    • A23L27/31—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives
    • A23L27/32—Artificial sweetening agents containing amino acids, nucleotides, peptides or derivatives containing dipeptides or derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/62—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by hydrogenation of carbon-to-carbon double or triple bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/64—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/75—Reactions with formaldehyde
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/173—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/29—Saturated compounds containing keto groups bound to rings
    • C07C49/293—Saturated compounds containing keto groups bound to rings to a three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/39—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a three- or four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/395—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/403—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/413—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring of a seven- to twelve-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/523—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/647—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring having unsaturation outside the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/04—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S426/00—Food or edible material: processes, compositions, and products
    • Y10S426/804—Low calorie, low sodium or hypoallergic
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/801—Peptide sweetners

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 161249 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte D-aminosyreamidforbindelser med den almene formel:
Ra-CHCONHRC
NH2 5 som defineret i krav 1, samt angår forbindelsernes anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hidtil ukendte L-aspartyl-D-aminosyre-dipeptidamider med sødemiddel-aktivitet, son omhandlet i stamsagen, ans. nr. 245/81 (nu DK 154.342).
I 0.S.-patentskrift nr. 3.492.131 fandtes visse 1 0 lavere alkylestre af L-aspartyl-L-phenylalanm at være op til 200 gange så søde som sucrose og at være i det væsentlige frie for bitter: bismag, der forringer tidligere sødemidler, såsom saccharin. Disse forbindelser fandtes senere kun at have begrænset stabilitet i vandi- 15 ge systemer som følge af diketopiperazindannelse, navnlig ved de neutral-sure pH-betingelser, der er fremherskende i de fleste levnedsmiddelsystemer.
Mazur et al., J.Med.Chem., 16, 1284 (1973) har an-20 ført, at lavere alkylestre af L-aspartyl-D-alanin og visse homologe deraf, navnlig L-aspartyl-D-alanin-iso-propylester, har sødevirkninger på op til 125 gange virkningen af sucrose.
Sukehiro et al., Seikatsu Kagaku, 11, 9-16 (1977), 25 Chem.Abstr., 87, 168407h (1977) anfører visse amider af L-aspartyl-D-alanin med formlen: f2 Λ1Η X .
30 C00H Å Ah3 hvor R^ er methyl, ethyl, n-propy1, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sekundær butyl, cyclohexyl eller carbonresten af methylestrene af glycin, d-alanin eller /-alanin. De - _ 1 mest virksomme forbindelser var dem, hvor R er en af de
DK 161249 B
2 ovennævnte butylgrupper eller cyclohexyl, der har en sødhed på henholdsvis 100-125 og 100 gange sødheden af sucrose. Da n-butylamidet fandtes at have en sødhed på 125 gange sucrose/og isobutyl- og sek.-butyl-amiderne er 100 5 x sucrose, er det konkluderet, at styrken af disse amider hovedsageligt påvirkes af antallet af carbonatomer i alky lgruppen, R1, og at struktur isomer i i alky lgruppen kun har lille indflydelse på sødhedsstyrken.
Det har nu uventet vist sig, hvilket danner basis 1q for opfindelsen ifølge stamsagen, at det ikke blot er størrelsen af amid-substituenten, der er af kritisk betydning for en høj sødhedsgrad hos L-aspartyl-D-alanin-amider, men at det derimod er den nøjagtige rumlige beliggenhed af amid-substituenten, der er kritisk. Det 15 har vist sig, at visse L-aspartyl-D-alanin-amider, der er forgrenede ved"'o-carbonatomet (det carbonatom, der bærer amid-nitrogenatomet) og også forgrener igen ved det ene af eller begge β- og β'-carbonatomerne, har tydelige fordele.
20 Der er således tilvejebragt visse hidtil ukendte forgrenede amider af L-aspartyl-D-alanin og visse andre L-aspartyl-D-a-alkyl-a-amino-syredipeptider, der har uventet høj sødhedsstyrke og er fri for uønskede smagsegenskaber ved .de sædvanlige brugsniveauer. De har også 25 vist sig at have overraskende høj stabilitet både i fast form og i vandige systemer inden for det pH-område, der findes i de fleste levnedsmiddelsystemer, selv ved de forhøjede temperaturer, der anvendes ved bagning og sædvanlig levnedsmiddelforarbejdning.
30 De hidtil ukendte forbindelser, der er genstand for opfindelsen ifølge stamsagen, er L-aspartyl-D-aminosyre-dipeptidamider med formlen (I):
O
NH~ _ H
JL 2 NH C
35 ύ Xv*NHR (I) COOH 0 Ra 3
DK 161249 B
eller er fysiologisk acceptable kationiske salte eller syreadditionssalte deraf, hvor
Ra er methyl, ethyl, n-propyl eller isopropyl, og R er en forgrenet gruppe valgt blandt fenchyl, diisopro-5 pylcarbinyl, d-methyl-t-butylcarbinyl, d-ethyl-t-butyl-carbinyl, di-t-butylcarbinyl, 2-methylthio-2,4-dimethyl-pentan-3-yl, „4
R3 R4 BSC
10 r6^^ r6-\t-(CH2>p"
R
Λ J P P
hvor mindst én af R , R , R og R er alkyl med 1-4 C- atomer, og de øvrige er hydrogen eller alkyl med 1-4 C- 3 4 5 6 atomer, og summen af C-atomerne i R , R , R og R ^5 højst er seks, og når både R^ og R^ eller R^ og R^ er alkyl, er de methyl eller ethyl, X er 0, S, SO, SO2, C=0 eller CHOH, m er nul, 1, 2, 3 eller 4, og n og p hver er nul, 1, 2 eller 3, idet summen af n+p højst er 3, 20 7
Rnxr8 L-(CH0) 2'm 7 8 9 hvor én af R , R og R er alkyl med 1-4 C-atomer, og de øvrige er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, og sum- 7 8 9 30 men af C-atomerne i R , R og R højst er seks, og m har den ovenfor anførte betydning, Μ·Ρ·»| _J— (CH2>m L1 —<CH2 * ej
DK 161249 B
4 hvor m har den ovenfor anførte betydning, og g er 0, T, 2, 3 eller 4, R12 r13 5 <C«2>t
o>-Z
12 13 12
hvor hver af R og R er methyl eller ethyl, eller R
13 er hydrogen, og R er alkyl med 1-4 C-atomer, Z er 0 eller NH, og t er 1 eller 2, V- hvor w er 1, 2, 3 eller 4, R^4 og R^ hver er alkyl med 15 1-4 C-atomer, R er hydrogen, OH eller alkyl med 1-2 C- atomer, idet summen af C-atomerne i R^4, R^ og R^ højst 14 15 2Q er seks, og når både R og R er alkyl, er de methyl eller ethyl, og , 7 r18 _20 Rx*
25 K
hvor R17 og R19 er alkyl med 1-4 C-atomer, R1® og R20 er hydrogen eller alkyl med 1-2 C-atomer, A er OH, og B er hydrogen, OH eller methyl, når A og B tages separat, eller A og B er tilsammen-CHo0C-,-CH0NHC-, -0-C-CH--, 2 II 2 II I» 2 30 0 0 0 -NHCCH--, -0C-, -NHC- eller -0C0-, idet summen af C-ato-II 2 II U Η 0 0 0 o 17 i o i o 20 merne i R , R , R og R højst er seks, og når både 17 1 ft i g 20 35 R og R eller R og R er alkyl, er de methyl eller ethyl.
DK 161249B
5
Angivelsen "carbinyl" betyder anvendt heri delen -CH-. Således er for eksempel diisopropylcarbinyl gruppen (i-C3H7)2-CH-, og dicyclopropylcarbinylamin er (A)2chnh2.
5 Forbindelserne med formlen (I) og de fysiologisk acceptable salte deraf er fordelagtige som sødemidler på grund af deres høje styrke, deres fysiske tilstand og stabilitet. De er sædvanligvis krystallinske, ikke-hygro-skopiske, vandopløselige faste stoffer. De er entydigt 10 karakteriseret ved at have en sød smag fri for uønskede skarpe eller bitre smagskvaliteter ved sædvanlige brugsniveauer. De kan med fordel anvendes til at gøre spiselige materialer søde. Udtrykket "spiselige materialer" anvendes til at angive ålle ikke-toxiske stoffer, der 1 15 fast eller flydende form kan konsumeres af mennesker eller dyr. Illustrerende for sådanne stoffer er levnedsmidler, inklusive næringsstoffer, fremstillede madvarepro-dukter, tyggegummi og drikkevarer, levnedsmiddeladditiver omfattende smags/duftstoffer og farvningsmidler såvel 20 som smags/duftfremmende midler, og farmaceutiske præparater.
En foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af de ovennævnte forbindelser med formlen (I) er følgende, i stamsagen detaljeret omtalte fremstillingsproces: 25 a a R Ra
I I
D-QNHCHCOOH + RNH2-► QNHCHCONHR
eller carboxyl-aktiveret (IV) derivat
30 _ NHQ
a k” / in »
R COOR COOH
af beskyttelse \ -► nh2chconhr -►(III)-Xl) (V) 35 6
DK 161249 B
1 o hvor Ra og R er som ovenfor defineret, og R og Q er beskyttelsesgrupper.
Den amino-beskyttede D-aminosyre eller dens. carboxyl -aktiverede derivat omsættes med en ækvimolær mængde 5 af amin RNE^ til dannelse af et amino-beskyttet D-amino-syreamid med formlen (IV). Den beskyttende gruppe Q fjernes ved hydrogenolyse eller hydrolyse, og det resulterende fri aminoamid (V) kondenseres med et diblo-keret L-asparaginsyrederivat eller et carboxyl-aktiveret 10 derivat deraf til dannelse af det diblokerede dipeptid-amid med formlen (III), fra hvilket det ønskede sødemiddel med formlen (I) vindes.
Ved en modifikation for denne fremgangsmåde kan et mellemprodukt med formlen (IV), hvor R indeholder en 15 cyclisk eller acyclisk sulfid-del (-S-), oxideres til det tilsvarende sulfoxid eller den tilsvarende sulfon forud for dets omdannelse til mellemprodukt (V) og påfølgende omsætninger til dannelse af forbindelser med formlen (I), hvor R er et sulfoxid eller en sulfon.
20 Ved endnu en foretrukken fremgangsmåde til frem stilling af forbindelserne med formlen (I) bliver D-aminosyreamidet med formlen (V), beskrevet ovenfor, omsat med L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid til direkte dannelse af forbindelserne roed formlen (I). Ved gennem* 25 førelse af denne fremgangsmåde bliver mellemproduktet (V) i et egnet opløsningsmiddel bragt i kontakt med en ækvimolær mængde af L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid ved mildt alkalisk pH ved en temperatur på fra ca. -25* til 10*C til dannelse af forbindelsen med formlen (I). Det 30 alkaliske pH for denne reaktion tilvejebringes ved hjælp af en stærk base, for eksempel natriumhydroxid eller ka-liumcarbonat. Egnede opløsningsmidler for denne reaktion er dem, der opløser mindst en del af reaktanterne under de anvendte reaktionsbetingelser uden i væsentlig grad at 35 reagere med nogen af reaktanterne og tillader de ved re-
DK 161249B
7 aktionen dannede produkter at blive isoleret relativtiet. Eksempler på sådanne opløsningsmidler for denne reaktion er vand, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, diethylen-glycol-dimethylether, dimethylsulfoxid, dimethylformamid 5 og kombinationer deraf, idet foretrukne opløsningsmidler er vand og dets blandinger med tetrahydrofuran. Et foretrukket alkalisk pH-område for denne reaktion ligger fra ca. 8 til 10, og et pH på ca. 9 er særligt foretrukket.
En særligt foretrukken temperatur ligger i området fra 10 ca. -10* til O’C.
Under de ovennævnte foretrukne betingelser er reaktionen i almindelighed fuldendt i løbet af 1-2 timer.
Produktet med formlen (I) isoleres derefter ved standardmetoder, idet for eksempel pH af reaktionsblandingen ind-15 stilles på det isoelektriske pH for produktet, sædvanligvis ca. pH 5,0-5,6, for at udfælde produktet med formlen (I), hovedparten af opløsningsmidlet fjernes ved fordampning eller filtrering, og råmaterialet opslæmmes med et organisk opløsningsmiddel, for eksempel methanol, ethanol, 20 ethylether, ethylacetat eller blandinger deraf. Produktet med formlen (I) isoleres derefter, for eksempel ved filtrering. Det kan, om ønsket, renses yderligere, f.eks. ved omkrystallisation eller søjlechromatografi.
De ved de ovennævnte fremstillingsprocesser som 25 mellemproduktforbindelser anvendte D-aminosyreamidfor-bindelser med formlen (V) omfatter en gruppe hidtil ukendte forbindelser. Det er disse hidtil ukendte D-ami-nosyreamidforbindelser, der er genstand for den foreliggende opfindelse.
30 D-aminosyreamidforbindelserne ifølge den fore liggende opfindelse er ejendommelige ved, at de har den almene formel
Ra-CHC0NHRC
35 ( (11) nh2
DK 161249 B
8 hvor Ra er methyl, ethyl, isopropyl eller n-propyl, og Rc er en gruppe valgt blandt fenchyl, diisopropylcarbinyl, d-methyl-t-butylcarbinyl, d-ethyl-t-butylcarbinyl, di-t-butylcarbinyl, cyclopropyl-t-butylcarbinyl, cyclopen-5 tyl-t-butylcarbinyl, dicyclopropylcarbinyl,
10 R60 R
hvor m^ er 1, 2 eller 3, og når m, er 1 s R30, R40, R50 og R60 hver er methyl, når er 2: R er methyl, ethyl eller isopropyl, og 15 R4®, R^® og R^ hver er hydrogen, eller R30 og R50 hver er methyl, og R40 og R60 hver er hydrogen, og når er 3: on (a) R30 er isopropyl eller t-butyl, og R40, R50 60 og R hver er hydrogen, (b) R3® er ethyl, R3® er methyl, og R4® og R^® hver er hydrogen, eller (c) R3® og R4® hver er methyl, og R~*^ og R6® 25 hver er hydrogen eller methyl, og R41
CH3--JL
3^~<CH2,n2^ —( *2 30 __i—- (ch2) CH^ "^61 2 P2
DK 161249 B
9 hvor: n2 °9 P2 hver er nul, R41 og R^1 hver er methyl, og X- er S, SO-, C=0 eller CHOH, eller +· “ i 4 Λ 4 n2 er nul, p2 er 1, R^ og R° hver er methyl, og 5 X2 er 0, S eller SO-» eller n2 er 1, P2 er 1, R41 og R^1 hver er hydrogen, og X2 er S eller S02·
Endvidere angår opfindelsen anvendelse af disse hidtil ukendte D-aminosyreamidforbindelser med formlen 10 (II) til fremstilling af hidtil ukendte L-aspartyl-D-ami-nosyre-dipeptidamider med den almene formel (I')
O
NH H
C\/ ^NHRC t1')
1(. r * T
15 1 O λ COOH Ra hvor Ra og Rc er som ovenfor defineret.
Sødhedsstyrken, som omtalt i nedenstående eksempler, af de ud fra de omhandlede D-aminosyreamidforbindel-20 ser med formlen (II) fremstillede L-aspartyl-D-amino-syre-dipeptidamider med formlen (I *) er bestemt ved sammenligning af deres sraags-sødhed med sucrose. Vandige opløsninger af forbindelsen med formlen (11) fortyndet til et passende koncentrationsområde blev af et 25 ekspert-smagepanel sammenlignet med en sucrosestandard. Sammenligninger blev i almindelighed foretaget med vandige sucroseopløsninger på 7-9%, dvs. 7-9 g pr.100 ml. Højere sucrosekoncentrationer har en tydelig mundfornemmels^ der kan påvirke resultater, og lavere sucrosekoncentratio-30 ner er ikke retningsgivende for normale brugssituationer.
Hvis for eksempel en 0,014%'s opløsning af forbindelsen med formlen (I) vurderes som værende lige så sød som en 7% sucroseopløsning, er sødhedsstyrken for den pågældende forbindelse 7/0,014 = 500 x sucrose. Alle de heri anførte 35
DK 161249 B
10 sødhedsstyrkeværdier for de fremstillede slutpordukter blev bestemt ved nævnte metode. Ved tærskelkoncentrationer (dvs. den laveste koncentration, ved hvilken sødhed først bemærkes, hvilket for sucrose sædvanligvis er ved koncen-5 trationer inden for området 2-3%) er styrken af et sødemiddel, såsom forbindelserne med formlen (I*), i almindelighed to gange den styrke, der observeres ved sammenligning af dets smagssødhed med 7-9% opløsninger af sucrose.
C C
10 De fornødne aminer med formlen R NE^, hvor R er som ovenfor defineret, er enten kommercielt tilgængelige, eller de kan vindes ud fra let tilgængelige precursore. For eksempel kan 2-alkylcyclohexylaminer og 2,6-dialkylcyclo-hexylaminer vindes ved katalytisk hydrogenering af de 15 tilsvarende alkylsubstituerede aniliner. Mange af aminerne vindes ved reduktiv aminering af den tilsvarende keton under anvendelse af forskellige på området kendte betingelser. For eksempel kan der anvendes reduktiv aminering ved den velkendte Leuckhart-reaktion, der gør brug af my- 20 resyre og formamid som reducerende midler, se for eksempel Organic Reactions, Wiley and Sons, New York, Vol. 5, side 301, 1949. Alternativt kan den pågældende keton ami-neres reduktivt ved anvendelse af natriumcyanoborhydrid og ammoniumacetat, se for eksempel J.Amer.Chem.Soc., 93, 2 5 2897 (1971), eller ved hjælp af ethanolisk ammoniak i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom Raney-nikkel, platin eller palladium, se for eksempel Organic Reactions, 4, 174 (1948). Mange af aminerne med formlen R0^ vindes ud fra de tilsvarende ketoner ved dannelse af en intermediær oxim dannet ved omsætning af ketonen med hydroxylamin eller dens salte under på området velkendte betingelser. Oxim-mellemproduktet reduceres derefter ved katalytisk hydrogenering eller ved hjælp af natrium i 35 nærværelse af en lavere alkanol ved forhøjet temperatur.
11
DK 161249 B
En særligt foretrukket fremgangsmåde, der navnlig er anvendelig til reduktion af oximer af svovlholdige ketoner, gør brug af reduktion af oximen i ethanol og et molært overskud af natrium ved tilbagesvalingstemperatur for 5 blandingen.
De fornødne keton-precursore for aminerne RCNH2 er enten kommercielt tilgængelige, kendte på området eller fremstilles ved kendte metoder.
Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eks-10 empier.
Eksempel 1 L-Aspartyl-D-alanin-N-( 3,5-dimethyl-tetrahydrothiopyran- 4-yl)amid: 15 2 CH3 I, R = ~^Z/S ' Ra * CH3 20 CH3 blanding af cis/trans- og trans/trans-isomere A. 3,5-Dimethyltetrahydrothiopyran-4-on.
En blanding af 2 g natriumacetat og 25 ml ethanol 25 blev mættet med luftformigt hydrogensulfid. Hertil blev der sat 7,0 g (0,063 mol) diisopropenylketon, idet der blev afkølet i et isbad, indtil reaktionen ikke længere var eksoterm. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, mens hydrogensulfid blev ledt gennem blandingen i fire 30 timer og derefter henstillet natten over. Ethanol og overskud af H2S blev fordampet i vakuum, og inddampnings-resten blev optaget i ethylether, vasket successivt med vand, kaliumcarbonatopløsning, fortyndet saltsyre og igen vand. Etherekstrakterne blev tørret (NajSO^) og inddampet* 35 hvorved vandtes 6,8 g olie. Denne blev destilleret i va-
DK 161249B
12 kuum gennem en 10 cm Vigreaux-kolonne, hvorved vandtes 1,67 g produkt, kp. 83-86*C/9 mm, der anvendtes i det næste trin uden yderligere rensning.
B. 4-Oximino-3,5-dimethyltetrahydrothiopyran.
5 En blanding af 1,67 g (0,011 mol) a£ den i Del A
vundne cycliske keton, 1,6 g (0,023 mol) hydroxylaminhy-drochlorid og 1,9 g (0,023 mol) natriumacetat i 30 ml vand og 10 ml ethanol blev opvarmet under tilbagesvaling i tre timer og afkølet, og det udfældede materiale blev 10 frafiltreret. Efter omkrystallisation af lsl methanolr vand vandtes 1,5 g oxim som et hvidt fast stof, smp. 60-85"C, der var en blanding af isomere af passende renhed til anvendelse i næste trin.
C. trans/trans- og cis/trans-4-Amino-3,5-dimethyltetra-15 hydrothiopyran.
Til en opløsning af 1,45 g (0,009 mol) af den i Del B vundne oxim i 15 ml ethanol blev der portionsvis sat 5 g natriumhagl efterfulgt af yderligere 25 ml ethanol, og den resulterende blanding blev opvarmet under 20 tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand, ekstraheret med ethylether, og ekstrakterne blev vasket med vand. Etherlaget blev ekstraheret med fortyndet saltsyre, og det vandige lag blev vasket med frisk ether. Det vandige lag blev gjort alkalisk 25 ved tilsætning af natriumhydroxidopløsning og igen ekstraheret med ether. Det organiske lag blev tørret (MgSO^), og etheren blev fordampet, hvorved der som inddampnings-rest vandtes 1,1 g farveløs olie. Gas-væske-chromatografi (OV-l-søjle med temperaturprogrammering fra 80." til 100‘C) 30 viste, at produktet indeholdt to hovedkomponenter i et forhold på 60/40. ^H-NMR (CDCl^) viste, at produktet var en blanding af 4-amino-3-trans-5-trans-dimethyltetråhy-drothiOpyran og den tilsvarende 3-cis-5-trans-isomer.
D. N-tert.-Butoxycarbonyl-D-alanin.
Til 7,0 ml af hver af tetrahydrofuran og vand blev 13
DK 161249 B
der set 2,71 g (11 mmol) N-(t-butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril (BOC-ON, Aldrich Chemical Co.), 0,89 g (10 mmol) D-alanin og 1,5 g (15 mmol) triethylamln, og den resulterende tofase-blanding blev omrørt ved stuetem-5 peratur* Efter ca. to timer blev blandingen homogen, og omrøring blev fortsat natten over. Blandingen blev fortyndet med vand, vasket med ethylacetat og syrnet med fortyndet saltsyre til pH 1,5. Den syrnede opløsning blev ekstraheret med ethylacetat, ekstrakterne blev vasket med 10 vand og mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat Opløsningsmidlet blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved vandtes 1,9 g produkt som en farveløs olie, der var egnet til brug i det næste trin.
E. N-(3,5-Dimethyltetrahydrothiopyran-4-yl)-t-butoxycar-15 bonyl-D-alanin-amid.
CH,
t-BOC-NH-CHC0NH-< S
CH, cfl 20 J ctl3
Under vandfri betingelser blev der til en blanding af 1,7 g (8,9 mmol) N-t-Boc-D-alanin, vundet i Del D, 1,98 g (19 mmol) triethylamin og 40 ml tetrahydrofuran, afkølet til -10*C, dråbevis sat 0,96 g (8,9 mmol) ethyl- 25 chlorformiat, og den resulterende blanding blev omrørt ved denne temperatur i 20 minutter. Hertil blev der sat 1,1 g (7,5 mmol) af blandingen af isomere af 4-amino-3,5-dimethyltetrahydrothiopyran vundet i Del C, og den resul-30 terende blanding blev omrørt ved -10*C i 10 minutter og fik lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev vasket med natriumbicarbonat-opløsning, fortyndet saltsyre, vand og saltopløsning og 35 derefter tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved vandtes produktet som et skum, 2,4 g. Tyndtlagschromatografi (TLC), silicagel-plader, eluering med 1:1 ethylacetat/hexan, viste hoved-
DK 161249B
14 plet for produktet ved 0,5 med sporurenheder ved Rj, O, 6 09 0,9.
P. N- (3,5-Dimethyltetrahydrothiopyran-4-yl) -D-alaninamid, CH- 5 nh2chconh-< s ®3 Γ ch3 t-Boc-amidet vundet i Del E blev opløst i 15 ml 10 ethanol, og der blev tilsat en blanding af 5 ml koncentreret saltsyre og 10 ml vand. Den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter, afkølet, og ethanolen blev fordampet i vakuum. Den vandige Inddampningsrest blev vasket med ethylethér, gjort alka-15 lisk med natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ether, og ekstrakterne blev tørret (Na2SO^). Fordampning af opløsningsmidlet gav 1,1 g (67%) farveløs olie, der krystalliserede ved henstand.
G. Kobling af D-alaninamid med L-asparaginsyre-N-thio-20 carboxyanhydrid.
D-Alaninamidet vundet i Del F, 1,1 g (5,1 mmol), blev opløst i 5 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 5 ml vand. Den klare opløsning blev afkølet i is, og 0,89 g (5,1 mmol) L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid blev 25 tilsat på én gang. Hertil blev der sat det nødvendige 0,5M natriumhydroxid for at holde blandingen ved pH 9.
Efter omrøring i 30 minutter blev reaktionsblandingen va-sket med ethylether og derefter med ethylacetat, og vaskevæskerne blev bortkastet. Den vandige fase blev syrnet 30 med fortyndet saltsyre til pH 5,6 og inddampet til tørhed ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev optaget i varm methanol (100 ml), filtreret, og methanolen blev fordampet. Inddampningsresten blev igen optaget i varm Λ methanol, filtreret, og filtratet blev af farvet med akti- 35 veret kul, filtreret gennem diatoméjord, og filtratet blev inddampet, hvorved vandtes 1,67 g råprodukt i form 15
DK 161249 B
af et pulver. Råproduktet blev opløst i varmt vand dl ml) og filtreret, Inddampet under en strøm af nitrogen til 5 ml og afkølet 1 ls for at udfælde produktet som et gela-tlnøst fast stof. Produktet blev frafiltreret, suget tørt, 5 vasket med 2 ml koldt vand, 2 ml kold methanol og til slut med en blanding af 1 ml methanol og 4 ml ethylether, hvorved vandtes et granulært produkt, der blev tørret i en vakuumovn ved 50*C, hvorved vandtes 0,3 g af det ønskede produkt.
10 Sødhed: 200 x sucrose.
Eksempel 2 3-Amino-2,2,4,4-tetramethyltetrahydrothiophen.
A. l-Hydroxy-2,2,4-trimethylpentan-3-on.
15 Til natriummethoxid fremstillet ud fra 7,5 g natri ummetal og 250 ml methanol blev der sat 72,5 g (2,4 mol) paraformaldehyd efterfulgt af 250 g (2,2 mol) diisopro-pylketon, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i tre timer. Reaktionen blev under-20 trykt med vand, og der blev neutraliseret med saltsyre, ekstraheret med ethylether, vasket med vand og saltopløsning, og opløsningsmidlet blev fordampet. Den som ind-dampningsrest vundne olie (90 g) blev destilleret i vakuum, hvorved vandtes 28 g af det ønskede produkt med kp.
25 92-98*0 ved 16-20 mm. GLO på OV-l-søjle ved 107?C, tilbageholdelsestid 314 sekunder, 96% rent.
Når ovennævnte fremgangsmåde blev gentaget i samme målestok, men idet reaktionsblandingen blev tilbagesvalet i 16 timer, vandtes 31 g produkt med en renhed på 96% i- 30 følge GLC.
16
DK 16 1249 B
j. 4-Brom-1-hydroxy-2,2 ,4-trimethylpentan-3-on,
Til en omrørt tilbagesvalende opløsning af 69 g (0,48 mol) l-hydroxy-2,2,4-trimethylpentan-3-on i 500 ml chloroform blev der dråbevis sat en opløsning af 77 g 5 (0,48 mol) brom i 100 ml chloroform. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt under tilbagesvaling i en time og fik derefter lov at afkøle og blev henstillet natten over ved stuetemperatur. Fordampning af opløsningsmidlet ved reduceret tryk gav 127 g produkt, der anvend-10 tes i det næste trin uden rensning.
C. 2,2,4,4-Tetramethyltetrahydrothiophen-3-on.
Produktet vundet i Del B, 79 g (0,3 mol), blev op= · løst i 300 ml tør pyridin, afkølet til 0*C, og der blev portionsvis ved O’C tilsat 114 g (0,6 mol) p-toluensulfo-15 nylchlorid. Den resulterende blanding blev omrørt ved denne temperatur i 3 timer og 15 minutter, hældt i is/ vand og ekstraheret med ethylether. Ekstrakterne blev vasket med fortyndet saltsyre, vand og saltopløsning og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløs-20 ningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes 111 g (98%) krystallinsk tosylat.
Tosylatet, 94 g (0,25 mol), blev opløst i en liter pyridin, og der blev tilsat 180 g (0,75 mol) natriumsul-f id-monohydrat, og blandingen blev opvarmet til 75*C og 25 holdt ved denne temperatur i en time og blev henstillet ved stuetemperatur natten over. Vand blev tilsat, og blandingen blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev vasket med saltsyre og saltopløsning og tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes 35 g •in af titelforbindelsen, 89% udbytte. Produktet viste kun én plet ved silicagel-TLC, eluering med ethylacetat/hexan (1:4 efter volumen), 0,5. ^H-NMR-spektret var i overensstemmelse med strukturen for titelforbindelsen.
D. Leuckart-reduktion af keton.
35
Til en 100 ml rundbundet trehalset kolbe udstyret med omrører, termometer og kondensator med fraktioneringshoved blev der sat 10,0 g (0,063 mol) 2,2,4,4-tetra-methyltetrahydrothiophen-3-on, 15,2 ml (0,38 mol) foxmamid 17
DK 161249 B
og 3,5 ml (0,092 mol) myresyre, og blandingen blev opvar-met under tilbagesvaling (163'C) med vandfjernelse. Reaktionsblandingen holdtes ved 160-180.*C i 20 timer med tilsætning af myresyre (10 ml) med mellemrum. Beholdertempe-5 raturen steg til 200*C over denne periode. Reaktionsblandingen blev afkølet, der blev tilsat vand, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev inddampet i vakUum. Inddampningsresten blev tilbagesvalet med 20 ml 6N saltsyre i to timer, afkølet, og den resul-10 terende blanding blev vasket med ethylether, den vandige fase blev indstillet på pH 11 med natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med ethylether. Ekstrakterne blev tørret og inddampet, hvorved vandtes 2 g 3-amino-2,2,4,4-tetramethyltetrahydrothiophen, der blev identificeret ved 15 ^H-NMR og viste sig homogen ved silicagel-TLC.
Eksempel 3 L-Aspartyl-D-alanin-N~(2,2,4,4-tetramethyltetrahydro-thiophen-3-yl)amid: 20 CH, CH, I, R = )r-s ' R ” CH3 CH, CH, 25 3 3 CH, ^ CH, A. t-Boc-NHCH-CONHv^/j 30 CT3 <»3
Til en opløsning af 2,09 g (11 mmol) N-t-butoxycar-bonyl-D-alanin i 75 ml tetrahydrofuran blev der sat 1,47 ml (10 mmol) triethylamin, og blandingen blev afkølet til 35 -10*C. Ved denne temperatur blev der tilsat 0,96 ml (10 mmol) ethylchlorformiat, og omrøring blev fortsat i 15 minutter. Efter afkøling til -20*C blev der tilsat 1,6 g
DK 161249 B
18 (10 iumol) dl-3-amino-2,2,4,4-tetramethyltetrahydrothio-phen, og den resulterende blanding tik lov at opvarme til stuetemperatur. Ethylacetat blev tilsat, og. blandingen blev vasket to gange med 50 ml's portioner af 5 vægt% 5 vandig citronsyre, vandig natriumbicarbonat (1 x 50 ml) og mættet saltopløsning (1 x 50 ml). Det organiske lag blev tørret (Na2SO^) og inddampet til tørhed ved reduceret tryk, hvorved vandtes 3 g N-(2,2,4,4-tetramethyltetra-hydrothiophen-3-yl)-t-butoxycarbonyl-D-alaninamid som en 10 olie. Strukturen af produktet blev verificeret ved dets spektrum. Produktet var i det væsentlige homogent ved eilicagel-TLC. Dette produkt anvendtes uden yderligere rensning i det næste trin.
15 CH, CH0 V3 B. CH,CH(NHo)C0NH-< |
V
20 CH3 CH3
Til produktet fra Del A blev der sat 5 ml methanol og 30 ml 1M saltsyre, og blandingen blev opvarmet på dampbad i 30 minutter. Methanolen blev fordampet, og inddamp-25 ningsresten blev ekstraheret med ether. Etheren blev bortkastet, og den vandige fase blev indstillet på pH 11,0 med natriumhydroxidopløsning, ekstraheret med ethylacetat ekstrakterne blev tørret (Na2S0^) og inddampet til tørhed hvorved vandtes 1,0 g N-(2,2,4,4-tetr arne thyl tetrahydro-30 thiophen-3-yl)-D-alaninamid, der blev identificeret ved dets NMR-spektrum. Det var homogent ved silicagel-TLC.
C. Kobling til dannelse af dipeptidamid.
Det i Del B vundne D-alaninamid, 0,97 g (4,25 mnol), blev blandet med 10 ml vand, afkølet i is, og pH af blan-35 dingen blev indstillet på 9,2 med 0,5N natriumhydroxidopløsning. Hertil blev der portionsvis og under omrøring
DK 161249 B
19 sat 0,8 g (4,25 mmol) L-asparaginsyre-N-thiocarboxyanri-hydrid, idet blandingen holdtes ved pH 9 med natriumhydroxidopløsning (0,5N). Efter endt tilsætning blev den resulterende blanding omrørt ved 0*C i 45 minutter, ind-5 stillet på pH 5,2 med saltsyre og inddampet til tørhed i vakuum. Inddampningsresten blev opslasnmet med methanol, filtreret for at fjerne udfældede faste stoffer, og me-h thanol blev fordampet fra filtratet ved reduceret tryk. Ethylether blev sat til inddampningsresten til dannelse 10 af et fast stof. Dette blev frafiltreret, genopslammet med ethylether, igen filtreret, og det faste stof blev omkrystalliseret af 8 ml vand. Efter tørring i vakuumovn vandtes ca. 1 g produkt, smp. 124-126'C. Et yderligere udbytte vandtes ved at oparbejde modervæskerne.
15 Sødhedt 500 x sucrose.
Når venstredrejende 3-amino-2,2,4,4-tetramethylte-trahydrothiophen, opdelt ved standardmetoder, anvendtes ved ovennævnte fremgangsmåde i stedet for den racemiske amin, fandtes det resulterende L-aspartyi-D-alaninamid 20 at være 800 gange sødere end sucrose.
Eksempel 4 3-Amino-2,2,4,4-tetramethylthietan.
A. 2,4-Dibrom-2,4-dimethylpentan-3-on.
25
Til 136 g (1,2 mol) diisopropylketon blev der sat 2 ml phosphortribromid, og blandingen blev afkølet til 10*C. Hertil blev der dråbevis sat 384 g (2,4 mol) brom, og blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur. Efter to timer ved denne temperatur blev blandingen opvar-30 met ved 55-60 C i en time og blev derefter afkølet og fordelt mellem chloroform og vand. Vandet blev bortkaste^ og det organiske lag blev vasket med natriumcarbonatop-løsning, indtil det var neutralt. Det organiske lag blev tørret (MgSO.), og opløsningsmidlet blev fordampet, hvor- 35 * ved vandtes 316 g (97%) af det ønskede produkt.
B. 2,2,4,4-Tetramethyl-3-oxothietan.
20
DK 161249 B
Natriummetal, 23 g (1,0 mol), blev opløst i 500 ml tør methanol, og den resulterende blanding blev afkølet til lO’C. Luftformigt hydrogensulfid blev ledt gennem blandingen, indtil den var mættet. Derefter blev der drå-5 bevis tilsat 136 g (0,5 mol) af dibromketonen vundet i Del A, idet hydrogensulfid fortsat fik lov et' passere gennem reaktionsblandingen. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt i to timer ved 10*C, fik lov at opvarme til stuetemperatur og blev omrørt natten over. Efter ud-10 hældning af reaktionsblandingen i vand blev den ekstraheret med ethylether, og ekstrakterne blev vasket med fortyndet saltsyre og saltopløsning. Efter tørring over mag» nesiumsulfat blev etheren fordampet, inddampningsresten blev opslaemmet med methanol, afkølet og filtreret, hvor» 15 ved vandtes 46 g (64%) fast produkt, der anvendtes i ns» s te trin uden yderligere rensning.
C. Reduktiv aminering af keton.
Til 75 ml tør methanol blev der sat 4,5 g (0,031 mol) 2,2,4,4-tetramethyl-3-oxothietan, 23,9 g (0,31 mol) 20 ammoniumacetat og 1,36 g (0,0217 mol) natriumcyanoborhy-drid, og den resulterende blanding blev opvarmet under tilbagesvaling i fire timer. Yderligere natriumcyanobor-hydrid (1,36 g) blev tilsat, og tilbagesvaling blev fortsat i tre dage med en tredie portion af samme reagens til-25 sat ved begyndelsen af den tredie dag. Den resulterende blanding blev syrnet til pH 2 med saltsyre og inddampet til tørhed på rotationsfordamper ved reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i vand, vasket med ethylether^ den vandige fase blev indstillet på pH 11 med natriumhy-30 droxidopløsning og ekstraheret med ethylether. Ekstrakterne blev vasket med saltopløsning, tørret (MgSO^) og inddampet til tørhed, hvorved vandtes 1,9 g (42%) af den ønskede amin som et krystallinsk fast stof. Strukturen af produktet blev verificeret ved dets ^H-NMR-spektrum.
DK 161249 B
21 D. 3-Amino-2,2,4,4-tetramethylthietan-l,1-dioxid.
Den ovenfor i Del C vundne amin, 29 g, (0,2 mol), blev opløst i 50 ml acetonitril, og 250 ml vand blev tilsat. Idet blandingen holdtes ved pH 10 med natriumhydrox-5 id, blev der i løbet af 30 minutter tilsat 35,8 g (0,21 mol) carbobenzoxychlorid, blandingen blev omrørt i en time, filtreret, og bundfaldet blev vasket med vand og tørret i vakuum ved 50*C, hvorved vandtes NCbz-aminen, 0,7 (hexan/ethylacetat 4:1 vol./vol., phosphomolybdænsyre-10 sprøjtning), 52,1 g (93,4%). Denne blev opløst i 700 ml methylenchlorid, og der blev langsomt, under opretholdelse af en temperatur under 45*C (20-42*0, tilsat 77 g (0,372 mol) m-chlorperbenzoesyre. Det udfældede faste stof blev frafiltreret, filtratet blev vasket med IN salt-15 syre og vandig natriumbicarbonatopløsning, tørret (MgS04), og opløsningsmidlet blev fordampet. Inddampningsresten blev krystalliseret af acetone-vand, hvorved vandtes 42 g (731) af det Cbz-beskyttede amin-1,1-dioxid, 0,7 (hexan/ethylacetat 1:1 vol./vol., phosphomolybdsnsyresprøjt-20 ning).
Den beskyttende gruppe blev fjernet ved hydrogeno-lyse af 5 g Cbz-amin i 250 ml methanol, 5 ml koncentreret saltsyre og 2 g 5% Pd/C (50% v&d). Produktet blev isoleret på sædvanlig måde. Udbytte: 2,4 g (85%), R« 0,6. Til- 25 1 bageholdelsestiden ved gas-væske-chroma tograf i på en 1 meter OV-l-søjle ved 180*C var 1,3 minutter. Det totale udbytte for de tre trin startende fra 3-amino-2,2,4,4- tetramethylthiétan-var 65%.
^ Ved at anvende ækvivalente mængder af amin og m- chlorperbenzoesyre ved ovennævnte fremgangsmåde vandtes på lignende måde det tilsvarende sulfoxid.
DK 161249 B
22
Eksempel 5 L-Aspar tyl-D-alanin-N- (2,2,4,4-tetramethylthietan-3-yl) -amid.
ch3 ch3 5 I, R * —, Ra CH3 ch3 ch3 CH, CH-
10 A. t-Boc-NHCH(CH3)CONH--<^^S
CH^* CH3
Til en opløsning af 2,09 g (11 mmol) N-t-butoxycar-bonyl-D-alanin i 75 ml tetrahydrofuran blev der sat 1,47 15 ml (10 mmol) triethylamin, og blandingen blev afkølet til -10*C. Ethylchlorformiat, 0,96 ml (10 mmol) blev tilsat, blandingen blev omrørt i 10 minutter og derefter afkølet til -20*C, og 1,70 g (11 mmol) 3-amino-2,2,4,4-tetrame-thylthietan opløst i 5 ml tetrahydrofuran blev tilsat.
20 Reaktionsblandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur, ethylacetat blev tilsat, og blandingen blev vasket med 5 vægt% citronsyreopløsning (2 x 50 ml), natriumbi-carbonatopløsning indtil neutralitet og derefter med saltopløsning. Det organiske lag blev tørret (Na0SO.), og 25 * * opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes 2,7 g (78%) af det ønskede faste produkt. ^H-NMR-Spektret for produktet var i overensstemmelse med det^ventede. Ved silicagel-TLC, eluering med 1:1 ethylacetat/hexan, viste produktet sig homogent, 0,77.
CHo CH, b. d-ch3ch(nh2)conh— CH3
Ved at anvende fremgangsmåden beskrevet i Eksempel 1, Del F, blev det i Del A af dette eksempel fremstillede t-Boc-D-alaninamid hydrolyseret, hvorved vandtes det 35
DK 161249 B
23 fri α-aminoamid i et udbytte på 431. Produktet var homogent ved silicagel-TLC og gav et ^H-NMR-spektrum i overensstemmelse med dets struktur.
C. Kobling til dannelse af dipeptidamid.
5 En opløsning af 0,7 g (3,2 mmol) af det i Del B
ovenfor fremstillede α-aminoamid blev blandet med 10 ml vand, indstillet til pH 10,1, afkølet i et isbad, og der blev portionsvis, idet blandingen holdtes ved pH 9 ved tilsætning af 0,5N natriumhydroxidopløsning, tilsat 0,567 10 g (3,2 mmol) L-åsparaginsyre-N-thiocarboxyanhydrid.'· Blandingen blev derefter omrørt ved 0*C i 45 minutter, indstillet på pH 5,2 og inddampet til tørhed i vakuum. Inddampningsresten blev op s lammet i methanol, de faste stoffer blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet.
15 Til inddampningsresten blev der sat 150 ml ethylether, og det udfældede produkt blev frailftreret og tørret i vakuumovn natten over, hvorved vandtes 1,5 g råmateriale. Efter genopslæmning to yderligere gange med ethylether vandtes 0,9 g produkt (85%).
20 Sødhed: 2000 x sucrose.
Eksempel 6 L-Aspartyl-D-alanin-N-(2,2,4,4-tetramethyl-1,1-dioxo-thietan-3-yl)-amid.
25 ch3 ch3 I, Ra = CH3, R = “<r^S02 ch3 ch3 30 CH, CH, A. t-Boc-NHCH(CH3)CONH-<^^S02 CH3 CH3 24
DK 161249 B
En opløsning af 31,6 g (0,10 mol) N-t-butoxycarbo-nyl-D-alanin-N- (2,2,4,4-t etramethylthietan-3- yl) amid, vundet i Eksempel 5, Del A, i BOO ml chloroform afkøledes til 10-20*C,og 41,3 g (0,24 mol) m-chlorperbenzoesyre blev 5 lanqsomt tilsat, idet reaktionstemperaturen holdtes under 45*C. Den resulterende blanding blev omrørt en time, fortyndet med chloroform og vasket successivt med 5% vandig natriumbicarbonat, 0,1N saltsyre, 5% natriumthiosulfat og mættet saltopløsning. Det vaskede organiske lag blev tør-10 ret (MgSO^) og inddampet til tørhed, hvorved der som ind-dampningsrest vandtes 33,7 g olie (97%) af passende renhed for anvendelse i det næste trin.
ch3 ch3 B. D-CH3CH (NH2 J CONH S02 CH3 ch3
Det i Del A ovenfor vundne t-Boc-amid, 34,8 g (0,10 mol), opløst i en blanding af 50 ml koncentreret saltsyre og 100 ml af hver af vand og ethanol blev opvar-20 met under tilbagesvaling i en time. Blandingen blev afkølet, vasket med ethylether, den vandige fase blev indstillet på pH 12 med 50% vandig natriumhydroxid og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 18,7 g 25 (75%) krystallinsk fast stof. Dette blev omkrystalliseret af carbontetrachlorid under genvinding af 80% produkt.
C. Diblokeret dipeptidamid.
Til en opløsning af 14,28 g (0,04 mol) β-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-aspartat i 700 ml tetrahydrofuran 30 blev der sat 4,4 ml (0,04 mol) N-methylmorpholin, og blandingen blev afkølet til -10*C. Ethylchlorformiat, 3,9 ml (0,04 mol), blev tilsat, blandingen blev omrørt ved -10*C i 15 minutter og afkølet til -20fC. En opløsning af 9,92 g (0,04 mol) D-alanin-N-(2,2,4,4-tetramethyl·· 35 l,l-dioxothietan-3-yl)amid, fra Del B ovenfor, i 50 ml tetrahydrofuran blev tilsat, og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i en time. Reaktionsbian-
DK 161249 B
25 dingen blev hældt 1 700 ml ethylacetat, vasket successivt med IN saltsyre, natriumbicarbonatopløsnihg, Ο',ΙΝ natriumhydroxid og saltopløsning. De vaskede ekstrakter blev tørret (MgSOj) og inddampet i vakuum. Inddampningsresten 5 blev opslammet i ethylether, og det faste stof blev fra» filtreret, hvorved vandtes 19,8 g (84%) diblokeret dipep-tidamid, der blev omkrystalliseret af ethylenglycol-di-methylether/isopropylether under genvinding af 77%.
D. Til en opløsning af 10 g af produktet vundet i Del 10 C ovenfor i 250 ml methanol blev der sat 3 g 5% Pd/C (50% v&d) og 1 ml koncentreret saltsyre, og blandingen blev 2 hydrogeneret i en time ved 50 psi (3,52 mg/cin ). Katalysatoren blev frafiltreret, filtratet blev indstillet på pH 5,2 med natriumhydroxidopløsning og inddampet i vakuum
1 R
til næsten tørhed. Inddampningsresten blev blandet med ethylether, og det faste stof blev frailftreret og tørret i vakuumovn ved 45*C, hvorved vandtes 5,5 g, 89%, af det ønskede dipeptidamid.
Sødhed: 1000 x sucrose.
20
Eksempel 7 N-Benzyloxycarbonyl-D-2-aminosmørsyre, I en 500 ml reaktionsbeholder udstyret med mekanisk omrører, termometer og to tilsætningstragte blev der ind-
Zd ført 20,0 g (0,194 mol) kommerciel D-(-)-2-aminosmørsyre og en opløsning af 7,76 g (0,194 mol) natriumhydroxid i 97 ml vand. Blandingen blev omrørt indtil endt opløsning og afkølet til 5*C. Samtidigt blev der fra tilsætnings-3q tragtene tilsat 40,66 g (0,205 mol) 86% benzylchlorformi-at og en opløsning af 7,76 g natriumhydroxid i 58 ml vand.
26
DK 161249 B
Temperaturen holdtes ved 4-6*C under tilsætningen. Reak-tionstemperaturen steg derefter langsomt til 14*C. Omrøring blev fortsat i 15 minutter, efter at temperaturen faldt, og reaktionsblandingen fik derefter lov at opvar-' 5 me til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med 3 x 75 ml ethylether, og den vandige fase blev indstillet pi pH 2 med koncentreret saltsyre (16 ml), hvilket bragte produktet til at udskille som en olie. Olien blev ekstraheret med 3 x 100 ml ethér, tørret (MgSOj), 10 og opløsningsmidlet blev fordampet, hvorved vandtes en klar, farveløs, flydende inddampningsrest, der blev tørret natten over ved 0,3 mm Hg, hvorunder produktet krystalliserede og gav 41,24 g (89,6%) af titelforbindelsen.
En portion på 1,0 g blev omkrystalliserettaf 5 ml xylen, 15 idet det udfældede materiale blev vasket med xylen og pentan. Efter tørring natten over vandtes 0,77 g farveløse krystaller, R^ 0,57 ved TLC på silicagel (opløsningsmiddel: ethylacetat/hexan/eddikesyre 4:14:2 efter volumeiv plade sprøjtet med 3% vanillin), smp. 76-78*C, [α]β + 10* 20 (c .= 2,8, ethanol).
Analyses
Beregnet for ci2H15N04i Ci H: 6,37, Ns 5,90
Fundet: C; 60,61, H: 6,41, N: 5,97.
Resten af de rå krystaller (40 g) blev omkrystalli- 25 seret af xylen (150 ml), idet der blev vasket med xylen (3 x 25 ml) og pentan (2 x 25 ml) og tørret i vakuum ved 45*.C, hvorved vandtes 28,69 g (71,7%) farveløse krystaller, smp. 78-79“C.
30
Eksempel 8 L-Aspartyl-D-2-aminosmørsyre-N- (dicyclopropylcarbinyl) -amid.
I, R = C0Hn, R = CH 35 2 5' A. D-CH3CH2CHCONHCH(A)2 NHCbz
DK 161249 B
27 N-Benzyloxycarbonyl-D-2-aminosmørsyre, 4,75 g (0,020 mol), blev opløst i 200 ml tetrahydrofuran og afkølet under en nitrogenatmosfære til -15*C. N-Methylmor-pholin, 2,02 g (0,020 mol), blev tilsat, og den resulte-5 rende blanding blev omrørt ved -15* til -10*C i 30 minutter. Den resulterende opløsning af blandet anhydrid blev afkølet til -20.*C, og 2,22 g (0,020 mol) dicyclopropylr carbinylamin opløst i 10 ml tetrahydrofuran blev tilsat. Omrøring blev fortsat i 15 minutter ved -20* til -15*C, 10 hvorefter blandingen fik lov at opvarme til stuetemperatur, der blev tilsat 150 ml ethylacetat, og blandingen blev ekstraheret med 2 x 100 ml IN saltsyre, 2 x 100 ml 5% vandig natriumbicarbonatopløsning og 100 ml mættet saltopløsning. Det organiske lag blev tørret (MgS04), og 15 opløsningsmidlet blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved vandtes 6,62 g (100%) farveløst fast stof, 0,68 ved TLC på silicagel (opløsningsmiddel: ethylacetat/hexai* 1:1 efter volumen, plade sprøjtet med 3% vanillin).
B. D- (CH-jCH-jCHCONHCH ( Δ ) , 20 3 2| 2 nh2
Det i Del A ovenfor vundne Cbz-amino-beskyttede amid, 6,62 g (0,020 mol), blev opløst i 250 ml methanol af reagensgrad. 5% Palladium-på-kul-katalysator, 1,5 g, blev tilsat, og blandingen blev hydrogeneret ved 50 psi 25 2 (3,52 kg/cm ) i 45 minutter. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes en flydende inddampningsrest. IN Saltsyre, 25 ml, blev tilsat, blandingen blev omrørt og derefter ekstrahe-3Q ret med 25 ml ethylether. Den vandige fase blev gjort stærkt alkalisk (pH 14) med 10H natriumhydroxid, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 25 ml ether. Ekstrakterne blev samlet, tørret (MgSO^), og etheren blev fordampet, hvorved vandtes 3,29 g (83,9%) farveløst fast stof, smp.
35 63-64*C. Rf 0,60 (butanol/eddikesyre/vand, vol./vol., ninhydrin-sprøjtning), [a]D -46,7* (c = 2, IN HCl). ^H-NMR-spektret var i overensstemmelse med strukturen af D-2-aminosmørsyre-N-(dicyclopropylcarbinyl)amid.
28
DK 161249 B
C. Diblokeret dipeptidamid.
Til fS-benzyl-N-benzyloxycarbonyl-L-aspartat, 5,61 g (0,0157 mol), opløst i 50 ml tetrahydrofuran og afkølet til -15*C blev der sat 1,59 g (0,0157 mol) N-me-5 thylmorpholin. Hertil blev der dr&bevis sat 1,70 g ' , (0,0157 mol) ethylchlorformiat, den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter ved -15*C, og en opløsning af D-2-aminosmørsyre-N-(dicyclopropylcarbinyl)amid i 15 ml tetrahydrofuran blev tilsat dråbevis. Omrøring blev fort-10 sat i 15 minutter ved -15*G, og reaktionsblandingen fik derefter lov at opvarme til stuetemperatur. Opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum, hvorved vandtes en fast inddampningsrest. Denne blev blandet med 150 ml ethyl- acetat, og den resulterende suspension blev vasket med 1 5 2 x 75 ml IN saltsyre. Det klare organiske lag blev vasket med 2 x 75 ml 5% vandig natriumbicarbonat og 75 ml saltopløsning, tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev fordampet i vakuum, hvorved vandtes 8,36 g (99,5%) farve-løst fast stof, Rjp 0,36 på TLC (ethylacetat/hexan, 1:1, vanillinsprøjtning). Omkrystallisation af ethylacetat gav 6,12 g (73%) krystaller, smp. 167-168<C.
D. Til en opløsning af det i Del C vundne diblokerede dipeptidamid i 250 ml methanol blev der sat 1,5 g 5% (vægt/vægt) Pd/C-katalysator (50% våd), og blandingen 2 O λ blev hydrogeneret ved 50 psi (3,52 kg/cnr) i 45 minutter, hvorunder den teoretiske mængde hydrogen blev optaget. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet i vakuum til et volumen på ca. 75 ml. Koncentratet 30 blev filtreret for at fjerne det udfældede produkt, der I 2 blev vasket med methanol og tørret i vakuum, hvorved vandtes 2,85 g farveløst pulver, smp. 225-227*C (dek.). Yderligere 0,76 g vandtes fra:modervæsken. Totalt udbytte: 100%. Rf 0,56 (butanol/eddikesyre/vand, 4:1:1, Ninhydrin-35 sprøjtning).
Sødhed: 500 x sucrose.
DK 161249 B
29
Eksempel 9 L-Aspar tyl-D-2-aminosmørsyre-N-(2,2,4,4-tetramethyl- 1,l-dioxothietan-3-yl)amid.
5 I, Ra « C2H5, R * -^^S02 A. D-CH3CH2CHC0NH-<^^S02 NHCbz ^ 10 Ved at anvende 3-amino-2,2,4,4-tetraroethylthietan- 1, 1-dioxid i stedet for dicyclopropylcarbinylamin ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del A, vandtes N-benzyl-oxycarbonyl-D- 2-aminosmørsyre-N- (2,2,4,4-tetramethyl-l, 1-dioxothietan-3-yl)amid i et udbytte på 99%, 0,50.
15 B. Hydrogenolyse af det ovennævnte produkt ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del B, gav D-2-aminosmørsyre-N-(2,2,4,4-tetramethyl-l,l-dioxothietan-3-yl)amid i et trinudbytte på 18%, R^ 0,41.
C. Det tilsvarende diblokerede dipeptidamid 20 C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH iC2H5 *C0NH "<ζ<δ02 ' ilHCOOCH2C6H5
Rf 0,68, vandtes i et trinudbytte på 99% ved fremgangsmå-den fra Eksempel 8, Del C.
D. Hydrogenolyse af produktet vundet i Del C ovenfor, (1,16 g), ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del D, ved anvendelse af 0,4 g 5% Pd/C (50% våd) gav titelforbindelsen i et trinudbytte på 92%, smp. 165-167*.C (dek.), 30 °'4, Sødhed: 200 x sucrose.
Eksempel 10 L- Asparty l-D-2-aminosmør syre-N-12,4-dimethyl-3-pentyl) - 35 «“· y- I, R® = CjHj, R » -/
DK 161249B
30
a. d-ch3ch2chconhY
^h2 V
Ved at anvende den passende amin ved fremgangsmåden 5 fra Eksempel 8, Oel A, og foretage hydrogenolyse af råproduktet ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del B, vandtes diisopropylcarbinylamidet af D-2-aminosmørsyre i et udbytte på 85% i form af en olie, Rf 0,56.
B. Det tilsvarende diblokerede amid, 1 o C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH(C2H5)CONH-CH[CH(CH3)2]2 nhcooch2c6h5 vandtes i et trinudbytte på 76% ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del C, og dette blev hydrogeneret ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del D, hvorved vandtes titel-15 forbindelsen i et trinudbytte på 89% (totalt udbytte 68%), smp. 213-215*C (dek.), Rf 0,54.
Sødhed: 100 x sucrose.
Eksempel 11 20 L-Asparagyl-D-valin-N-(dicyclopropylcarbinyl)amid.
A
I, Ra = CH(CH,)~, R - CH
V
A. (CH3) 2CH(jHCONHCH(Δ) 2 25 NHCbz
Ved at anvende kommercielt tilgængeligt D-valin i stedet for D-2-aminosmørsyre ved fremgangsmåden fra Eksempel 7 vandtes N-benzyloxycarbonyl-D-valin i et udbytte på 82% som et hvidt pulver, smp. 55-57*C, R^ 0,45. Dette 30 1 blev omsat med dicyclopropylcarbinylamin ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del A, hvorved vandtes det ønskede blokerede amid i et udbytte på 100%, R^ 0,35.
B. Hydrogenolyse af ovennævnte produkt ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del B, gav D-valin-N-(dicyclopro- 35 pylcarbinyl)amid i et udbytte på 83,7%, R^ 0,53, som et farveløst fast stof.
C. Det tilsvarende diblokerede dipeptidamid:
DK 161249 B
31 C6H5CH2OCOCH2CHCONHCH tCH(CH3)21CONHCH(Δ)2 NHCOOCH2C6H5 vandtes i et udbytte på 92,4% ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del C, Rf 0,55, som et grålighvidt fast stof.
5 D. Hydrogenolyse af produktet fra Del C ovenfor ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del D, gav titelforbindelsen i et udbytte på 85% som et farveløst fast stof,
Rf 0,54.
Sødhed: 110 x sucrose.
10
Eksempel 12 L-Aspartyl-D-alanin-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-pentyl)amid c{ch3)3 I, Ra = CH3, R - 15 ^c(ch3)3 A. 2,2,4,4-Tetramethyl-3-aminopentan.
Denne blev fremstillet ved fremgangsmåden fra J. Chem.Soc., Perkin I, 2087 (1976), ibid, 1797 (1974). Pi- valonitril (33,2 g) og t-butylchlorid (44,4 g) blev under 20 nitrogen sat til en godt omrørt suspension af natriumsand (18,4 g) i en blanding af hexan (80 ml), tetrahydrofuran (20 ml) og methanol (1 ml) i løbet af 1 time ved 15-20*C, Blandingen blev omrørt i tre timer, en opløsning af chlorbenzen (2 g) i tetrahydrofuran (5 ml) blev tilsat 25 dråbevis i løbet af 10 minutter, og omrøring blev fortsat en time. Methanol (20 ml) blev tilsat forsigtigt i løbet af en halv time efterfulgt af vand, indtil faseadskillelse. Den vandige fase blev ekstraheret med ether, og de samlede organiske faser blev tørret og inddampét i vakuum. Inddampningsresten blev destilleret, hvorved vandtes di-t-butylketonimin, kp. 62-63*C/19 mm.
Iminen (14 g) i tør ether (50 ml) blev sat til en suspension af lithiumaluminiumhydrid (1,7 g) i tør ether 35 (50 ml). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 24 timer, tilbagesvalet i to timer og afkølet. Vand (1,7 ml), 15% natriumhydroxidopløsning (5 ml) og vand (5 ml) blev DK 161249 32 forsigtigt tilsat successivt, blandingen blev filtreret, koncentreret, og inddampningSresten blev destilleret, hvorved vandtes den ønskede amin, kp. 79-81*C /40 mm.
B. N-Benzyloxycarbonyl-D-alanin, 7,59 g (0,034 mol), 5 blev sat til 170 ml methylenchlorid indeholdende 4,88 ml (0,035 mol) triethylamin, og den resulterende opløsning blev afkølet til -10?C. Ethylchlorformiat, 3,35 ml (0^035 mol), blev tilsat, blandingen blev omrørt ved -10 til -5*C i 25 minutter, og derefter blev der tilsat 5,0 g 10 (0,034 mol) 2,2,4,4-tetramethyl-3-aminopentan, og omrøring blev fortsat natten over, efter at blandingen havde fået lov at opvarme til stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev vasket med 2 x 100 ml 5% vandig natriumbicarbo-nat og 2 x 100 ml 3M saltsyre, tørret (MgSO^), og opløs-15 ningsmidlet blev fordampet i vakuum, hvorved vandtes 9,99 g (82%) N-Cbz-D-alanin-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-pentyl)-amid, identificeret ved dets ^H-NMR-spektrum, 0,72 (TLC, ethylacetat/hexan 1:1, phosphomolybdatsprøjtning).
C. Det ovennævnte Cbz-D-alaninamid, 9,99 g, blev op- 20 løst i 250 ml methanol, der blev tilsat 1,6 g 5% Pd/C-ka- talysator (50% v&d), og blandingen blev hydrogeneret ved 2 45-75 psi (12,8-21,3 kg/cm ) i 30 minutter. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet i vakuum, hvorved vandtes et hvidt fast stof. Hertil blev der sat 2d 100 ml IN saltsyre, blandingen blev omrørt i to timer, vasket med ethylether og derefter gjort alkalisk med 40% (vægt/vægt) natriumhydroxidopløsning. Den basiske opløsning blev ekstraheret med ethylether, etheren blev tørret 3Q over magnesiumsulfat og inddampet, hvorved vandtes 1,1 g farveløst produkt identificeret som D-alanin-N-(2,2,4,4-tetramethyl-3-pentyl)amid, R^ 0,59 (butanol/vand/eddike-syre 4:1:1, ninhydrin- og derefter phosphomolybdat-sprøjtninger).
35 D. Det diblokerede dipeptidamid blev fremstillet efter en 0,005 molær målestok ud fra ovennævnte amid og β-ben-zyl-N-Cbz-L-aspar tat, idet der anvendtes triethylamin
DK 161249 B
33 og ethylchlorformiat i acetone (50 ml) ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del C, udbytte 80%, Rf 0,4 (TLC, ethyl-acetat/hexan 1:1, phosphomolybdatsprøjtning). Det blev renset ved chromatografi på 25 g silicagel, idet der blev 5 elueret med ethylacetat/hexan 2:3 efter volumen, hvorved vandtes 1,65 g renset flydende produkt.
E. Det diblokerede dipeptidamid, 1,15 g (0,021 mol), blev underkastet hydrogeholyse i 150 ml methanol med 0,2 g-5% Pd/C ved fremgangsmåden fra Eksempel 8, Del D, hvor- 10 ved vandtes 0,64 g (93%) af titelforbindelsen, smp. 145-149*C (dek.), Rf 0,50.
Sødhed: 450 x sucrose.
Eksempel 13 15 2-Alkyl- og 2,6-Dialkylcyclohexylaminer.
Til en opløsning af 25 g 2,6-diisopropylanilin i 250 ml af hver af ethanol og vand blev der sat 10 g tør 5% ruthenium-på-kul-katalysator. Blandingen blev hydroge-neret i en autoklav ved 100-tC, 1000 psi (70,4 kg/cm ), 20 indtil hydrogenoptagning ophørte. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet for at fjerne opløsningsmiddel. Inddampningsresten blev destilleret i vakuum, hvorved vandtes 11,2 g 2,6-diisopropylcyclohexyl-amin som en blanding af cis,trans- og trans, trans-isomerev 5 kp. 122-124*C ved 22 mm.
Ved at anvende den passende 2-alkylanilin eller 2,6-dialkylanilin som udgangsmateriale og hydrogenere ved ovennævnte metode vandtes også de nedenstående cyclo-hexylaminer: 2-methyl-6-ethylcyclohexylamin, kp. 82-87*C ved 19 mm (50% udbytte), 2-methyl-6-isopropylcyclohexylamin, kp. 86 *C ved 14 mm (451 udbytte), 35 trans-2-ethylcyclohexylamin, kp. 77-78*C (23 mm), 2,6-diethylcyclohexylamin, kp. 96*C (17 mm).
i
DK 161249 B
34
Eksempel 14 2-t-Butylcyclohexylamin.
i. 2-t-Butylcyclohexanon.
En opløsning af 31,25 g (0,20 mol) t-butylcyclo-5 hexanol i 80 ml ethylether blev afkølet til 10 5C. Hertil blev der dråbevis under omrøring sat en opløsning af 21,0 g (0,07 mol) natriumdichromat-dihydrat og 15,75 ml (0,30 mol) koncentreret svovlsyre i 100 ml vand, idet reaktiv onsblandingen holdtes under 25'C. Blandingen blev deref-10 ter opvarmet til stuetemperatur, omrørt i to timer, hældt på is-vand, etherlaget blev fraskilt, den vandige fase blev igen ekstraheret med ether, og de saihlede ekstrakter blev vasket med vand og natriumcarbonat og tørret (MgSO^).
Fordampning af etheren gav 30,6 g (99%) af den ønskede 15 . . keton.
li. Leuckart-reduktion af keton.
En blanding af 2-t-butylcyclohexanon, 30,6 g (0,20 mol), formamid, 50 ml (1,2 mol), og myresyre (10 ml) blev 2Q opvarmet under tilbagesvaling, idet vand blev fjernet, efterhånden som det dannedes ved reaktionen, mens ketonen blev returneret til reaktionsbeholderen. Myresyre (10 ml) blev tilsat efter behov for at bekæmpe aflejring af ammo-niumcarbonat i kondensatoren. Efter fire timer nåede re-25 aktionstemperaturen 197*C, og destillation ophørte. Blandingen blev afkølet, fortyndet med vand (50 ml) og ekstraheret med ethylacetat (75 ml). Det organiske lag blev inddampet, koncentreret saltsyre blev tilsat (50 ml pr.
100 ml inddampningsrest), blandingen blev kogt natten 30 over, afkølet og vasket med 50 ml ethylether. Den vandige fase blev indstillet til pH 11 med natriumhydroxid, afkølet, ekstraheret med ether (2 x 40 ml), og ekstrakterne blev tørret over natriumhydroxid-pastiller. Opløsningsmidlet blev fordampet, og inddampningsresten blev destll-35 leret gennem en 10 cm søjle, hvorved vandtes 21,93 g af

Claims (2)

1. D-Aminosyreamidforbindelser, kendeteg-10 n e t ved, at de har den almene formel Ra-CHC0NHRC (1I) nh2 hvor Ra er methyl, ethyl, isopropyl eller n-propyl, og Rc 15 er en gruppe valgt blandt fenchyl, diisopropylcarbinyl, d-methyl-t-butylcarbinyl, d-ethyl-t-butylcarbinyl, di-t-butylcarbinyl, cyclopropyl-t-butylcarbinyl, cyclopen-tyl-t-butylcarbinyl, dicyclopropylcarbinyl, 2o hvor m^ er 1, 2 eller 3, og 25 når m, er 1 s R30, R40, R50 og R60 hver er methyl, * ΟΛ når er 2s R er methyl, ethyl eller isopropyl, og r40f r50 0g R60 hver er hydrogen, eller R30 og R3^ hver er methyl, og R4^ og R3® hver er hydrogen, og 30 . når m^ er 3: (a) R30 er isopropyl eller t-butyl, og R40, R50 og R60 hver er hydrogen, (b) R30 er ethyl, R50 er methyl, og R40 og R60 hver er hydrogen, eller 35 (c) R30 og R40 hver er methyl, og R30 og R60 hver er hydrogen eller methyl, og 36 DK 161249 B R41 CH3'- —( ^X2 5 _X— (CH9) CH3 ^61 2 p2 hvor: n2 og p2 hver er nul, R41 og R ^ hver er methyl, og X« er S, S0o, C=0 eller CHOH, eller 10 2 2 41 · n2 er nul, p2 er 1, R og R hver er methyl, og X„ er O, S eller S0„, eller ^ 3161 n2 er 1, p2 er 1, R og R hver er hydrogen, og X2 er S eller SC>2.
2. Anvendelse af D-aminosyreamidforbindelserne ifølge krav 1 til fremstilling af L-aspartyl-D-amino-syre-dipeptidamider med den almene formel (I·) O NH ι“2 .NH c: 20 ^^NHRC (I') COOH 0 Ra hvor Ra og Rc er som defineret i krav 1.
DK320688A 1980-01-21 1988-06-13 D-aminosyreamidforbindelser og deres anvendelse som mellemprodukter DK161249C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11380080A 1980-01-21 1980-01-21
US11380080 1980-01-21
US20174580 1980-11-05
US06/201,745 US4411925A (en) 1980-01-21 1980-11-05 Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides
DK321981 1981-07-17
DK321981A DK154652C (da) 1980-01-21 1981-07-17 L-aspartyl-d-aminosyre-dipeptidamider og d-amino-syreamider til brug ved deres fremstilling

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK320688A DK320688A (da) 1988-06-13
DK320688D0 DK320688D0 (da) 1988-06-13
DK161249B true DK161249B (da) 1991-06-17
DK161249C DK161249C (da) 1991-12-30

Family

ID=27221754

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK024581A DK154342C (da) 1980-01-21 1981-01-20 L-aspartyl-d-aminosyre-dipeptidamider og aminer til brug som udgangsforbindelser ved deres fremstilling
DK320688A DK161249C (da) 1980-01-21 1988-06-13 D-aminosyreamidforbindelser og deres anvendelse som mellemprodukter

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK024581A DK154342C (da) 1980-01-21 1981-01-20 L-aspartyl-d-aminosyre-dipeptidamider og aminer til brug som udgangsforbindelser ved deres fremstilling

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4411925A (da)
EP (1) EP0034876B1 (da)
AR (1) AR227532A1 (da)
AU (2) AU527294B2 (da)
CA (1) CA1161839A (da)
DK (2) DK154342C (da)
FI (1) FI77044C (da)
HK (1) HK53386A (da)
MX (1) MX9203539A (da)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4797298A (en) * 1980-01-21 1989-01-10 Pfizer, Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4870190A (en) * 1980-01-21 1989-09-26 Pfizer Inc. Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
ATE9995T1 (de) * 1981-07-10 1984-11-15 Pfizer Inc. Verzweigte amide von l-aspartyl-daminos[uredipeptiden und deren verbindungen.
US4465626A (en) * 1981-09-08 1984-08-14 Pfizer Inc. Process for preparation, isolation and purification of dipeptide sweeteners
US4571345A (en) * 1983-06-13 1986-02-18 Cumberland Packing Corp. 1,1-Diaminoalkane derived sweeteners
US4536396A (en) * 1983-09-06 1985-08-20 Pfizer Inc. Synergistic sweetening compositions
CH657129A5 (en) * 1983-12-20 1986-08-15 Sandoz Ag Process for preparing N-thienylchloroacetamides
US4883888A (en) * 1984-07-13 1989-11-28 The Procter & Gamble Company Oxa-fenchyl amines useful for preparing high intensity sweeteners
US4692512A (en) * 1984-07-13 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-phenylglycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
CA1276395C (en) * 1984-07-13 1990-11-13 John M. Janusz Oxa-fenchyl esters and amides of alpha-l-aspartyl-d- phenylglycine
US4564528A (en) * 1984-09-18 1986-01-14 Research Triangle Institute Aminomalonyl alanine compounds and use as dietary sweeteners
US4572799A (en) * 1985-04-15 1986-02-25 General Foods Corporation L-Aminodicarboxylic acid amides
US4692513A (en) * 1985-12-20 1987-09-08 The Procter & Gamble Company Alpha-L-aspartyl-D-heteroaromatic-substituted glycine esters and amides useful as high intensity sweeteners
US4851388A (en) * 1986-01-23 1989-07-25 Pfizer Inc. Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants
US4855455A (en) * 1988-01-22 1989-08-08 W. R. Grace & Co.-Conn. Preparation of amino acid derivatives
US4851548A (en) * 1988-04-12 1989-07-25 Pfizer Inc. Superior catalysts for preparation of 3-amino-2,2,4,4-tetramethylthietane via the Leuckart reaction
ES2065479T3 (es) * 1989-03-08 1995-02-16 Pfizer Prevencion del mal sabor en ciertas bebidas edulcoradas con alitame.
US5057327A (en) * 1989-12-29 1991-10-15 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum with longer lasting sweetness using alitame
CN1045911A (zh) * 1989-03-28 1990-10-10 箭牌糖类有限公司 通过包胶法提高口香糖中埃利坦(Alitame)的稳定性
US5034231A (en) * 1989-03-28 1991-07-23 Wm. Wrigly, Jr. Company Alitame stability using hydrogenated starch hydrolysate syrups
AU628537B2 (en) * 1989-03-28 1992-09-17 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum with longer lasting sweetness using alitame
US5039530A (en) * 1990-03-01 1991-08-13 Wm. Wrigley Jr. Company Storage stable chewing gum containing alitame
ATE96279T1 (de) * 1989-03-28 1993-11-15 Wrigley W M Jun Co Verbesserte alitamstabilitaet durch verwendung von hydrierter staerkehydrolysatsirupe.
EP0461197B1 (en) * 1989-03-28 1994-06-01 Wm. Wrigley Jr. Company Improved alitame stability in chewinggum by encapsulation
WO1990006061A1 (en) * 1989-03-28 1990-06-14 Wm. Wrigley Jr. Company Method of controlling release of alitame in chewing gum and gum produced thereby
US4997659A (en) * 1989-03-28 1991-03-05 The Wm. Wrigley Jr. Company Alitame stability in chewing gum by encapsulation
US5286509A (en) * 1992-06-22 1994-02-15 The Coca-Cola Company L-aspartyl-D-α-aminoalkanoyl-(S)-N-alpha-alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners
US5225591A (en) * 1992-07-28 1993-07-06 The Coca-Cola Company Process for making 1-cyclopentylalyl amines useful for the synthesis of sweeteners
US5334396A (en) * 1992-10-19 1994-08-02 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum sweetened with alitame and having a high level of lecithin
IL111990A0 (en) * 1993-12-22 1995-03-15 Coca Cola Co Novel intermediates for the synthesis of l-aspartyl d -alpha- aminoalkanoyl (s)-n -alpha- alkylbenzyl amides useful as artificial sweeteners
IL108595A (en) * 1994-02-08 1998-09-24 Yissum Res Dev Co History of Carboxylic Acid 2,2,3,3 Tetramethyl Cyclophen (ACMT) (Process for their Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them)
JP3648784B2 (ja) 1994-07-08 2005-05-18 味の素株式会社 新規アスパルチルジペプチド誘導体及び甘味剤
AU1515095A (en) * 1994-12-13 1996-07-03 Wm. Wrigley Jr. Company Improved chewing gum containing salatrim
JPH08231586A (ja) * 1994-12-28 1996-09-10 Ajinomoto Co Inc α−Ｌ−アスパルチルジペプチドアミド誘導体の製造法
DE19505933C2 (de) * 1995-02-21 2000-09-21 Degussa Verfahren zur Herstellung von L-Aspartyl-D-alanin-N-(thietan-3-yl)-amiden
US5739313A (en) * 1995-11-13 1998-04-14 Regents Of The University Of Minnesota Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof
US20020035071A1 (en) * 1997-07-08 2002-03-21 Josef Pitha Mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of glucose antimetabolites
US8563522B2 (en) * 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
US20060116330A1 (en) * 1997-07-08 2006-06-01 The Iams Company Methods of mimicking the metabolic effects of caloric restriction by administration of mannoheptulose
US6806363B1 (en) * 1999-04-16 2004-10-19 Mayo Foundation For Medical Education & Research Cobalamin conjugates useful as antitumor agents
WO2001055098A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 The Procter & Gamble Company Palatable arginine compounds and uses thereof for cardiovascular health
US6726943B2 (en) 2000-04-12 2004-04-27 Mid-America Commercialization Corporation Nutritionally balanced snack food compositions
US6899905B2 (en) 2000-04-12 2005-05-31 Mid-America Commercialization Corporation Tasty, ready-to-eat, nutritionally balanced food compositions
US6827954B2 (en) 2000-04-12 2004-12-07 Mid-America Commercialization Corporation Tasty, convenient, nutritionally balanced food compositions
US6716462B2 (en) 2000-04-12 2004-04-06 Mid-America Commercialization Corporation Nutritionally balanced traditional snack foods
US20020012733A1 (en) * 2000-04-12 2002-01-31 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing hypercholesterolemia and controlling of postprandial blood glucose and insulin levels
US6720015B2 (en) * 2000-04-12 2004-04-13 Mid-America Commercialization Corporation Ready-to-eat nutritionally balanced food compositions having superior taste systems
US6846501B2 (en) 2000-04-12 2005-01-25 Mid-America Commercialization Corporation Traditional snacks having balanced nutritional profiles
EP1322178B1 (en) * 2000-09-26 2006-05-03 The Procter & Gamble Company Improved emulsifier systems for use in making dehydrated starch ingredients
AU2002243438A1 (en) * 2000-10-25 2002-07-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Transcobalamin binding conjugates useful for treating abnormal cellular proliferation
US6713114B2 (en) 2001-02-14 2004-03-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Frozen beverage topping
DE60220992T2 (de) 2001-03-16 2008-03-06 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Aufbrühgeräte zur herstellung von sahnigen getränken
US20030049352A1 (en) * 2001-05-31 2003-03-13 Haile Mehansho Fortified drinking water
US7090878B2 (en) * 2001-05-31 2006-08-15 The Procter & Gamble Company Mineral fortified water
WO2003000010A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Adenosyl-cobalamin fortified compositions
US6841185B2 (en) * 2001-10-19 2005-01-11 The Procter & Gamble Co. Flavored coffee compositions and methods of making the same
US20030180431A1 (en) * 2001-10-22 2003-09-25 The Procter Gamble Co. Flavored coffee compositions with stable flavors and method of making
US6632449B2 (en) 2001-11-20 2003-10-14 The Procter & Gamble Co. Compositions and kits comprising a defined boron compound and methods of their preparation
US8263150B2 (en) 2001-12-19 2012-09-11 The Procter & Gamble Company Beverage compositions having low levels of preservative with enhanced microbial stability
US20030203042A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-30 Cook Lisa Ann Compositions comprising milk protein concentrate and fatty acid and processes of their preparation
US7393552B2 (en) * 2002-04-24 2008-07-01 The Procter & Gamble Company Compositions comprising protein and fatty acid
US20030203097A1 (en) * 2002-04-24 2003-10-30 The Procter & Gamble Company Acidic compositions comprising protein and fiber and processes of their preparation
US7279187B2 (en) * 2003-02-14 2007-10-09 The Procter & Gamble Company Mineral fortification systems
US20030045473A1 (en) * 2002-07-19 2003-03-06 Sarama Robert Joseph Compositions, kits, and methods for cardiovascular health
US6824810B2 (en) * 2002-10-01 2004-11-30 The Procter & Gamble Co. Creamer compositions and methods of making and using the same
US7018668B2 (en) * 2003-02-06 2006-03-28 Procter & Gamble Co. Low fat creamer compositions
BRPI0407994A (pt) * 2003-03-03 2006-03-07 Procter & Gamble bolsas para infusão de lìquidos que contém materiais insolúveis
US8894991B2 (en) * 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US20050158294A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US20050152884A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US20050260302A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 The Procter & Gamble Company Nutritionally balanced traditional snack foods having a low glycemic response
US20060065127A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Dalton David A Liquid infusion pods containing insoluble materials
US20060228459A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-12 The Iams Company Compositions comprising a cocoa butter component and an animal-derived fat component
EP2261323A1 (en) * 2005-05-31 2010-12-15 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
BRPI0611492B1 (pt) * 2005-05-31 2021-10-13 Mars, Incorporated Bifidobactéria probiótica felina
BRPI0713264A2 (pt) * 2006-06-23 2012-04-17 Procter & Gamble ácidos graxos Èmega-3 concentrados e misturas contendo os mesmos
AU2011232759B2 (en) * 2006-08-05 2012-08-02 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active cyclopropylamines
GB0615620D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
GB0615619D0 (en) * 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
WO2008053444A2 (en) 2006-11-01 2008-05-08 The Procter & Gamble Company Treating a respiratory condition with bifidobacterium
EP2124966B1 (en) 2007-02-01 2015-09-09 IAMS Europe B.V. Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts
DE102008016068A1 (de) 2008-03-28 2009-10-22 Prt Patent Registration Service & Trade Ltd. Fermentiertes Kaffegetränk mit Arginin
DE202008004253U1 (de) 2008-03-28 2008-07-17 Metsälä, Pertti Fermentiertes Kaffeegetränk mit Arginin
DE202008005965U1 (de) 2008-04-30 2008-12-11 Metsälä, Pertti Nahrungszusammensetzung
DE102008021586A1 (de) 2008-04-30 2009-11-12 Metsäla, Pertti Nahrungszusammensetzung hergestellt aus grünem Kaffee Gingko Biloba, und Maillard-Produkten des Arginin
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8628812B2 (en) 2008-12-30 2014-01-14 Pepsico, Inc. Preservative system for acidic beverages based on sequestrants
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
WO2012088169A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Imperial Sugar Company Naturally-sweetened reduced-calorie base syrup compositions and compositions sweetened therewith
CN102924332B (zh) * 2011-08-10 2015-12-16 浙江九洲药业股份有限公司 N-p-双酸氨基酸单酯的合成工艺改进
EP2599483A1 (en) 2011-11-30 2013-06-05 Lunamed AG 4-Phenylbutyric acid formulation
CN103664639B (zh) * 2013-11-19 2015-05-20 中国科学院广州生物医药与健康研究院 胺类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用
CN104672093B (zh) * 2015-03-22 2016-04-13 成都塞恩斯医药科技有限公司 一种双环丙基甲胺的制备方法
CN105906591A (zh) * 2016-04-22 2016-08-31 中国药科大学 2-氨基-γ-丁内酯类盐酸盐的合成

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE544890C (de) * 1930-05-24 1932-02-23 Karl Friedrich Schmidt Dr Verfahren zum Abbau von Saeuren mit cyclischem Bau zu Aminen
DE942149C (de) * 1953-04-16 1956-04-26 American Home Prod Verfahren zur Herstellung substituierter Glycinamide
US3729487A (en) * 1968-10-17 1973-04-24 Ciba Geigy Corp 2-halo-3-aminothietane and 2h-thiete-1,1-dioxides
DE2034625A1 (da) * 1969-08-14 1971-02-25
NL7304290A (da) * 1972-03-29 1973-10-02
AU472355B2 (en) * 1972-07-17 1976-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Dipeptide esters and production thereof
FR2254283A1 (en) * 1973-12-12 1975-07-11 Nofre Claude Alanine t-butylamides and salts - with sweetening power greater than cyclamates
US3971822A (en) * 1974-07-19 1976-07-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Aspartyl amide sweetening agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK154342C (da) 1989-05-22
FI77044B (fi) 1988-09-30
DK320688A (da) 1988-06-13
CA1161839A (en) 1984-02-07
FI810148L (fi) 1981-07-22
EP0034876A2 (en) 1981-09-02
DK24581A (da) 1981-07-22
EP0034876A3 (en) 1981-12-23
MX9203539A (es) 1992-09-01
HK53386A (en) 1986-07-25
FI77044C (fi) 1989-01-10
AR227532A1 (es) 1982-11-15
AU8835682A (en) 1982-12-23
EP0034876B1 (en) 1984-08-29
DK161249C (da) 1991-12-30
US4411925A (en) 1983-10-25
AU540094B2 (en) 1984-11-01
AU6638881A (en) 1981-07-30
AU527294B2 (en) 1983-02-24
DK320688D0 (da) 1988-06-13
DK154342B (da) 1988-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK161249B (da) D-aminosyreamidforbindelser og deres anvendelse som mellemprodukter
US4797298A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
US4154942A (en) Certain tetrahydropyridine-2-carboxylic acids and pyrroline-2-carboxylic acids and derivatives thereof
IE52790B1 (en) Acyl dipeptides having hypertensive and angiotensin converting enzyme-inhibitory activity
NO120795B (da)
CZ331994A3 (en) Novel compounds usable as sweeteners and process for preparing thereof
IE51918B1 (en) Bicyclic compounds their production and use
NO148416B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiazolidin-, morfolin- og tiazan-derivater
EP0195730B1 (fr) Nouveaux agents édulcorants dérivant de la glycine et de la bêta-alanine, procédé pour édulcorer des produits divers et compositions contenant de tels agents édulcorants
DK173730B1 (da) Fremgangsmåde til syntese af Alpha-N-alkylerede aminosyrer og estere deraf samt mellemprodukt ved fremgangsmåden
IE833078L (en) Preparing 4-amino-5-hexenoic acid
FI76352C (fi) Foerfarande foer rening eller isolering av en l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid och ett salt innehaollande l-aspartyl-d-aminosyradipeptidamid.
IE47518B1 (en) Indolo (2,3-a) quinolizidines,preparation and therapeutic use
FI63416C (fi) Som soetningsmedel anvaendbara 4,5-dimetyl- och 5-metyl-tieno(3,2-d)isotiatsol-3(2h)-on-1,1-dioxider och deras framstaellningsfoerfarande
EP0866073A1 (en) Novel dipeptide derivatives and sweetening agents
DK172113B1 (da) 5-Substituerede ornithinderivater samt farmaceutisk præparat heraf
FI79834C (fi) D-aminosyraamidfoerening, som aer anvaendbar som en mellanprodukt vid framstaellningen av l-aspartyl-d -aminosyradipeptidamider.
US4870190A (en) Branched amides of L-aspartyl-D-amino acid dipeptides
JPS6230747A (ja) アルコキシアルキルアミンのｌ−アミノジカルボン酸アミド
EP1392672A1 (en) Chloromethylation of thiophene
US3787442A (en) Tetrahydro-2h-thiopyran-4-sulfamic acids and salts
RU1834647C (ru) Состав пищевого продукта
JPS6254791B2 (da)
NO137498B (no) Mellomprodukt for fremstilling av lokalanestetisk virksomt 2-(n-n-propyl-tert.-amylamino)-2`, 6`-acetoxylidid
Shapiro et al. Analeptic Oxazolidinediones and Related Compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A0 Application filed
PUP Patent expired