DK159159B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere Download PDFInfo
- Publication number
- DK159159B DK159159B DK126882A DK126882A DK159159B DK 159159 B DK159159 B DK 159159B DK 126882 A DK126882 A DK 126882A DK 126882 A DK126882 A DK 126882A DK 159159 B DK159159 B DK 159159B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dioxide
- bis
- ampicillin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/80—Compounds with a nitrogen-containing hetero ring, attached with the ring nitrogen atom in position 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
DK 159159 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte bis-estere af methandiol med et acetonid af'ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutisk acceptable syreaddi-5 tionssalte af disse bis-estere.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den i kravets indledning angivne formel (I) og er, nærmere betegnet, bis-estere af methandiol, hvori en af diolens hydroxygrupper er esterificeret med hetacillin (eller 20 den p-hydroxyanaloge deraf), og diolens anden hydroxy- gruppe er esterificeret med penicillansyre-1,1-dioxid.
Disse forbindelser har særlig værdi hos pattedyr som o-rale antibakterielle midler overfor pencillinase-produ-cerende bakterier. De absorberes effektivt fra.mave-25 tarmkanalen. Efter absorption omdannes de in vivo og gi ver usædvanligt langvarige serumniveauer af ampicillin/ amoxicillin og penicillansyre-1,1-dioxid. På grund af dens penicillinase-inhiberende aktivitet forhøjer den sidstnævnte forbindelse aktiviteten af den førstnævnte 20 overfor penicillinase-producerende bakterier.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er aceto-nid-derivater af forbindelser, som tidligere er beskrevet i GB patentansøgning nr. 2 044 255 og US patentskrift nr.
4 244 951. Det har uventet vist sig, at de ifølge opfin-25 delsen fremstillede forbindelser udviser en stærkt for øget serum-halveringslevetid af ampicillin/amoxicillin og penicillansyre-1,1-dioxid i sammenligning med de i de ovennævnte referencer angivne udgangs forbindelser.
Hetacillin (og den p-hydroxyanaloge deraf) er beskrevet 30 i litteraturen [Handcastle et al., J. Org. Chem. 31, side 897-899 (1966); Long et al., J. Chem. Soc. (C); side 1920-1922 (1971)]. Estere af hetacillin (og af den p-hydroxy-analoge deraf) er også blevet rapporteret at være særlig anvendelige til oral indgivning (US patent- 2
DK 159159 B
skrift nr. 3 954 735, se også US patentskrift nr. 4 185 015), men disse forbindelser vides ikke at være β-lacta-mase-inhibitorer.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med form-5 len (I) og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf finder anvendelse som systemiske bredspektrede an-tibakterielle midler. Når Y i formlen (I) er H, er forbindelsen bis-esteren af methandiol med hetacillin (acetoni-det af ampicillin) og penicillansyre-1,1-dioxid. Når Y 10 i formlen (I) er OH, er forbindelsen bis-esteren af me thandiol med acetonidet af amoxicillin og penicillansyre- 1,1-dioxid. Udtrykket "farmaceutisk acceptable syreadditionssalte" skal omfatte salte med sådanne syrer, som saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, maleinsyre, ravsyre, 15 citronsyre, methansulfonsyre og p-toluensulfonsyre.
De omhandlede bis-estere med formlen (I) fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte .
20 Da den er direkte og giver høje udbytter, foretrækkes varient (a) af fremgangsmåden, dws. omsætningen af acetone med methandiol-bis-esteren af ampicillin (eller amoxicillin) og penicillansyre-1,1-dioxid.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan an-25 vendes ved en fremgangsmåde til behandling af modtagelige bakterieinfektioner hos pattedyr, hvorved dyret, der har behov for behandling, behandles med forbindelsen alene eller i blanding med andre antibakterielle stoffer og/ eller farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndings-30 midler. Den foretrukne indgivningsvej for de omhandlede forbindelser er den orale, da de effektivt absorberes fra pattedyrs mavetarmkanal. Efter absorption omdannes 3
DK 159159 B
de til ampicillin (eller amoxicillin) og penicillansyre- 1,1-dioxid, og der fås en forlænget serum-halveringstid af disse forbindelser.
Som nævnt er den foretrukne fremgangsmåde til fremstilling 5 af de omhandlede forbindelser med formlen (I) variant (a) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der kan gengives som følger: ^CH-C*rø W NH2 ^-[STYch"
^—*-K
or c-—o // o CH2 (II) o o * __________ Γ H TcH3
S?-N-K
<r c-o o7/
Acetone (I)
Forbindelsen med formlen (II) får simpelthen lov til at stå i acetone, indtil reaktionen er i det væsentlige 10 fuldført, og derpå fjernes overskuddet af acetone ved af dampning. Som kilde til acetonebrugen kan anvendes en acetoneketal (f.eks. 2,2-dimethoxypropan) eller en enol-ether eller et esterderivat af acetone (f.eks. 2-methoxy- ll
DK 159159 B
propen eller 2-acetoxypropen), forudsat at der er en sur katalysator til stede. Temperaturen er ikke kritisk, og 0-50 °C er fuldt tilfredsstillende; hensigtsmæssigt kan der anvendes stuetemperatur.
5 Ved variant (b) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen om sættes et carboxylatsalt med formlen YOr~t0 \=/ / ' w hn -rf 3 , V" % rCH3 (III) ch^ch3 h-n-\
6 ά V COOM
O
med en forbindelsen med formlen:
O O
\/ _/^CH3 , , I "H TcH, <IV> Λ—n-1
& t-0-CHo-X
II Λ o hvori Y har den i kravets indledning angivne betydning, N er en carboxylatsalt-dannende kation, og X er en let fraspaltelig gruppe, f.eks. chlor, brom, iod, (C^-C^) alkylsulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfonyl-oxy. En række forskellige kationer kan anvendes til dannelse af carboxylatsaltet i forbindelse med formlen (I), men almindeligt anvendte salte inkluderer: alkalimetal-15 salte, såsom natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetal- salte, såsom calcium- og bariumsalte, tertiær-aminsalte, såsom trimethylamin, triethylamin, tributylamin, diiso-propylenethylamin, N-methylmorpholin, N-methyIpiperadin, N-methylpyrrolidin, N,N'-dimethylpiperazin og 1,2,3,4-20 tetrahydroquinolin; og endvidere kvaternære ammonium-
DK 159159 B
salte, såsom tetrabutylammoniumsaltet.
Omsætningen mellem en forbindelse med formlen III og en forbindelse med formlen IV gennemføres sædvanligvis ved at reagenserne bringes i kontakt med hinanden i et 5 polært organisk opløsningsmiddel ved en temperatur i området fra omkring 0 til omkring 80 °C, og fortrinsvis 25-50 °C. Forbindelserne med formlerne III og IV bringes sædvanligvis i kontakt med hinanden i hovedsageligt æk-vimolære mængder, men et overskud af et af reagenserne, 10 f.eks. op til et ti-ganges overskud, kan anvendes. Der kan anvendes en lang række forskellige opløsningsmidler, men det er sædvanligvis fordelagtigt at anvende et relativt polært opløsningsmiddel, da dette har den virkning at fremskynde reaktionen. Opløsningsmidler, såsom 15 vand eller methanol, der kan solvolysere acetonidgrup- pen, undgås fortrinsvis. Typiske opløsningsmidler, som kan anvendes, inkluderer N,N-dimethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphoramid og acetone. Det sidstnævnte er det foretrukne opløsnings-20 middel, når der anvendes et kvaternært ammoniumsalt af forbindelsen med formlen III. Reaktionstiden varierer med et antal faktorer, men ved omkring 25 °C anvendes almindeligvis reaktionstider på nogle timer, .f.eks. 12-24 timer. Når X er chlor eller brom, er det somme tider 25 fordelagtigt at tilsætte op til et molært ækvivalent af et alkalimetaliodid, som har den virkning at fremskynde reaktionen.
Forbindelsen med formlen I isoleres på konventionel måde.
Når der anvendes et med vand blandbart opløsningsmiddel, 30 er det sædvanligvis tilstrækkeligt simpelthen at for tynde reaktionsmediet med et med vand ublandbart opløsningsmiddel. Den fortyndede reaktionsblanding ekstrahe-res med saltvand og med vand, tørres, og produktet udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet. Når der an- 6
DK 159159B
vendes et med vand ublandbart opløsningsmiddel, er det sædvanligvis tilstrækkeligt at undlade fortyndingstrinnet .
En variation af den forudgående fremgangsmåde er variant 5 (c) af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der indebærer omsætning af en forbindelse med formlen
O O
|-<SVCH3 (V)
H i CHL
/t-w--t J
CK W ''COOM
med en forbindelse med formlen
Ott HN N, Λ (VI) CH|^CH3 ] I 1 * H p CH3
// N '' 'C-O-CH«-X
U II Z
o hvori M og X har den ovenfor angivne betydning. Reaktionsbetingelserne for omsætningen af (V) og (VI) er 10 som beskrevet ovenfor for omsætningen af (III) og (IV).
Forbindelserne med formlen III er kendte antibiotica, som fremstilles ved publicerede procedurer.
Forbindelserne med formlen IV fremstilles udfra forbindelserne med formlen V ved omsætning med en forbindelse 15 med formlen X-CH^-X , hvori X og X' hver for sig er let fraspaltelige grupper, f.eks. chlor, brom, iod, alkyl-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy, toluensulfonyloxy eller chlorsulfonyloxy. De samme betingelser, som er beskrevet tidligere for omsætning af en forbindelse med formlen 20 III med en forbindelse med formlen V, anvendes til denne omsætning, undtagen at det foretrækkes at anvende et overskud af forbindelsen med 'formlen X-Ch^-X' (f.eks.
7
DK 159159 B
et fire-ganges overskud).
På lignende måde fremstilles forbindelserne med formlen VI ved omsætning af en forbindelse med formlen III med en forbindelse med formlen X-Ct^-X', hvori X og X' har 5 den ovenfor angivne betydning. De anvendte betingelser er de samme som dem, der er beskrevet tidligere for omsætning af en forbindelse med formlen'V med en forbindelse med formlen X-Ch^-X'.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med form-10 len I hydrolyseres i vandige systemer til forbindelser med formlen II. Således tilvejebringer de ovenfor beskrevne alternative veje til fremstilling af forbindelserne med formlen I også en alternativ syntesevej til forbindelserne med formlen II.
15 De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de om handlede forbindelser med formlen I fremstilles ved omsætning af den frie baseform med et molært ækvivalent af syren, såsom dem der er angivet ovenfor, i et reaktions-inert opløsningsmiddel (dvs. et som ikke vil føre til 20 hydrolyse eller solvolyse af hverken acetonidet eller methandiol-bis-esteren). Acetone.er særlig velegnet som opløsningsmiddel til dette formål. Når saltet ikke udfældes direkte, isoleres det ved koncentrering og/ eller ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel, såsom 25 hexan eller ether.
Forbindelserne med formlen I har in vivo bakteriel aktivitet hos pattedyr, og denne aktivitet kan påvises ved standardteknik for penicillinforbindelser. F.eks. indgives forbindelsen med formlen I til mus, hvori der 30 er fremkaldt akutte infektioner ved intraperitoneal pod ning med en standardiseret kultur af en patogen bakterie. Infektionens alvor standardiseres således, at musene 8
DK 159159 B
modtager 1-10 x LD^gg ^^100: ^en minimale indpodning, der kræves til vedvarende at dræbe 100 % af kontrolmusene). Ued afslutningen af denne prøvning bedømmes forbindelsens aktivitet ved tælling af antallet af overlejr vende, som er blevet udsat for bakterie og også har mod taget forbindelsen med formlen I. Forbindelserne med formel I kan indgives ad såvel den orale (p.o.) som den subkutane (s.c.) vej.
In vivo aktiviteten af de antibakterielle forbindelser, 10 der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, gør dem velegnede til bekæmpelse af bakterieinfektioner hos pattedyr, herunder mennesket, ved både den orale og den parenterale indgivningsmåde. Forbindelserne er nyttige til bekæmpelse af infektioner forårsaget af modta-15 gelige bekterier hos mennesker. En forbindelse med form len I nedbrydes til ampicillin (eller amoxicillin) og penicillansyre-1,1-dioxid efter indgivning til et pattedyr ad både den orale og den parenterale vej. Penicillansyre-1 , 1-dioxid fungerer derpå som β-lactamase-inhi-20 bitor, og den forøger ampicillinets (eller amoxicilli- nets) antibakterielle effektivitet, f.eks. overfor peni-cillinase-producerende stammer af Staphylococcus aureus eller Escherichia coli.
Til bestemmelse af, om en bestemt stamme af Staphylo-25 coccus aureus eller Escherichia coli er modtagelig for en forbindelse med formlen I, kan den tidligere beskrevne in vivo prøvning anvendes. Alternativt kan den minimale inhiberende koncentration (MIC) af en 1:1 blanding af ampicillin (eller amoxicillin) og penicillansyre-1,1-30 dioxid måles. MIC-værdierne måles ved den procedure, der er anbefalet af the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologica Scandinav., Supp.
217, Section B: 64-68 [1971], hvorved der anvendes 9
DK 159159 B
hjerne-hjerte infusionsagar og en podemængde-replice-ringsindretning. Reagensglas, hvori bakterien har vokset natten over, fortyndes 100 gange til brug som stan-dard-podemedium (20 000-10 000 celler i tilnærmelses-5 vis 0,002 ml anbringes på agaroverfladen; 20 ml hjerne- hjerte-infusionsagar/skive). Der anvendes tolv dobbeltfortyndinger af prøveforbindelsen, hvor begyndelseskoncentrationen af prøveforbindelsen er 200 ^jg/ml. Der ses bort fra enkelte kolonier, når pladerne aflæses efter 10 18 timer ved 37 °C. Prøveorganismens modtagelighed (MIC) accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, der er i stand til at frembringe fuldstændig inhibering af vækst bedømt med det blotte øje.
Da opfindelsens formål er at tilvejebringe en frem-15 gangsmåde til fremstilling af en enkelt velabsorberet kilde for ampicillin/amoxicillin og penicillansyre- 1,1-dioxid i serum, bedømmes de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser ved bestemmelse af serumniveauerne af disse afledte forbindelser i forsøgsdyr, 20 såsom laboratorierotter. Det serumniveau, der opstår hos sultende rotter efter oral indgivning af 20 mg/kg af 6'-(2,2-dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-l-yl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid (I,Y=H) er vist i tabel I. Ved denne prøvning er 6'-(2-amino-25 2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat- 1,1-dioxid (II, Y=H) i samme orale dosering anvendt som kontrol. Blodniveauet af ampicillin blev bestemt ved standard plade-bioprøvningsmetoder under anvendelse af Sarcina lutea 07A001 på podeagar. Til bestemmelse af 30 penicillansyre-1,1-dioxid anvendtes Pasteurella 59B110 på NH-agar. Det vil bemærkes, at der .er en næsten 50 % forbedring i halveringstiden af forbindelse I (Y=H) i forhold til forbindelse II (Y=H).
10
DK 159159 B
TABEL I
Serumniveauer (jjg ml) efter 20 mg/kg oral dosering i sultede rotter
Forbindelse I (Y=H) Forbindelse II (Y=H) penicillan- penicillan- tid syre 1,1- syre 1,1- (min.) Ampicillin dioxid Ampicillin dioxid 15 1,46 1,04 3,01 1,80 30 1,42 1,27 2,60 2,07 60 0,88 0,75 1,09 0,62 90 0,57 0,40 0,50 0,16 120 0,45 0,24 0,35 0,09 180 0,26 0,14 0,14 0,04 240 0,11 0,06 0,06 0,03
Halve ringstid (min.) 60,7 49,1 39,25 35,60 Når en antibakteriel forbindelse, fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, anvendes på et pattedyr, især mennesket, kan forbindelsen indgives alene, eller den kan blandes med andre antibiotiske stoffer og/eller 5 farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler.
En sådan bærer eller fortyndingsmiddel vælges på basis af den påtænkte indgivningsmåde. Hvis man f.eks. overvejer den foretrukne orale indgivningsmåde, kan den an-tibakterielle forbindelse anvendes i form af tabletter, 20 kapsler, pastiller, trokisker, pulvere, siruper, elixi- rer, vandige opløsninger og suspensioner o.l. i overensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis. Mængdeforholdet mellem den aktive ingrediens og bæreren vil naturligvis afhænge af den aktive ingrediens' kemiske 25 natur, opløselighed og stabilitet såvel som af den på- 11
DK 159159 B
tænkte dosering. I tilfælde af tabletter til oral brug kan der som almindeligt anvendte bærere nævnes lactose, natriumcitrat og salte af phosphorsyre. Forskellige nedbrydningsmidler, såsom stivelse, og glittemidler, såsom 5 magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talcum, er al mindeligt anvendte i tabletter. Til oral indgivnng i kapselform er nyttige fortyndingsmidler lactose og høj-molekylære polyethylenglycoler, f.eks. polyethylengly-coler med molekylvægte på 2000-4000. Når der kræves 10 vandige suspensioner til oral brug, kombineres den ak tive ingrediens med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket kan der tilsættes visse søde- og/eller aromamidler.
Som tidligere nævnt kan de antibakterielle forbindelser, 15 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, an vendes på mennesker, og de daglige doseringer, som skal anvendes, vil ikke adskille sig væsentligt fra andre klinisk anvendte penicillin-antibiotica. Den receptudstedende læge vil i sidste ende bestemme den passende do-20 sis for et givet individ, og denne kan forventes at va riere efter den individuelle vægts alder, vægt og reaktion såvel som af arten og graden af patientens symptomer. De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser vil normalt blive anvendt oralt og parenteralt i do-25 seringer i området fra omkring 5 til omkring 100 mg pr.
kg legemsvægt pr. dag, sædvanligvis i opdelte doser. I nogle tilfælde kan det være nødvendigt at anvende doser udenfor dette område.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved 30 det efterfølgende eksempel.
12
DK 159159 B
EKSEMPEL
6'-(2,2-Dimethyl-4-phenyl-5-imidazolidinon-l-yl)-penicillanoyloxymethyl-penicillanat-l,l-dioxid (I, Y = H)
5 Metode A
61 - (2-amino-2-phenylacetamido)penicillanoyloxymethy1-penicillanat-1,1-dioxid (II, Y = H; 594 mg, 1 mmol blev omrørt i 30 ml acetone ved stuetemperatur. Efter 66 timer blev reaktionsblandingen inddampet til tør-10 hed i vakuum, hvorved der blev opnået et i hovedsa gen kvantitativt udbytte af det i overskriften angivne produkt [smp. 115 - 125 (dec); pnmr (CDCl^) 1,3 - 1,7 (18H; tre par gem-dimethyl-grupper), 3,4 (2H; C-6 CH2) 4,2 - 4,7 (5H; C-3, C-7, C-3', C-6' 15 og C-7' CH), 5,5 (IH, sidekæde CH), 5,8 (2H, -0CH20-) og 2,3 (5H, aromatiske) ppm].
Under de samme betingelser omdannes 6'-[2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)acetamido]penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid (II, Y = OH) til 6'—[2,2— 20 dimethyl-4-(p-hydroxyphenyl)-5-imidazolidinon-l-yl) penicillanoyloxymethyl-penicillanat-1,1-dioxid (I, Y = OH).
Metode B
Kalium-hetacillin (III, Y = Η, M = K; 214 mg, 0,5 25 mmol) blev suspenderet i 5 ml dimethylformamid. Der tilsattes iodmethyl-penicillanat-1,1-dioxid (IV, X = I; belgisk patentskrift nr. 883 299; 187 mg, 0,5 mmol) i en portion. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1,5 timer ved stuetemperatur (ved hvilket tidspunkt der var 13
DK 159159 B
sket fuldstændig opløsning), hvorpå reaktionen blev kvalt med 100 ml ethylacetat, og reaktionsblandingen blev ekstraheret i rækkefølge med 50 ml saltvand, 50 ml vand og 50 ml saltvand. Den organiske fase 5 blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløs ningsmidlet fjernet i vakuum. Den resulterende olie-remanens blev tørret under en strøm af tørt nitrogen, hvorved det i overskriften angivne produkt blev opnået som et tørt pulver (190 mg, 60?i), der ved iden-10 titeten af dets pnmr-spektrum og tyndtlagschromato- grafiske mobilitet (silicagel, 95:5 methylenchlorid/ methanol, sprøjtning med phosphomolybdensyre/varme) blev identificeret til at være det samme produkt,som blev fremstillet ved metode A ovenfor.
Claims (1)
- DK 159159 B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penieillansyrs-l,1-dioxid med formlen *0-1— \=s ΗΕΓ Na o <_/S\/CH3 Ch/\EL. | i #H PCH 3 3 /.-N-L J °r~ jz—o o Q ,M2 (I) P"h Tch- Λ——l O //-“° o 5 hvori Y er H eller OH, og amid-sidekæden er afledt fra D-a-aminophenyleddikesyre, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, k e n d e t e g -net ved, (a) at en forbindelse med formlen _ .S CH3 '—f nh2 j'//h pcH3 -° cr ,:H2 UD o o X/H3 |'·'Η Pca3 b—H Jp-0 0' o DK 159159 B hvori Y har den ovenstående betydning, omsættes med acetone, eller (b) at et carboxylatsalt med formlen '-' H^T H V_^S\^CH3 ch/nch3 ] Ρ'ή |\Ch, , % 3 Å-N— 3 (III) O7 ''COOM hvori Y har den ovenstående betydning, og M betyder 5 natrium, kalium, calcium, barium, tert-ammonium el ler kvaternsrt ammonium, omsættes med en forbindelse med formlen 0 q __/S^CH3 (IV) i "Ή T-CH3 (K N '"c-o-ch^-x II fc o hvori X betyder chlor, brom, iod, (C^ - C^)alkan-sulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller toluensulfo-10 nyloxy, eller (c) at et carboxylatsalt med formlen O O .V . CH, -ΪΪ NC 3 (V) /fH P' CH3 £ N //yCOOM hvori M har den ovenstående betydning, omsættes med en forbindelse med formlen γ-<ΓΛ~ι— >-f HEL . (vi) o7 ' C-0-CH--X . II ^ o DK 159159 B hvori Y og X har den ovenstående betydning, hvorpå den under (a), (b) eller (c) dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24650381A | 1981-03-23 | 1981-03-23 | |
| US24650381 | 1981-03-23 | ||
| US24650481 | 1981-03-23 | ||
| US06/246,504 US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1981-03-23 | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126882A DK126882A (da) | 1982-09-24 |
| DK159159B true DK159159B (da) | 1990-09-10 |
| DK159159C DK159159C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=26938034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK126882A DK159159C (da) | 1981-03-23 | 1982-03-22 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061281B1 (da) |
| KR (1) | KR850001630B1 (da) |
| AR (1) | AR231297A1 (da) |
| AU (1) | AU527916B2 (da) |
| BG (2) | BG39113A3 (da) |
| CA (1) | CA1178575A (da) |
| CS (1) | CS228537B2 (da) |
| DD (1) | DD202578A5 (da) |
| DE (1) | DE3261166D1 (da) |
| DK (1) | DK159159C (da) |
| EG (1) | EG15802A (da) |
| ES (2) | ES8305770A1 (da) |
| FI (1) | FI74018C (da) |
| GB (1) | GB2095249A (da) |
| GR (1) | GR76479B (da) |
| IE (1) | IE52653B1 (da) |
| IL (1) | IL65305A (da) |
| IN (1) | IN157669B (da) |
| NO (1) | NO159660C (da) |
| PL (2) | PL130553B1 (da) |
| PT (1) | PT74623B (da) |
| RO (2) | RO83699B (da) |
| SU (1) | SU1122229A3 (da) |
| YU (1) | YU42760B (da) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| US7838708B2 (en) | 2001-06-20 | 2010-11-23 | Grt, Inc. | Hydrocarbon conversion process improvements |
| US20050171393A1 (en) | 2003-07-15 | 2005-08-04 | Lorkovic Ivan M. | Hydrocarbon synthesis |
| JP2007525477A (ja) | 2003-07-15 | 2007-09-06 | ジーアールティー インコーポレイテッド | 炭化水素の合成 |
| US7674941B2 (en) | 2004-04-16 | 2010-03-09 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons |
| US20080275284A1 (en) | 2004-04-16 | 2008-11-06 | Marathon Oil Company | Process for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons |
| US7244867B2 (en) | 2004-04-16 | 2007-07-17 | Marathon Oil Company | Process for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons |
| US8173851B2 (en) | 2004-04-16 | 2012-05-08 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons |
| US8642822B2 (en) | 2004-04-16 | 2014-02-04 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons using microchannel reactor |
| US20060100469A1 (en) | 2004-04-16 | 2006-05-11 | Waycuilis John J | Process for converting gaseous alkanes to olefins and liquid hydrocarbons |
| JP5275817B2 (ja) | 2006-02-03 | 2013-08-28 | ジーアールティー，インコーポレイティド | ハロゲンからの軽質ガスの分離 |
| EA020442B1 (ru) | 2006-02-03 | 2014-11-28 | ДжиАрТи, ИНК. | Способ превращения углеводородного сырья (варианты) и система для его осуществления |
| WO2008148113A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-12-04 | Grt, Inc. | Zone reactor incorporating reversible hydrogen halide capture and release |
| US8282810B2 (en) | 2008-06-13 | 2012-10-09 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Bromine-based method and system for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons using electrolysis for bromine recovery |
| US8273929B2 (en) | 2008-07-18 | 2012-09-25 | Grt, Inc. | Continuous process for converting natural gas to liquid hydrocarbons |
| US8367884B2 (en) | 2010-03-02 | 2013-02-05 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes and systems for the staged synthesis of alkyl bromides |
| US8198495B2 (en) | 2010-03-02 | 2012-06-12 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes and systems for the staged synthesis of alkyl bromides |
| US8815050B2 (en) | 2011-03-22 | 2014-08-26 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes and systems for drying liquid bromine |
| US8436220B2 (en) | 2011-06-10 | 2013-05-07 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes and systems for demethanization of brominated hydrocarbons |
| US8829256B2 (en) | 2011-06-30 | 2014-09-09 | Gtc Technology Us, Llc | Processes and systems for fractionation of brominated hydrocarbons in the conversion of natural gas to liquid hydrocarbons |
| US8802908B2 (en) | 2011-10-21 | 2014-08-12 | Marathon Gtf Technology, Ltd. | Processes and systems for separate, parallel methane and higher alkanes' bromination |
| US9193641B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-11-24 | Gtc Technology Us, Llc | Processes and systems for conversion of alkyl bromides to higher molecular weight hydrocarbons in circulating catalyst reactor-regenerator systems |
| CN111440194A (zh) * | 2020-04-22 | 2020-07-24 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49880B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1982
- 1982-01-04 IN IN07/DEL/82A patent/IN157669B/en unknown
- 1982-02-19 BG BG055479A patent/BG39113A3/xx unknown
- 1982-02-19 BG BG058114A patent/BG39297A3/xx unknown
- 1982-02-23 CS CS821227A patent/CS228537B2/cs unknown
- 1982-02-24 RO RO106729A patent/RO83699B/ro unknown
- 1982-02-24 RO RO112623A patent/RO86859B/ro unknown
- 1982-02-24 SU SU823394406A patent/SU1122229A3/ru active
- 1982-03-01 PL PL1982235275A patent/PL130553B1/pl unknown
- 1982-03-01 PL PL1982239265A patent/PL131262B1/pl unknown
- 1982-03-16 EP EP82301317A patent/EP0061281B1/en not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207652A patent/GB2095249A/en not_active Withdrawn
- 1982-03-16 DE DE8282301317T patent/DE3261166D1/de not_active Expired
- 1982-03-18 GR GR67642A patent/GR76479B/el unknown
- 1982-03-18 NO NO820896A patent/NO159660C/no unknown
- 1982-03-19 AR AR288811A patent/AR231297A1/es active
- 1982-03-19 DD DD82238307A patent/DD202578A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-21 EG EG145/82A patent/EG15802A/xx active
- 1982-03-22 FI FI820995A patent/FI74018C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 DK DK126882A patent/DK159159C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 CA CA000399008A patent/CA1178575A/en not_active Expired
- 1982-03-22 IE IE655/82A patent/IE52653B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 AU AU81762/82A patent/AU527916B2/en not_active Ceased
- 1982-03-22 PT PT74623A patent/PT74623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 YU YU617/82A patent/YU42760B/xx unknown
- 1982-03-22 KR KR8201219A patent/KR850001630B1/ko active
- 1982-03-22 IL IL65305A patent/IL65305A/xx unknown
- 1982-03-22 ES ES510657A patent/ES8305770A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-01-14 ES ES518997A patent/ES8403136A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159159B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af bis-estere af methandiol med et acetonid af ampicillin eller amoxicillin og penicillan-syre-1,1-dioxid eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte af disse bis-estere | |
| FI71742C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en bis-ester av metandiol med ett 6-acylaminopenicillansyraderivat och penicillansyra-1,1-dioxid. | |
| FI73220C (fi) | Foerfaranden och mellanprodukter foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara acyloxialkyl-6- ( , -disubstituerade acetamido)penicillanater. | |
| CS208472B2 (en) | Therapeutic agents | |
| US4182711A (en) | Antibacterial agents of the β-lactam type | |
| SU1122230A3 (ru) | Способ получени производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами | |
| FI75570C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-/d-(2-amino-2-fenylacetamido)/ penicillanoyloximetyl-1,1-dioxopenicillanoyloximetylkarbonat. | |
| US4321196A (en) | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| CH630921A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicillin-derivate. | |
| US3274175A (en) | Penicillin derivatives | |
| US3994877A (en) | 6-[α-AMINO-ω-(3,4-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
| US3427302A (en) | Alpha-tetrazolylbenzylpenicillins | |
| US3994876A (en) | 6-[α-AMINO-ω-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES | |
| US4139628A (en) | Amino-spiro[oxa(or thia)cycloalkane-penam]-carboxylic acid derivatives | |
| HU184992B (en) | Process for producing bis-esters of methandiol | |
| US3714150A (en) | 6-(2,5-dioxo-4-phenyl-n-substituted-4-imidazolinecarboxamido)penicillanic acids | |
| CS228545B2 (cs) | Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny | |
| US3957811A (en) | Process for 3-(1-[arylmethyl]tetrazol-5-yl)penams | |
| US3534020A (en) | Isoxazole penicillins | |
| DK162843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-(2-amino-2-oe4-acyloxyphenylaaacetamido)penicillanoyloxymethyl-penicillanat-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf og mellemprodukt til anvendelse ved denne fremgangsmaade | |
| US4086236A (en) | 6,7-Methylenedioxy-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4(1H)-quinolone-3-carboxylic acid | |
| NO814096L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibaktierielle cefalosporiner | |
| DK150515B (da) | Anologifremgangsmaade til fremstilling af 6-(2-ami-no-2-arylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(5-tetrazolyl)-penamforbindelser eller farmaceutis acceptable salte deraf | |
| JPS643876B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |