DK158971B - Fremgangsmaade til fremstilling af et pulverformet praeparat, som kan rekonstitueres med vand til dannelse af en farmaceutisk suspension af mikrokapsler indeholdende bacampicillinsyreadditionssalt i et vandigt suspensionsmedium - Google Patents

Description

i DK 158971B

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et pulverformet præparat, som kan rekonstitueres ved tilsætning af vand til dannelse af en farmaceutisk suspension af mikrokapsler indeholdende bacampicillin-syreadditions-salt i et vandigt suspensionsmedium, hvilken suspension er egnet til oral, især pædiatrisk, indgivning.

5 D-(-)-a-aminobenzylpenicillin (ampicillin) har fundet udbredt anvendelse som antibakterielt middel, især til pædiatriske anvendelser, på grund af dets bredspektrede aktivitet og egnethed til oral indgivning. Indgivning af bacampicillin, 1-ethoxycarbonyloxyethylesteren af ampicillin, resulterer i højere blodniveauer af ampicillin, end når ampicillin selv indgives oralt (se U.S. patentskrift nr. 3 873 521 og Bodin et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8 (5), side 518-525 (1975)). Den 15 frie bacampicillinbase er vanskelig at fremstille, ustabil og uopløselig i vand, hvilket gør dens orale indgivning upraktisk. De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af bacampicillin, f. eks. hydrochloridsaltet, er almindeligvis vandopløselige. Uheldigvis har sådanne O Λ vandopløselige syreadditionssalte en utiltalende smag, som gør produktet uacceptabelt til pædiatrisk brug.

Konventionel smagsmaskeringsteknik, som tilsætning af sødemidler og aromamidler, er ikke i stand til at maskere nr bacampicillin-syreadditionssaltenes stærke smag tilfredsstillende. Ved en hidtil kendt teknik er bacampi-cillinhydrochlorid blevet mikroindkapslet med et overtræk af en cellulose, og mikrokapslerne kombineret med faste ingredienser i en pose. Posens indhold blandes med vand 30 til dannelse af en fortyndet enkeltdoseringssuspension med en pH-værdi på omkring 5. Selv hvis den synkes umiddelbart efter rekonstitueringen, fornemmes en stærk bacampicillin-hydrochlorid-smag, som kan være modbydelig for et barn. Anvendelse af denne hidtil kendte rekon-35 stituerede suspension til indgivning i flere doser er

DK 158971 B

2 ikke gennemførlig på grund af smagsproblemet.

Det er kendt, at lægemidler for at maskere smag kan mi-kroindkapsles med et overtræk af en blanding af ethyl-5 cellulose og hydroxypropylcellulose, idet mikrokapslerne derpå rekonstitueres som en suspension. Imidlertid viser den kendte teknik ingen heldig anvendelse af denne eller nogen anden overtræksprocedure på det problem at fremstille en stabil suspension af et bacampicillin-syre-10 additionssalt med tiltalende smag og god biologisk tilgængelighed.

Opfindelsens formål er at fremstille en vandig oral sammensætning af et syreadditionssalt af bacampicillin med 15 1) forhøjet biologisk tilgængelighed, dvs. hurtig og effektiv absorption af den aktive ingrediens fra tarmkanalen, 2) en smag, som gør den tiltalende til pædiatrisk brug og 3) tilfredsstillende stabilitet, således at den vandige sammensætning efter rekonstituering kan indgives 20 i flere doser til en patient over et tidsrum på nogle dage og i det væsentlige bevare styrken, den tiltalende smag og den biologiske tilgængelighed.

Dette opnås med fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er 25 ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

Det fremstillede præparat er et hidtil ukendt pulver, som kan rekonstitueres ved tilsætning af vand til dannelse af 30 en farmaceutisk suspension af mikrokapsler indeholdende bacampicillin-syreadditionssalt i et vandigt medium. Pulveret består af en blanding af bacampicillin-syread-ditionssalt-mikrokapsler og flere farmaceutisk acceptable suspensionsmedie-ingredienser, hvor mikrokapslerne omfat-35 ter en kerne af et farmaceutisk acceptabelt, vandopløseligt syreadditionssalt af bacampicillin og et overtræk, der i hovedsagen består af en blanding af ethylcellulose

DK 158971 B

3 og hydroxypropylcellulose i et vægtforhold på fra ca.

1,5:1 til ca. 2:1, og medieingredienserne er sådanne, at det vandige suspensionsmediums pH-værdi i den rekonstituerede farmaceutiske suspension er mindst 6,9.

5

Den stærkt ønskede kombination af egenskaber i den rekonstituerede farmaceutiske suspension, dvs. biologisk tilgængelighed, smagsmaskering og stabilitet, virkeliggøres kun, når den kritiske begrænsning på suspen-10 sionsmediets pH-værdi opfyldes. Desuden må vægtforholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylcellulose i overtrækket falde inden for det angivne område.

Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 15 middel kan fordeles kommercielt i tør pulverform, dvs. til rekonstituering hos en apoteker ved tilsætning af vand til dannelse af den hidtil ukendte suspension til indgivning i flere orale doser. Mikrokapslerne befugtes og suspenderes let. Den hidtil ukendte suspension kan 20 derpå opbevares hjemme hos patienten i et almindeligt køleskab (dvs. ved omkring 5 °C) og udtages til oral ind-givning med mellemrum i løbet af op til 2 uger som foreskrevet af patientens læge. Suspensionen skal selvfølgelig omrystes godt før udtagelse af de enkelte orale 25 doser. Den rekonstituerede vandige suspension vil typisk indeholde fra omkring 100 til omkring 200 mg bacam-picillin-syreadditionssalt pr. 5 ml suspension. Det ovennævnte tørre pulver kan også, om ønsket, fordeles til patienten, f. eks. i poser til rekonstituering med vand 30 til oral indgivning som enkeltdosis. Rekonstituerede suspensioner til indgivning som enkeltdosis vil typisk være mere fortyndede end de, der er beregnet til indgivning i flere doser. Sammensætning til flere doser foretrækkes selvfølgelig af nemhedsgrunde.

Det tørre pulver til rekonstitueringen kan fremstilles ved blanding af bacampicillin-syreadditionssalt-mikro- 35

DK 158971 B

4 kapslerne med de andre ingredienser i den rekonstituerede suspension ved velkendt teknik for fagfolk inden for farmaceutisk produktion. Pulveret til rekonstituering har god stabilitet ved stuetemperatur, især hvis bacam-5 picillin-syreadditionssalt-mikrokapslerne og de andre komponenter i pulveret er blevet tørret omhyggeligt for at fjerne fugtigheden.

Ved "farmaceutisk acceptable" syreadditionssalte forstås 10 de salte, som er ikke-toxiske i de indgivne doseringer.

De farmaceutisk acceptable vandopløselige syreadditionssalte af bacampicillin, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, inkluderer f. eks. sådanne salte, som hydrochlorid-, hydrobromid-, sulfat-, citrat-, 15 tartrat- og maleatsaltene.

De bacampicillin-syreadditionssalt-mikrokapsler, som fremstilles ved trin (a) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fremstilles fortrinsvis ved en luftsuspensions-20 overtrækningsteknik, såsom den er beskrevet af Wurster i US patentskrifterne nr. 3 117 027, 3 196 827, 3 241 520 og 3 253 944. Ved denne fremgangsmåde fluidiseres et bacampicillin-syreadditionssalt i et lag, og en opløsning eller suspension af ethylcellulose og hydroxypropylcel-25 lulose i et flygtigt organisk opløsningsmiddel, f. eks. acetone, sprøjtes ind i laget. Efterhånden som smådråber af denne sprøjtning aflejres på bacampicillin-syread-ditionssalt-pulveret, og opløsningsmidlet fordamper, opbygges et overtræk på pulverkernerne. Den endelige stør-30 relse af mikrokapslerne bestemmes af kornstørrelsen af det fluidiserede bacampicillin-syreadditionssalt-pulver plus vægtforholdet mellem overtrækket og pulveret. Bacampicillin- syreadditionssaltet reduceres fortrinsvis til en partikelstørrelse svarende til en maskevidde på under 250 35 um, før det overtrækkes. Når der anvendes acetone som flygtigt organisk opløsningsmiddel, fluidiseres bacam-picillin-syreadditionssalt-pulveret fortrinsvis med fug-

DK 158971 B

5 tig luft ved 30 - 50 °C.

En foretrukken mængde overtræk er fra omkring 25 vægt-% til omkring 100 vægt-%, beregnet på vægten af syre-5 additionssaltkernen. Anvendelse af overtræksniveauer på under ca. 25 vægt-% nødvendiggør rekonstituering til en høj fortynding for at bevare en tiltalende smag. Anvendelse af overtræksniveauer på over ca. 100 vægt-% foretrækkes ikke på grund af den forøgede omkostning til 10 overtræksingredienserne. En foretrukken partikelstørrelse for mikrokapslerne er mindre end ca. 420 nm (dvs. mikro-kapslerne vil passere igennem en sigte med maskevidde 420 μπι). En særlig foretrukken mængde polymert overtræk er fra omkring 43 til omkring 67 vægt-%, især omkring 54 15 vægt-%, beregnet på vægten af bacampicillin-syreaddi-tionssalt-kernen. Den foretrukne kvalitet af ethylcel-lulose til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den, som har en viskositet på 10 mPa.s, som kan opløses til en høj koncentration i den acetoneopløsning, 20 der fortrinsvis anvendes ved luftsuspensions-overtræk- ningsteknikken. Den foretrukne kvalitet af hydroxy-propylcellulose er den, som har en molekylvægt på omkring 60 000. En velegnet ethylcellulose er den, der sælges under handelsnavnet "Ethocel" (Dow Chemical Co., Midland, 25 Michigan, U.S.A.), og en velegnet hydroxypropylcellulose er den, der sælges under handelsnavnet "Klucel" (Hercules Chemical Co., Wilmington, Delaware, U.S.A.).

En kritisk parameter for den heldige gennemførelse af 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen er vægtforholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylcellulose i mikrokapsel-overtrækket. Det har vist sig, at dette forhold må holdes mellem ca. 1,5:1 og ca. 2:1 for at opnå de ønskede egenskaber af den rekonstituerede orale suspension. En re-35 duktion af dette forhold til under ca. 1,5:1 medfører, at smagsmaskeringen bliver for lille, hvilket forøger muligheden af en afvisning fra patientens side, medens en

DK 158971 B

6 forøgelse af forholdet til over ca. 2:1 reducerer midlets biologiske tilgængelighed efter oral indgivning.

For at opnå suspension af bacampicillin-syreadditions-5 salt-mikrokapslerne efter rekonstituering med vand frembringes sædvanligvis en tilstrækkelig viskositet af mediet ved indførelse af gummier i dette, f. eks. xan-thangummi. Det er kritisk, at suspensionsmediet har en pH-værdi på mindst 6,9 efter rekonstitueringen. Når sus-10 pensionsmediet har en lavere pH-værdi, findes smagsmaskeringen at være utilstrækkelig. Den ønskede pH-værdi i den rekonstituerede suspension kan opnås ved anvendelse af pufferingredienser, f. eks. natriumhydrogencarbonat.

Det er et særlig overraskende træk ved den foreliggende 15 opfindelse, at den rekonstituerede suspension udviser goS stabilitet, hvilket muliggør dens anvendelse til indgiv-ning i flere orale doser, selv om det vandige suspensionsmediums pH-værdi er et godt stykke over den, hvorved der vides at opstå stabilitetsproblemer for bacampicillin 20 i vandige medier.

Ved betegnelsen "farmaceutisk acceptabelt vandigt sus-pensionsmedium" skal forstås et medium, som er ikke-toxisk i de indgivne doseringer. I almindelighed vil et 25 sådant medium have en pH-værdi på under ca. 9 og vil bestå af stoffer, som vides at være sikre til den beregnede anvendelse. Foruden de ingredienser, der tilsættes for at kontrollere viskositet og pH, kan suspensionsmediet indeholde andre ingredienser, som er velkendte for 30 fagfolk inden for farmaceutisk produktion, f. eks. suspensionsstabilisatorer, sukkerstoffer, kunstige sødemidler, aromaingredienser, konserveringsmidler og partikelformede materialer, såsom titandioxid til at maskere synligheden af mikrokapslerne. Et foretrukket pH-område 35 for suspensionsmediet er fra omkring 7,2 til omkring 8,2.

DK 158971 B

7

Selv om opfindelsens omfang Ikke på nogen måde skal indskrænkes af den følgende omtale af mulige mekanismer, antages det, at opfindelsen virker på følgende måde. Når mikrokapslerne suspenderes i vandigt medium, udludes det 5 vandopløselige fyldstofmateriale, f. eks. hydroxypropyl-cellulose, fra overtrækket og efterlader et stort antal porer, som forbinder kernen af den aktive ingrediens med det vandige medium. Efterhånden som bacampicillin-syre-additionssaltet begynder at diffundere ud af disse porer, 10 møder dets forreste del imidlertid suspensionsmediets pH-værdi (på mindst 6,9) og omdannes til den i vand uopløselige frie base. Det antages, at denne udfældede frie base har den virkning at tilproppe porerne og forhindre væsentlig udflydning af den aktive ingrediens igennem 15 porerne. Således opretholder den konstituerede suspension en tiltalende smag, og den aktive ingrediens udsættes ikke for en pH-værdi, hvorved der kan forekomme stabilitetsproblemer. Der sker heller ikke væsentlig udludning af den aktive ingrediens i patientens mund under den 20 forbigående udsættelse for de neutrale eller svagt sure pH-værdier, som hersker i denne. Efter at suspensionen er slugt og når frem til de mere sure områder af mavetarmkanalen, udsættes mikrokapslerne imidlertid for pH-værdier, hvorved den frie bacampicillinbase i porerne i 25 mikrokapselovertrækket omdannes tilbage til et vandopløseligt syreadditionssalt. Det vandopløselige syreadditionssalt af bacampicillin strømmer derpå ud fra kernen igennem porerne i mikrokapselovertrækket og udviser en høj biologisk tilgængelighed for patienten.

30

En lignende mekanisme synes at virke, når der anvendes et vandpermeabelt fyldstofmateriale, f. eks. majsstivelse, hvad enten et sådant fyldstofmateriale udviser væsentlig opløselighed i vand eller ej. Det vandpermeable fyld-35 stofmateriale medfører et netværk af porer i overtrækket før rekonstitueringen med vand. Efter rekonstituering med vand omdannes den yderste del af den aktive ingrediens

DK 158971B

8 til fri base, som tilpropper porerne og forhindrer væsentlig udsivning igennem disse. Efter at suspensionen er slugt, strømmer bacampicillin-syreadditionssaltet igennem porerne som beskrevet ovenfor.

5

Farmaceutiske suspensioner fremstillet ifølge opfindelsen blev prøvet for biologisk tilgængelighed, smagsmaskering og stabilitet. Biologisk tilgængelighed kan bestemmes ved måling af de gennemsnitlige serumampicillinniveauer i 10 blod hos et antal mennesker eller dyr periodisk efter oral indgivning. Maksimale blodserumniveauer af ampicil-lin hos mennekser opnås sædvanligvis mellem ca. 30 og ca.

60 minutter efter oral indgivning af den ifølge opfindelsen fremstillede suspension. Ved bestemmelse af virk-15 ningen af mikrokapselovertræksparametre på den biologiske tilgængelighed in vivo har det vist sig, at resultaterne med hensyn til biologisk tilgængelighed hos mennesket stemmer godt overens med en in vitro-prøvning, hvorved man måler procenten af bacampicillin-syreadditionssalt, 20 som er frigivet efter 15-60 minutter fra en mængde mikro-kapsler suspenderet i vand i et standardapparat med roterende flaske ved 37 °C. Ligevægts-pH-værdien af det vand, hvori mikrokapslerne suspenderes, er omkring 5,5, hvilket er tilnærmelsesvis den pH-værdi, som findes i 25 duodenal-området af tarmkanalen, som støder umiddelbart op til maven.

Smagsmaskering kan bestemmes ved anvendelse af menneskelige smagshold. Stabiliteten af den rekonstituerede 30 sammensætning og det tørre pulver til rekonstituering kan måles ved standardteknik, som er velkendt for fagfolk.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

35

Fremstilling af bacampicillinhydrochlorid-mikrokapsler

DK 158971 B

EKSEMPEL 1 9 5 Der blev fremstillet en opløsning indeholdende 48 g/1 ethylcellulose (10 cP), 32 g/1 hydroxypropylcellulose (molekylvægt 60 000, "Klucel EF") og resten acetone. Opløsningen blev derpå filtreret igennem osteklæde. Bacam-picillinhydrochlorid-pulver (siet igennem en sigte med 10 maskevidde 297 μΐη, 940 g) blev derpå suspenderet i granuleringskammeret af et Wurster-luftsuspensionsovertræksap-parat med fugtig luft ved 32 "C og sprøjtet med den ovennævnte filtrerede opløsning, indtil et overtræk i en mængde på 35 vægt-% beregnet på bacampicillinhydrochlo-15 ridets vægt, var blevet påført partiklerne af bacampi-cillinhydrochlorid. Overtrækket indeholdt ethylcellulose og hydroxypropylcellulose i et vægtforhold på 1,5:1. De resulterende mikrokapsler blev derpå sendt igennem en sigte med maskevidde 420 um. Mikrokapslerne (663 g) blev 20 tørret under vacuum i 4 timer ved 35 °C og derpå i yderligere 16 timer under vacuum uden opvarmning.

25 30 35

DK 158971 B

EKSEMPEL 2

Fremstilling af tørt pulver til rekonstituering 10 5 De følgende faste ingredienser blev blandet i 30 minutter i en V-blander:

Natriumhydrogencarbonat 31,4 g

Mannitol 334,5 g 10 Natriumcarboxymethyl- cellulose 31,4 g

Xanthangummi 62,7 g

Titandioxid 62,7 g

Komprimeret sukker 2194,0 g 15 Vildkirsebæraroma 55,0 g

Natriumbenzoat 31,4 g

Den resulterende blanding blev sendt igennem en sigte med maskevidde 420 jim, blandet igen i 15 minutter i en V-20 blander og derefter blandet i 10 minutter i en V-blander med 158,8 g af de i eksempel 1 fremstillede bacampicil-linhydrochlorid-mikrokapsler. Stabiliteten af dette tørre pulver var 85% bevaret styrke efter 6 uger ved 50 °C.

25 EKSEMPEL 3

Fremstilling af suspension til oral indgivning

Det i eksempel 2 fremstillede tørre pulver blev kombi-30 neret med vand, og blandingen rystet kraftigt med hånden for at danne en vandig suspension til oral indgivning med en styrke på 200 mg bacampicillinhydrochlorid pr. 10 ml tilsat vand. Denne suspension havde en pH-værdi på 7,6 og en stabilitet på 89% bevaret styrke efter 14 dage ved 5 35 °C.

Fremstilling af tørt pulver til rekonstituering

DK 158971 B

EKSEMPEL 4 11 5 De følgende faste ingredienser blev afvejet og blandet i 30 minutter i en V-blander efter at være blevet tørret separat i 16 timer ved 50 °C i en Stokes-bakketørre-indretning: 10 Natriumhydrogencarbonat 77,5 g

Mannitol 837,5 g

Natriumcarboxymethyl- cellulose 25,0 g

Xanthangummi 50,0 g 15 Titandioxid 157,5 g

Komprimeret sukker 5480,0 g

Natriumsaccharin 25,0 g

Blandingen blev derpå sendt igennem en Fitzpatrick-mølle 20 for at fjerne eventuelle klumper deri. Det resulterende materiale blev blandet i 30 minutter i en V-blander med 199,0 g vildkirsebæraroma og 872,0 g bacampicillinhydro-chlorid-mikrokapsler med 35 vægt-% overtræk af ethyl-cellulose/hydroxypropylcellulose (vægtforhold 1,5:1), 25 fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 1.

Den resulterende blanding blev tørret i 2 timer ved 50 °C under vacuum. Stabiliteten af dette tørre pulver til rekonstituering var 97% bevaret styrke efter 12 uger ved 50 °C.

30 EKSEMPEL 5

Fremstilling af suspension til oral indgivning 35 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilledes en vandig suspension til oral indgivning ud fra det i eksempel 4 fremstillede tørre pulver til rekonstituering.

DK 158971 B

12

Denne suspension havde en styrke på 200 mg bacampicillinhydrochlorid pr. 5 ml suspension, en pH-værdi på 7,4 og en stabilitet på 95% bevaret styrke efter 14 dage ved 3-5,5 °C.

5 EKSEMPEL 6

Fremstilling af tørt pulver til rekonstituering 10 På lignende måde som beskrevet i eksempel 4 fremstilledes en blanding af de følgende ingredienser:

Bacampicillinhydrochlorid-mikrokapsler med 35 vægt-% 15 overtræk af ethylcellulose/- hydroxy- propylcellulose (vægtfor-hold 1,5:1) fremstillet på lignende måde som be-20 skrevet i eksempel 1 3864,0 g

Natriumhydrogencarbonat 739,3 g

Mannitol 3580,0 g

Natriumcarboxymethyl- cellulose 107,0 g 25 Xanthangummi 214,0 g

Titandioxid 674,1 g

Komprimeret sukker 23460,0 g

Natriumsaccharin 107,0 g

Vildkirsebæraroma 882,4 g 30 EKSEMPEL 7

Fremstilling af suspension til oral indgivning 35 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilledes en vandig suspension til oral indgivning ud fra det i eksempel 6 fremstillede tørre pulver til rekonstituering.

DK 158971 B

13

Denne suspension havde en styrke på 125 mg bacam-picillinhydrochlorid pr. 5 ml suspension, en pH-værdi på 7,3 og en stabilitet på 94% bevaret styrke efter 14 dage ved 3-5,5 °C.

5 EKSEMPEL 8

Bedømmelse af menneskeligt smagshold 10 Prøver af den suspension, som skulle bedømmes, blev givet til hver af 10 voksne personer, der tjente som smagshold. Dommerne blev bedt om at bedømme suspensionens smag ved at tildele den fra 1-9 point efter den følgende skala: 9 - synes virkelig godt om, 8 - synes meget godt om, 7 -15 synes nogenlunde om, 6 - synes lidt om, 5 - indifferent, 4 - synes lidt dårligt om, 3 - synes ret dårligt om, 2 -synes meget dårligt om, 1 - synes yderst dårligt om. Det totale antal point, som blev tildelt af dommerne, blev divideret med antallet af dommere for at opnå den 20 gennemsnitlige smagsbedømmelse. En smagsbedømmelse på 5,0 eller højere anses for acceptabel.

De følgende resultater blev opnået ved den ovennævnte procedure: 25

Suspension fremstillet i Gennemsnitlig eksempel nr. smagsbedømmelse 30 3 5,4a 5 5,7b 7 6,lb a - Smagsbedømmelse foretaget inden for 5 minutter efter 35 rekonstituering.

b - Smagsbedømmelse foretaget 30 minutter efter rekonstituering.

EKSEMPEL 9

DK 158971 B

14

Biologisk tilgængelighed efter oral indgivning 5 21 sunde mænd på mellem 19 og 35 år og med en vægt på 63,5 - 90,7 kg fik hver orale indgivninger på 10 ml af suspensionen fra eksempel 5 efterfulgt af omkring 170 g vand. Doseringen udførtes 30 minutter efter rekonstituering. Blodprøver blev taget fra hvert individ hen-10 holdsvis 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 og 480 minutter efter dosering. Efter koagulering blev blodserum hurtigt udskilt fra hver prøve og opbevaret ved -20 °C, indtil prøvning for serumniveau af ampicillin ved hjælp af en automatiseret mikrobiologisk agar-diffusionsprøvning. Det 15 gennemsnitlige maksimale serumampicillinniveau for de 21 individer var 6,7 ng/ml 40 minutter efter dosering. En sammenligningsprøvning med 400 mg bacampicillin-HCl-tabletter gav et gennemsnitligt maksimalt serumampicillinniveau på 5,8 ug/ml 40 minutter efter dosering.

20 EKSEMPEL 10

Biologisk tilgængelighed efter oral indgivning 25 På lignende måde som beskrevet i eksempel 3 fremstilledes en vandig suspension til oral indgivning med en styrke på 400 mg bacampicillin-HCl pr. 30 ml tilsat vand ud fra det i eksempel 2 fremstillede tørre pulver til rekonstituering.

30 På lignende måde som beskrevet i eksempel 9 gav en prøvning med to grupper på otte voksne mænd et gennemsnitligt maksimalt serumampicillinniveau på 6,9 ug/ml 43 minutter efter dosering med en mængde af den nævnte vandige sus-35 pension (frisk rekonstitueret) indeholdende 400 mg bacam-picillin-HCl, sammenlignet med et gennemsnitligt maksimalt serumampicillinniveau på 6,4 ug/ml 60 minutter 15

DK 158971 B

efter dosering med en 400 mg bacampicillin-HCl-tablet.

EKSEMPEL 11 5 Biologisk tilgængelighed efter oral indgivning På lignende måde som beskrevet i eksempel 9 gav en prøvning med syv småbørn et gennemsnitligt maksimalt serumampicillinniveau på 14,4 ug/ml 60 minutter efter 10 dosering med en mængde af suspensionen fra eksempel 5 indeholdende 28 mg bacampicillin-HCl pr. kg legemsvægt af individet. Dette udmærkede resultat antyder muligheden af at opnå høje serumampicillinniveauer ved pædiatriske anvendelser med mere fortyndede suspensioner, f. eks.

15 suspensionen fra eksempel 7, hvorved der opnås en forbedret udnyttelse af den aktive ingrediens.

20 25 30 35

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et pulver, som kan 5 rekonstitueres ved tilsætning af vand til dannelse af en farmaceutisk suspension af mikrokapsler indeholdende bacampicillin-syreadditionssalt i et vandigt suspensionsmedium, kendetegnet ved følgende trin: 10 (a) overtrækning af et stort antal partikler af et farmaceutisk acceptabelt, vandopløseligt syreadditionssalt af bacampicillin med et overtræk, som i hovedsagen består af en blanding af ethylcellulose og hydroxypro-pylcellulose i et vægtforhold på fra ca. 1,5:1 til ca. 15 2:1, (b) blanding af disse mikrokapsler med et antal farmaceutisk acceptable suspensionsmedieingredienser af en sådan art, at pH-værdien af det vandige suspensionsmedium 20 i den rekonstituerede farmaceutiske suspension bliver mindst 6,9.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at syreadditionssaltet af bacampicillin er bacam- 25 picillinhydrochlorid.

3. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at medieingredienserne er således, at pH-værdien af det vandige suspensionsmedium i 30 den rekonstituerede farmaceutiske suspension er fra omkring 7,2 til omkring 8,2.

4. Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at overtrækkets vægt er fra 35 omkring 25 til omkring 100% af vægten af kernen af bacampicillin-syreadditionssalt. 17 DK 158971 B

5.- Fremgangsmåde ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at vægtforholdet mellem ethylcellulose og hydroxypropylcellulose i overtrækket er ca. 1,5:1, og vægten af overtrækket er ca. 54% af vægten 5 af kernen af bacampicillin-syreadditionssalt. 10 15 20 25 30 35