DK158443B - Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre - Google Patents
Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre Download PDFInfo
- Publication number
- DK158443B DK158443B DK274981A DK274981A DK158443B DK 158443 B DK158443 B DK 158443B DK 274981 A DK274981 A DK 274981A DK 274981 A DK274981 A DK 274981A DK 158443 B DK158443 B DK 158443B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- weight
- process according
- antibacterial component
- stabilizer
- alfa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
i
DK 158443B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til stabilisering af et lyophiliseret præparat indeholdende en antibakteriel komponent i form af et alkalimetalsalt af en 70-(a-carboxy-a-arylacetamido)-7a-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-l-dethia-l-oxa-3-5 cephem-4-carboxylsyre med den almene formel I
OCH
ArCHCONH^J
COOH J W yj „ , (^) 10 NV^· CH2SHe t
COOH
hvori Ar er en p-hydroxyarylgruppe, og Het er en heterocyklisk gruppe, 15 der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe, og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at der som stabiliseringsmiddel tilsættes 0,05 - 1 vægtdel af en sukkeralkohol med 4-8 carbonatomer eller en sukkerforbindelse i form af et mono- eller disaccarid pr. vægtdel af den anti-bakterielle komponent.
20 Et lyophiliseret præparat bestående af et alkalimetalsalt af forbindelsen (I) får betydelig dyb blåviolet farve efter opbevaring i 2 måneder ved stuetemperatur eller efter 2 dage ved 40°C. Dette fænomen kræver tilstedeværelse af p-hydroxyaryl, sidekædecarboxylat, 7a-methoxy-og 3-heterocyklisk thiomethyl som de som minimum nødvendige strukturer.
25 Af og til får præparatet desuden en lys og distinkt gullig farve.
Ydermere kan der sædvanligvis iagttages andre nedbrydninger, fx. carbondioxideliminering fra sidekædecarboxylatgruppen og aftagende antibak-teriel aktivitet. Nogle sukkeralkoholer og sukkerforbindelser har nu vist sig at være effektive til at forebygge sådanne nedbrydninger.
30 I ovenstående formel (I) er gruppen Ar en arylgruppe med en hydroxygruppe i parasti11 ingen og eventuelt med halogen, hydroxy, lavere alkoxy, lavere alkyl eller lignende substituenter. Lavere betyder her grupper med fortrinsvis 1-3 carbonatomer. p-Hydroxyphenyl og halogen-p-hydroxyphenyl er typiske.
35 Gruppen Het er en heterocyklisk gruppe, fx. en 5- eller 6-leddet monocyklisk gruppe og fortrinsvis med 3 eller 4 heteroatomer i form af nitrogen, svovl eller oxygen i kærnen. Repræsentative grupper er tetrazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, triazinyl o.l., hver især eventuelt 2
DK 158443 B
substitueret med en al kyl substituent, fx. lavere alkyl, fortrinsvis med 1-5 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, isobutyl eller lignende.
Al kalimetal saltet kan være et lithium-, natrium- eller kaliumsalt.
Dette kan være et monosalt eller disalt eller blandinger deraf.
5 Nogle sukkeralkoholer og sukkerforbindelser har nu vist sig at forebygge denne farvedannelse. Sukkeralkoholerne indeholder 4-8 carbonatomer, navnlig 6 carbonatomer, fx. arabitol, dambonitol, dulcitol, inositoTer, mannitol, ononitol, pinitol, quercitol, sequoytol, sorbitol, viburnitol, xylitol, cyclohexanpentoler o.l. Sukkerforbindelserne er 10 mono- eller disaccharider, fx. allose, altrose, arabinose, fruktose, galaktose, glukose, gulose, idose, laktose, lyxose, maltose, mannose, ribose, ribulose, sedoheptulose, sorbose, saccharose, tagatose, talose, xylose, o.l.
Blandt disse er fysiologisk inaktiv mannitol den mest effektive 15 og klinisk velegnede til undgåelse af for vidtgående virkninger på legemet hos de individer, hvortil det administreres. Fx. er glukose ligeså effektiv som mannitol, men den har den mangel at være et næringsstof og at hæve blodsukkerniveauet. Mannitol overgår således glukose.
20 Forbindelserne (I) og deres salte er potente antibakterielle midler, der fx. er beskrevet i de japanske patentansøgninger nr. 52-133997, 53-84987, 54-19990, 36287.
Forbindelsen (I) i al kalimetal sal tform krystalliserer sædvanligvis kun med vanskelighed og er blevet brugt som et lyophiliseret produkt med 25 henblik på opbevaring eller levering til klinisk brug. Efter opbevaring i et tidsrum på nogle få uger eller under accelererende betingelser udvikles der imidlertid en længevarende, mørk blåviolet farve, af og til ledsaget af en gulgrå farve.
I kemisk henseende er der konstateret carbondioxideliminering fra 30 sidekædecarboxylatgruppen, hvilket er bekræftet ved isolering af den tilsvarende decarboxylerede forbindelse. Fra den dekomponerede blanding kan der efter opbevaring i den førnævnte periode også påvises den tilsvarende heterocykliske thiol forbindel se ved højpræcisionsvæske-kromatografi til påvisning af visse dekomponeringer.
35 Den antibakterielle styrke af lyophili serede præparater falder betragteligt fra begyndelsesværdien, når stabiliseringsmidlet ikke tilsættes.
Disse forringelser viser sig at kunne hindres eller minimeres ved
DK 158443B
3 tilsætning af det nævnte stabiliseringsmiddel.
Stabiliseringsreagenset er bemærkesværdigt effektivt, når stabiliseringsmidlet og den antibakterielle komponent er i nær kontakt. Det betyder, at der kan iagttages meget begrænset stabilisering, når et 5 pulveriseret alkalimetalsalt af forbindelsen (I) og det pulveriserede stabiliseringsmiddel blandes mekanisk.
Til fremstilling af det stabile lyophili serede præparat foretrækkes det derfor at fremstille en blandet vandig opløsning af den antibakterielt aktive komponent og stabiliseringsmidlet, som derefter nedkøles 10 til frysning og underkastes lyophili sering på konventionel måde inden for området.
De ovenfor anførte krav til dannelsen af den mørkt blåviolette farve medfører, at der ikke eksisterer kendt teknik vedrørende den præventive virkning ifølge opfindelsen, da ingen af de forbindelser, som 15 opfylder disse krav, er undersøgt ekstensivt og rapporteret i kendt litteratur.
Der er heller ikke, selv ikke inden for penicillin- eller cephalo-spori nområdet, rapporteret noget om den præventive virkning af sukker eller sukkeralkohol på decarboxyleringen af en phenylmalonylsidekæde, og 20 heller ikke om dekomponeringen til frembringelse af en heterocyklisk thiol forbi ndel se ud fra 3-stillingen i en cephalosporin eller 1-dethia- l-oxa-3-cephemforbindel ser.
Sædvanligvis fremstilles dette lyophili serede præparat ved bakke-lyophilisering, forstøvningslyophilisering, flaskelyophili sering eller 25 lignende konventionelle metoder ved køling af den blandede opløsning til temperatur under 0, fx. -5 til -80°C til frysning efterfulgt af tørring af det frosne materiale under højvakuum ved sublimering af vandkomponenten, som oprindeligt var indeholdt i opløsningen som opløsningsmiddel, således at det omhandlede stabile præparat af det lyophiliserede 30 antibakterielle middel lades tilbage. Der kan kompenseres for sublimeringsvarme ved mild udvendig opvarmning.
Der kan iagttages bemærkelsesværdig forebyggelse af farvningen, når 0,05 vægtdele eller mere af stabiliseringsmidlet anvendes for hver vægtdel af det antibakterielle salt. Til forebyggelse af den kemiske dekom-35 ponering blandes 0,1 til 1 vægtdele af stabiliseringsmidlet med hver vægtdel af det antibakterielle salt.
En overskudsmængde på mere end 1 vægtdel af stabiliseringsmidlet er også effektiv til farveforebyggelse, men den påvirker den kemiske stabi-
DK 158443B
4 litet ugunstigt, idet den fremkalder og ikke retarderer de kemiske dekomponeringer af den antibakterielle saltkomponent. Denne iagttagelse antyder, at stabiliseringsmidlets virkning på farvedannelsen tilsyneladende er en anden virkningstype end den kemiske stabilisering.
5 Gode resultater opnås således i almindelighed, når mængden af tilsat stabiliseringsmiddel er 0,1 til 1 vægtdele.
Et ifølge opfindelsen fremstillet præserverbart lyophili seret præparat er værdifuldt til fx. intravenøs administrering eller dropadministrering, fordi det er så stærkt opløseligt i vand og kan frem-10 stilles som et sterilt produkt. Produktet er også et passende bulkmateriale for opbevaring i lang tid.
Produktet opbevares fortrinsvis på et koldt sted, fx. under 10°C, i en tæt til proppet beholder beskyttet mod fugtighed og stærkt lys, fortrinsvis under en inert gas, fx. argon, nitrogen, carbondioxid eller 15 lignende.
Et ifølge opfindelsen fremstillet præparat, der er fremstillet under sterile betingelser, kan opløses i en væske til injektion, fx. destilleret vand, fysiologisk saltvand eller lignende, eventuelt indeholdende et medvirkende stof, konventionelle additiver til injek-20 ti on, analgetika eller lignende, og administreres intravenøst eller intramuskulært til bekæmpelse af en påvirkelig bakterieinfektion.
Figur I viser den større stabilitet af præparatet af et dinatriumsalt af en antibakteriel forbindelse (I) (Ar = p-hydroxyphenyl,
Het = l-methyl-5-tetrazolyl) fremstillet ved fremgangsmåden ifølge 25 det senere anførte eksempel 1, under anvendelse af mannitol som stabiliseringsmiddel (åben cirkel) i forhold til det tilsvarende kontrolpræparat uden mannitol (udfyldt cirkel).
Ordinataksen viser den tilbageværende mængde af forbindelse (I) salt i procent af den oprindelige værdi. Procenten er omtrentlig 30 lig med den tilbageværende antibakterielle styrke i procent af den oprindelige styrke bestemt ud fra den minimale i nhi berende koncentration over for Escherichia col i 7437 op til 2 års opbevaring ved 25°C.
35
DK 158443 B
s
Figur I
ioo*
Ver \ °>o-o-—o-o
s ^ V
o\P V.
- 90- ,Ns.
ω 2 —·— uden stabiliseringsmiddel ^ —o— me<! stabiliseringsmiddel . t__J_L-_I-1- 0 6 12 18 24 varighed (måneder) 15 Figur II viser den bedre kemiske stabilisering af det ved frem gangsmåden ifølge eksempel 1 fremstillede præparat under anvendelse af mannitol som stabiliseringsmiddel (åben cirkel) i forhold til det tilsvarende kontrol præparat uden mannitol (udfyldt cirkel). Ordinataksen viser den mængde i procent af decarboxyleringsproduktet, som kan 20 findes efter opbevaring i op til 2 år ved 25°C, hvilket produkt oprindelig ikke var til stede i præparatet, bestemt ved højpræcisionsvæske-kromatografiteknikken. Det fremgår klart, at mannitol undertrykker nedbrydningen signifikant.
25 >i . Figur II
o —
Λ rtP
id —β— uden stabiliseringsmiddel o +> Q) tf ° Sio—ό— med stabiliseringsmiddel ή o (0 u ' .
30 Ό ta ____Φ I—I J> JG -rf Ό C 0) m—*' H H < ______q__-o__0 Ær-0^?-- ? ί I _ 0 .6 12 Ϊ8 24 ^ varighed (måneder)
DK 158443B
6
Opfindelsen illustreres i det efterfølgende nærmere ved eksempler. Forkortelser har de konventionelle betydninger. Procentvise indhold af en forbindelse er beregnet ud fra bestemmelsen ved højeffektiv væskekromatografi og beregnet og sammenlignet med den tilsvarende begyn-5 del sesværdi.
Eksempel 1
En opløsning af forbindelse (I) (Ar = p-hydroxyphenyl, Het = l-methyl-5-tetrazolyl) dinatriumsalt (1,084 g) og mannitol (0,16 g) i 10 destilleret vand til injektion (3 ml) hældes i en flaske og fryses ved -35°C. Så sublimeres vand fra den frosne masse under højvakuum, hvorved et stabilt lyophiliseret flaskepræparat lades tilbage.
Ved opbevaring ved 50°C i 4 uger viser et referencepræparat uden mannitol dyb gråviolet eller gullig farveudvikling, mens det stabile 15 produkt fremstillet som ovenfor ikke får nogen farve. Desuden halveres decarboxyleringen, idet der er 92,6% af forbindelse (I) dinatriumsaltet tilbage, mens værdien for referencepræparatet til sammenligning er 84,5% efter 6 måneders opbevaring ved 45°C. Efter dette tidsrum kan der kun iagttages langsommere dekomponering med det stabiliserede præparat.
20 Dette produkt opløses i 5 vægtdele fysiologisk saltvand og administreres intravenøst 2 gange om dagen til en patient, der lider af en infektion i de øvre luftveje fremkaldt af påvirkelig Staphylococcus aureus.
Eksempel 2 25 Ved i eksempel 1 at erstatte mannitol (0,16 g) med xylitol (0,16 g) eller glukose (0,16 g) iagttages en lignende forebyggelse af farveudvikling, decarboxylering eller dekomponering.
Eksempel 3 30 Ved i eksempel 1 at erstatte mannitol (0,16 g) med inositol (0,5 g) eller fruktose (0,5 g) iagttages en lignende forebyggelse af farveudvikling, decarboxylering og dekomponering.
Eksempel 4 35 En opløsning af forbindelse (I) (Ar = p-hydroxyphenyl, Het = l,3,4-thiadiazol-2-yl) dinatriumsalt (1,08 g) og sorbitol (0,16 g) i destilleret vand til injektion (3 ml) anbringes i en flaske og køles til frysning. Så sublimeres vand fra den frosne masse under højvakuum,
DK 158443B
7 hvorved et stabilt lyophili seret flaskepræparat lades tilbage.
Ved opbevaring ved 50°C i 4 uger udvikler et referencepræparat uden sorbitol dyb gråviolet og gullig farve, mens det stabile produkt fremstillet som ovenfor viser en bemærkelsesværdig forebyggelse af 5 farvningen. Desuden formindskes indholdet af decarboxyleringsproduktet bemærkelsesværdigt, idet der er 90% tilbage af forbindelse (I) dinatriumsaltet til sammenligning med 84,5% af referencepræparatet efter 6 måneders opbevaring ved stuetemperatur. Opbevaring i længere tid viser kun en smule yderligere dekomponering.
10 Dette produkt opløses i 20 vægtdele fysiologisk saltvand og ind-dryppes intravenøst 3 gange om dagen i en patient, der lider af en urinvejsinfektion fremkaldt af følsom Pseudomonas aeruginosa.
Eksempel 5 15 Ved i eksempel 4 at erstatte sorbitol (0,16 g) med fruktose (0,2 g), xylitol (0,5 g) eller mannitol (0,15 g) iagttages en lignende forebyggelse af farveudvikling, decarboxylering og dekomponering.
Eksempel 6 20 En opløsning af forbindelse (I) (Ar = p-hydroxyphenyl, Het = 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) dinatriumsalt (1,09 g) og glukose (0,16 g) i destilleret vand til injektion (4 ml) anbringes i en flaske og køles til frysning. Vand sublimeres så fra den frosne masse under højvakuum, hvorved et stabilt lyophili seret flaskepræparat lades ti 1 -25 bage.
Ved opbevaring ved 50°C i 4 uger udvikler et referencepræparat uden glukose dyb gråviolet farve, mens det stabile produkt fremstillet som ovenfor får undertrykt farvning. Indholdet af decarboxyleret produkt formindskes betydeligt. Stabiliteten af medikamentet repræsenteret ved 30 indices i form af resterende mængde efter 6 måneder forbedres. Der iagttages ikke nogen efterfølgende, yderligere dekomponering med det stabile præparat.
Dette produkt opløses i 4 vægtdele fysiologisk saltvand, blandes med 1 idocain-injektionsvæske og administreres intramuskulært til 35 beskyttelse af et lille barn mod infektion med gram-positive eller gram-negative bakterier under operation.
DK 158443B
8
Eksempel 7
Ved i eksempel 6 at erstatte glukose (0,16 g) med fruktose (0,3 g), mannitol (0,3 g) eller mannose (0,1 g) iagttages en lignende forebyggelse af farveudvikling, decarboxylering og dekomponering.
5
Eksempel 8
En opløsning af forbindelse (I) (Ar = 4-hydroxy-2-fIuorphenyl,
Het = 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) dinatriumsalt (100 g) og sorbitol (30 g) i destilleret vand til injektion (250 ml) anbringes på en bakke 10 til lyophilisering og køles til frysning. Vand sublimeres så fra den frosne masse under højvakuum, hvorved et stabilt lyophili seret bulkpræparat lades tilbage.
Dette produkt udviser også den bemærkelsesværdige stabilitet over for farveudvikling, decarboxylering og dekomponering som var tilfældet i 15 eksempel 4. Dette produkt anbringes i en 300 ml beholder fyldt med tør argon, til proppes tæt og holdes ved 0°C i 2 år på et mørkt sted, gennem hvilken periode der kun iagttages meget begrænset nedbrydning. Det kan genopløses i vand til fremstilling af injektionsvæsker, der er tilgængelige for klinisk brug eller til fremstilling af lyophiliserede 20 flaskepræparater af forskellig størrelse.
Eksempel 9
En lignende forebyggelse af farveudvikling, decarboxylering og dekomponering iagttages ved i eksempel 8 at erstatte sorbitol (30 g) 25 med glukose (15 g) eller mannitol (25 g).
Eksempel 10 På lignende måde som i de foregående eksempler fremstilles et stabilt lyophi!iseret præparat af forbindelse (I) dinatriumsalt (latamo-30 xef) ved anvendelse af arabinose, dulcitol, fruktose, glukose, inositol, maltose, mannitol, mannose, sorbitol, sorbose, xylitol eller xylose som stabiliseringsreagens, og der konstateres en signifikant forebyggelse af farvedannelse efter opbevaring ved 40°C i 5 måneder. Blandt reagenserne findes arabinose, fruktose, mannitol, sorbitol, sorbose, xylitol og 35 xylose at være udmærkede. Maltose viste en svag forebyggelse. Tabel I viser, at de anførte sukkerforbindelser og sukkeralkoholer minimerer den kemiske nedbrydning og beskytter medikamentet mod farvedannelse.
DK 158443B
9
Tabel I
Resultater af stabilitetstests
Nr. Additiv Opbevaring i Forbindelse Decarboxy- Farve-(15 vægt- 5 måneder, (I) diNA-salt forbindelse fore-5 procent) 40°C (%) (%) byggel se 1 dulcitol før 100,00 0,75 ++ efter 88,41 4,46 2 inositol før 100,00 0,83 ++ 10 efter 91,34 4,31 3 mannitol før 100,00 0,73 +++ efter 89,62 3,82 4 sorbitol før 100,00 0,80 ...
TTT
efter 89,42 3,59 15 5 xylitol før 100,00 0,52 +++ efter 88,86 3,76 6 arabi nose før 100,00 0,62 ...
TTT
efter 90,59 2,98 7 fruktose før 100,00 0,52 ...
TTT
20 efter 91,94 3,40 8 glukose før 100,00 0,63 ++ efter 92,81 3,67 9 maltose før 100,00 1,02 + efter 89,94 4,83 25 10 mannose før 100,00 0,66 ++ efter 92,40 3,44 11 sorbose før 100,00 0,58 +++ efter 91,83 3,35 12 xylose før 100,00 0,94
TTT
30 efter 90,98 3,17 / ingen før 100,00 1,21 (kontrol) efter 87,12 5,69 1
DK 158443B
10
Note: 1. Indholdene i procent af dinatriumsaltet og decarboxylerings-produktet bestemmes ved højeffektiv væskekromatografi.
2. Søjlen "farveforebyggelse" viser virkningen af det tilsatte 5 stabiliseringsmiddel: +++ udmærket; ++ moderat; ± rimelig; - ringe.
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til stabilisering af et lyophili seret præparat indeholdende en antibakteriel komponent i form af et alkalimetalsalt af en 5 7£-(a-carboxy-a-arylacetamido)-7a-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre med den almene formel I OCH ArCHCONH :_^.0
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at tilsætningen gen-20 nemføres ved, at man fremstiller en blandet vandig opløsning af den antibakterielle komponent og stabiliseringsmidlet, nedkøler opløsningen til frysning ved en temperatur under 0* og derefter lyofiliserer det resulterende frosne materiale.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, KENDETEGNET ved, at Ar-gruppen i den antibakterielle komponent er hydroxyphenyl eller halogenhydroxy-phenyl.
4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDE-30 TEGNET ved, at Het-gruppen i den antibakterielle komponent er udvalgt blandt triazol, thiadiazol og tetrazol, hver især eventuelt substitueret med en alkylgruppe.
5 Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDE-35 TEGNET ved, at al kalimetalsaltet er et lithium-, natrium- eller kaliumsalt. DK 158443B
6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDETEGNET ved, at sukkeralkoholen indeholder 6 carbonatomer.
7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDE-5 TEGNET ved, at sukkeralkoholen er mannitol.
8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDETEGNET ved, at sukkerforbindelsen er et monosaccharid.
9. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDETEGNET ved, der tilsættes 0,1-1 vægtdele af stabiliseringsmidlet for hver vægtdel af den anti bakterielle komponent.
10. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDE-15 TEGNET ved, at der tilsættes 0,1 - 0,5 vægtdele af stabiliseringsmidlet for hver vægtdel af den antibakterielle komponent.
10 C00H οί-^fAcH.SHet (l) COOH hvori Ar er en p-hydroxyaryl gruppe, og Het er en heterocyklisk gruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe, KENDETEGNET ved, at 15 der som stabiliseringsmiddel tilsættes 0,05 - 1 vægtdel af en sukkeralkohol med 4 - 8 carbonatomer eller en sukkerforbindelse i form af et mono- eller disaccarid pr. vægtdel af den antibakterielle komponent.
11. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDETEGNET ved, at der tilsættes 0,1 - 0,3 vægtdele af stabiliseringsmidlet 20 for hver vægtdel af den antibakterielle komponent.
12. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav KENDETEGNET ved, at den antibakterielle komponent er 7£-(a-p-hydroxyphenyl-a-carboxyacetami do)-7a-methoxy-3-(1-methyl-5-tetrazolyl)th i omethyl-1- 25 dethia-l-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre dinatriumsalt. 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8578980 | 1980-06-23 | ||
| JP8578980A JPS5711909A (en) | 1980-06-23 | 1980-06-23 | Stable freeze-dried preparation of beta-lactam |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK274981A DK274981A (da) | 1981-12-24 |
| DK158443B true DK158443B (da) | 1990-05-21 |
| DK158443C DK158443C (da) | 1990-10-08 |
Family
ID=13868648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK274981A DK158443C (da) | 1980-06-23 | 1981-06-22 | Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4418058A (da) |
| JP (1) | JPS5711909A (da) |
| KR (1) | KR840000693B1 (da) |
| AR (1) | AR230007A1 (da) |
| AT (1) | AT380790B (da) |
| AU (1) | AU541627B2 (da) |
| BE (1) | BE889351A (da) |
| BG (1) | BG37991A3 (da) |
| CA (1) | CA1164801A (da) |
| CH (1) | CH648210A5 (da) |
| CS (1) | CS221835B2 (da) |
| DD (1) | DD159879A5 (da) |
| DE (1) | DE3124592A1 (da) |
| DK (1) | DK158443C (da) |
| ES (1) | ES8203887A1 (da) |
| FI (1) | FI75490C (da) |
| FR (1) | FR2484835A1 (da) |
| GB (1) | GB2078737B (da) |
| GR (1) | GR75646B (da) |
| HU (1) | HU183494B (da) |
| IE (1) | IE51331B1 (da) |
| IL (1) | IL63136A (da) |
| IT (1) | IT1144812B (da) |
| NL (1) | NL191777C (da) |
| NO (1) | NO156036C (da) |
| NZ (1) | NZ197414A (da) |
| PT (1) | PT73239B (da) |
| RO (1) | RO82720B (da) |
| SE (1) | SE460702B (da) |
| YU (1) | YU44416B (da) |
| ZA (1) | ZA814203B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| JPS6045514A (ja) * | 1983-08-22 | 1985-03-12 | Shionogi & Co Ltd | 安定な抗菌性凍結乾燥製剤 |
| US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
| US4891391A (en) * | 1985-01-03 | 1990-01-02 | Morton Thiokol, Inc. | Compositions containing antimicrobial agents in combination with stabilizers |
| US4816568A (en) * | 1986-05-16 | 1989-03-28 | International Minerals & Chemical Corp. | Stabilization of growth hormones |
| DE3801179A1 (de) * | 1988-01-18 | 1989-07-27 | Hoechst Ag | Stabilisierung von cephalosporinderivaten durch trocknung mit einem stabilisator sowie stabile zubereitungsformen mit cephalosporinderivaten |
| US6815435B2 (en) * | 2000-07-13 | 2004-11-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing DDS compounds |
| US7378408B2 (en) * | 2001-11-30 | 2008-05-27 | Pfizer Inc. | Methods of treatment and formulations of cephalosporin |
| NZ700372A (en) | 2013-03-15 | 2016-01-29 | Merck Sharp & Dohme | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274990A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Ceftolozane pharmaceutical compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US20150094293A1 (en) | 2013-09-27 | 2015-04-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS532931B2 (da) * | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
| US3928592A (en) * | 1974-02-22 | 1975-12-23 | Lilly Co Eli | Antibiotic pharmaceutical compositions |
| US3993753A (en) * | 1974-08-26 | 1976-11-23 | American Home Products Corporation | Anhydrous ampicillin stabilization and resultant compositions |
| GB1463563A (en) * | 1974-10-10 | 1977-02-02 | Beecham Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JPS5151511A (en) * | 1974-10-25 | 1976-05-07 | Tooru Tatsuhara | Aminosanseizai no anteikaho |
| US4180571A (en) * | 1976-03-25 | 1979-12-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| JPS532931A (en) * | 1976-06-30 | 1978-01-12 | Saraya Kk | Toilet bowl cleaning method |
| FI773796A (fi) * | 1976-12-17 | 1978-06-18 | Leitzinger Oy | Foerfarande foer framstaellning av antibiotisk blandning |
| JPS53104722A (en) * | 1977-02-19 | 1978-09-12 | Tsumura Juntendo Kk | Production of powder for making herb medicine liquid agent |
| CA1127450A (en) * | 1978-08-26 | 1982-07-13 | Gordon L. Mcglennon | Load multiplying mechanisms |
| US4259485A (en) * | 1979-04-24 | 1981-03-31 | Eli Lilly And Company | Crystallization process |
-
1980
- 1980-06-23 JP JP8578980A patent/JPS5711909A/ja active Granted
-
1981
- 1981-06-12 US US06/272,895 patent/US4418058A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-06-15 NZ NZ197414A patent/NZ197414A/en unknown
- 1981-06-17 IE IE1347/81A patent/IE51331B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 GB GB8118684A patent/GB2078737B/en not_active Expired
- 1981-06-18 NL NL8102943A patent/NL191777C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 FR FR8112087A patent/FR2484835A1/fr active Granted
- 1981-06-19 NO NO812090A patent/NO156036C/no not_active IP Right Cessation
- 1981-06-21 IL IL63136A patent/IL63136A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 ES ES503283A patent/ES8203887A1/es not_active Expired
- 1981-06-22 RO RO104646A patent/RO82720B/ro unknown
- 1981-06-22 ZA ZA814203A patent/ZA814203B/xx unknown
- 1981-06-22 KR KR1019810002265A patent/KR840000693B1/ko active
- 1981-06-22 PT PT73239A patent/PT73239B/pt unknown
- 1981-06-22 DK DK274981A patent/DK158443C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 FI FI811948A patent/FI75490C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 SE SE8103904A patent/SE460702B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-22 IT IT67863/81A patent/IT1144812B/it active
- 1981-06-23 CH CH4151/81A patent/CH648210A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BG BG052598A patent/BG37991A3/xx unknown
- 1981-06-23 HU HU811843A patent/HU183494B/hu unknown
- 1981-06-23 GR GR65316A patent/GR75646B/el unknown
- 1981-06-23 AT AT0278881A patent/AT380790B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 BE BE0/205190A patent/BE889351A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-06-23 DE DE19813124592 patent/DE3124592A1/de active Granted
- 1981-06-23 AU AU72097/81A patent/AU541627B2/en not_active Expired
- 1981-06-23 YU YU1573/81A patent/YU44416B/xx unknown
- 1981-06-23 AR AR285821A patent/AR230007A1/es active
- 1981-06-23 CS CS814743A patent/CS221835B2/cs unknown
- 1981-06-23 CA CA000380462A patent/CA1164801A/en not_active Expired
- 1981-06-23 DD DD81231057A patent/DD159879A5/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| DK158443B (da) | Fremgangsmaade til stabilisering af et lyophiliseret praeparat indeholdende et alkalimetalsalt af en 7beta-(alfa-carboxy-alfa-arylacetamido)-7alfa-methoxy-3-heterocyklisk thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyre | |
| KR0180798B1 (ko) | 결정성 페니실린 유도체, 그의 제법 및 용도 | |
| IE861984L (en) | Crystalline salt of guanine derivative | |
| DK166541B1 (da) | Fremgangsmaade til isolering af isosilybinfrit silibinin | |
| DK163032B (da) | Lyofiliseret antibakterielt praeparat indeholdende 7beta-difluormethylthioacetamido-7alfa-methoxy-3-oe1-(2-hydroxyalkyl)-1h-tetrazol-5-ylaa-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyrealkalimetalsalt samt fremgangsmaade til fremstilling af praeparatet | |
| SE449996B (sv) | (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)acetamidol/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat i form av en kristallin bishydroklorid farmaceutisk komposition derav samt anvendning som mellanpr | |
| KR950010154B1 (ko) | 동결건조 또는 침전된 세팔로스포린 양성이온 및 염 조성물 | |
| US3928592A (en) | Antibiotic pharmaceutical compositions | |
| EP0253329B1 (en) | Cephalosporin injection composition | |
| US3459746A (en) | 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid | |
| JPH03264531A (ja) | セファロスポリン凍結乾燥製剤 | |
| KR950011742B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체를 유효성분으로하는 포유동물용 항균제 | |
| EP0154484A2 (en) | 7-D-Mandelamido-3-(1-sulfomethyltetrazol-5-YL)Thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid monosodium salt | |
| SU1213973A3 (ru) | Способ стабилизации антибактериальной щелочнометаллической соли 7В-(а-карбокси-а-арилацетамидо)-7 @ -метоксил-3-гетероциклотиометил-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| JPS61130223A (ja) | 抗菌性凍結乾燥製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |