DK157135B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157135B DK157135B DK098383A DK98383A DK157135B DK 157135 B DK157135 B DK 157135B DK 098383 A DK098383 A DK 098383A DK 98383 A DK98383 A DK 98383A DK 157135 B DK157135 B DK 157135B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- het
- compound
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- -1 2-imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 16
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 2
- 241000250507 Gigaspora candida Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 XOHMICFWUQPTNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000272168 Laridae Species 0.000 description 1
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001537205 Paracoccidioides Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N dimethyl-methylidene-oxo-$l^{6}-sulfane Chemical compound C[S+](C)([CH2-])=O DKWOHBPRFZIUQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 157135 B
Opfindelsen angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte 1,2,4-triazol-forbindelser med den i krav l's indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 hvilke forbindelser har antifungal aktivitet og er nyt-tige til behandling af svampeinfektioner hos dyr, her-under mennesker.
En foretrukken substitueret phenylgruppe Ar er dihalo-10 genphenyl, især 2,4-dichlorphenyl.
Halogen er F, Cl, Br eller I.
Foretrukne heterocycliske grupper Het inkluderer imida-15 zolyl, pyrimidinyl og thiazolyl, især 2-imidazolyl, 2-(1-methylimidazolyl), 2-thiazolyl og 2- og 4-pyrimidi-nyl.
Alkyl-, alkoxy- og alkanoylgrupper kan være ligekædede 20 eller forgrenede.
De if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser kan an-vendes i farmaceutiske præparater omfattende en forbind-else med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt 25 sait deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.
Et antal l-triazolyl-2-aryl-2-alkanol-derivater med antifungal aktivitet er tidligere beskrevet, f.eks. i EP-30 A-15756, EP-A-43419, EP-A-44605, EP-A-46633 og EP-A- 47594 samt den til EP-A-44605 svarende danske patentan-S0gning nr. 2425/81.
Disse forbindelser har aiment en yderligere gruppe, 35 f.eks. alkyl, cycloalkyl, aryl, alkoxycarbonyl, imidazol eller tria2ol, direkte knyttet til alkylstammen, medens 2
DK 157135 B
de ved fremgangsmâden ifplge opfindelsen fremstillede forbindelser har en heterocyclisk gruppe knyttet til alkylstammen via et svovlatom. Denne substituent har en vigtig indflydelse pâ antifungal aktivitet, og det er 5 ikke muligt at foretage simple forudsigelser af biolo-gisk aktivitet inden for dette omrâde. Det har vist sigr at de if0lge opfindelsen fremstilelde forbindelser har uventet god antifungal aktivitet in vivo og især udviser god oral aktivitet.
10
De omhandlede forbindelser med formlen (I) fremstilles ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen, som er ejendomme-lig ved det i krav l's kendetegnende del anf0rte.
15 (1) Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstilles de forbindelser med formlen (I), hvori n er 0, ud fra en oxiran med formlen ,0 / \ Il 20 ST N-CH2-C CH, \ / l
Ar hvori Ar har den i krav l's indledning angivne betyd-25 ning, ved omsdstning med en heterocyclisk thiol med formlen
Het-SH III
30 hvori Het har den i krav l's indledning angivne betyd-ning.
Reaktionen mellem oxiranen II og den heterocycliske thiol III kan gennemf0res under en lang række forskelli-35 ge betingelser, afhængigt i nogen grad af den præcise art af reaktanterne. Almindeligvis er det muligt at gen- 3
DK 157135 B
nemf0re reaktionen pâ hensigtsmæssig mâde ved simpelthen at opvarme oxiranen (II) som den frie base med overskud af den heterocycliske thiol (III) i et organisk opl0s-ningsmiddel, f.eks. dioxan. Et tidsrum pâ op til 3 dage 5 ved tilbagesvalingstemperatur er almindeligvis tilstræk-keligt, men tilsætning af en katalytisk mængde fortyndet natriumhydroxidoplpsning giver ofte forbedrede udbytter og reducerer reaktionstiderne. Produktet kan isoleres og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved afdamp-10 ning af oplosningsmidlet, optagelse af produktet i et med vand ublandbart organisk opl0sningsmiddel, ekstrak-tion af produktet med fortyndet natriumhydroxid- eller kaliumcarbonatopl0sning for at fjerne ureageret thiol, t0rring af oplpsningen og afdampning af oplpsningsmid-15 let. Produktet kan om pnsket renses yderligere ved om-krystallisation eller ved chromatografi.
I en anden udforelsesform opvarmes oxiranen som methan-sulfonatsaltet og den heterocycliske thiol sammen i et 20 organisk oplpsningsmiddel, f.eks. N,N-dimethylformamid eller tetrahydrofuran, i nærvær af en base, f.eks. ka-liumcarbonat eller natriumhydrid. Almindeligvis anvendes en temperatur pâ 60-80 °C, og under disse betingelser fuldfpres reaktionen almindeligvis i hovedsagen inden 25 for nogle fâ timer. Produktet isoleres og renses som tidligere beskrevet.
I en yderligere udfprelsesform opvarmes oxiranen som me-thansulfonatsaltet med overskud af den heterocycliske 30 thiol under tilbagesvaling i iseddike i et tidsrum pâ nogle timer.
Oxiranerne (II) kan fremstilles ved konventionelle meto-der, typisk ud fra de tilsvarende ketoner: 35 0
II
N N-CK -C
\_/ 2I
-N Ar 4
DK 157135 B
hvori Ar har den i krav l's indledning angivne betyd-ning, ved omsætning med dimethyloxosulfoniummethylid fremstillet ud fra trimethylsulfoxoniumiodid og enten 5 natriumhydrid i dimethylsulfoxid eller cetrimid og na-triumhydroxid i en blanding af vand og toluen.
Reaktionen under anvendelse af natriumhydrid gennemf0res typisk ved tilsæuiig af t0rt pulveriseret trimethylsul-10 foxoniumiodid til en suspension af natriumhydrid i dimethylsulfoxid. Efter omrpring i f.eks. 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes ketonen (IV) i en tilnærmelses-vis ækvimolær inængde i dimethylsulfoxid. Reaktionsbland-ingen kan opvarmes for at fremskynde reaktionen, og ef-15 ter nogle tirner ved 50-80 °C kan produktet isoleres ved konventionelle procedurer.
Reaktionen under anvendelse af cetrimid gennemf0res typisk ved omr0ring af ketonen (IV), trimethylsulfoxonium-20 iodid og cetrimid kraftigt sammen i en blanding af toluen og natriumhydroxidoplpsning i omkring 1 time ved op til omkring 100 °C. Oxiranproduktet kan derpâ isoleres ved konventionelle procedurer.
25 Nâr Ar er en phenylgruppe, der ikke indeholder nogen ortho-substituent, b0r cetrimidvejen anvendes.
Ketonerne (IV) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved procedurer analoge med kendte procedur-30 er. Premstillingen af 2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)-2',4'-dichloracetophenon ud fra 2-brom-21,4'-dichloracetophe-non, 1,2,4-triazol og kaliumcarbonat er f.eks. beskrevet i eksempel 1 til britisk patentskrift nr. 1 512 918, hvor der anvendes acetonitril som opl0sningsmiddel under 35 tilbagesvaling i 20 tirner. Det har vist sig, at denne type reaktion almindeligvis bedst udf0res i acetone ved 5
DK 157135 B
0-20 °C, hvor den almindeligvis fuldf0res pâ kortere tid, f.eks. 4 timer eller mindre.
De heterocycliske thioler med formlen (III) er alminde-5 ligvis kendte forbindelser eller kan fremstilles ud fra let tilgængelige udgangsmaterialer ved konventionelle reaktioner.
(2) De forbindelser med formlen (I), hvori n er 1 (sul-10 foxider) og 2 (sulfoner), kan fremstilles ved henholds-vis kontrolleret og stærk oxidation af de tilsvarende forbindelser, hvori n er 0. Forbindelserne, hvori n er 2, kan ogsa fremstilles ved oxidation af de forbindelser, hvori n er 1.
15
Det foretrukne oxidationsmiddel er m-chlorperbenzoesyre; der skal anvendes omkring 1 ækvivalent til fremstilling af sulfoxiderne og et overskud til fremstilling af sul-fonerne.
20
Ved en typisk procedure til fremstilling af et sulfoxid, oplpses den tilsvarende thioforbindelse i en blanding af isopropylalkohol og chloroform (volumenforhold 1:1), og oplpsningen afk0les til under 5 °C i et isbad. Der til-25 sættes lidt mindre end 1 ækvivalent m-chlorperbenzoesyre i portioner i l0bet af nogle fâ minutter. Blandingen om-r0res derpâ i omkring 2 timer. Hvis tyndtlagschromato-grafi viser ureageret udgangsmateriale, tilsættes en lille yderligere mængde m-chlorperbenzoesyre (op til 1 30 ækvivalent).
Sulfoxiderne har to asymmetriske centre og forekommer sâledes i to diastereoisomere former. Sâledes vil sul-foxidproduktet af oxidationen, som kan isoleres ved kon-35 ventionelle procedurer, være en blanding af de to diastereoisomere. Om onsket kan de diastereoisomere adskil- 6
DK 157135 B
les ved s0jlechromatografi, f.eks. pâ siliciumdioxid, da de sædvanligvis er forskellige mht. polaritet.
Sulfonerne kan fremstilles simpelt ved tilsætning af 5 overskud af m-chlorperbenzoesyre til en opl0sning af det râ sulfoxid og omr0ring i nogle fâ timer ved stuetempe-ratur. Alternativt kan sulfonerne fremstilles ved oxida-tion af thio-forbindelserne (n = 0) under anvendelse af overskud af m-chlorperbenzoesyre.
10 (3) I det tilfælde, hvor den heterocycliske gruppe el-ler den tilkondenserede phenylring indeholder substi- * tuentgrupper, kan konventionelle kemiske omdannelsesre-aktioner anvendes til at fremstille simple derivater og 15 beslægtede forbindelser.
Hvis f.eks. den heterocycliske ring indeholder en amino-gruppe, kan en konventionel acetyleringsreaktion (f.eks. under anvendelse af eddikesyreanhydrid i pyridin) anven-20 des til at fremstille N-acetylderivatet. André omdannel-sesreaktioner og de betingelser, som kræves for deres gennemfprelse, vil være velkendte af fagfolk.
Sulfoxiderne med formlen (I), hvori n er 1, har to asym- 25 metriske centre, nemlig carbonatomet, som bærer hydroxy- gruppen, og sulfoxid-svovlatomet. Som fplge heraf fore- kommer sulfoxiderne i to diastereoisomere former, som 1 * hver er et racemat bestâende af et par enantiomere. De to diastereoisomere par kan let adskilles ved s0jlechro-30 matografi, da de adskiller sig mærkbart mht. polaritet.
Hvert diastereoisomert par kan adskilles yderligere i dets individuelle optisk aktive enantiomere ved teknik, som er kendt af fagfolk. I nogle tilfælde kan det ene diastereoisomere par være overvejende i forhold til det 35 andet. Opfindelsen inkluderer fremstilling af hvert diastereoisomert par, hvad enten det er adskilt eller ej.
7
DK 157135 B
Aile de if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser in-deholder mindst ét chiralt center, og opfindelsen inklu-derer fremstilling af bâde adskilte og ikke-adskilte 5 former.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindel-serne med formlen (I) inkluderer sâdanne dannet ud fra stærke syrer, sorti danner ikke-toxiske syreadditionssal-10 te, sâsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sal- petersyre, oxalsyre og rnethansulfonsyre.
Saltene kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ved blanding af oplpsninger indeholdende ækvimo-15 lære mængder af den frie base og den 0nskede syre, og det dannede sait opsamles ved filtrering, hvis det er uoploseligt, eller ved afdampning af opl0sningsmidlet.
Forbindelserne med formlen (I) og deres farmaceutisk ac-20 ceptable salte er antifungale midler, der er nyttige til bekæmpelse af svampeinfektioner hos dyr, herunder menne-sker. F.eks. er de nyttige til topisk behandling af svampeinfektioner hos mennesket forârsaget af bl.a. ar-ter af Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epider-25 mophyton eller til behandling af slimhindeinfektioner forârsaget af Candida albicans (f.eks. tr0ske og vaginal candidiasis). De kan ogsâ anvendes systemisk til behandling af systemiske svampeinfektioner forârsaget af f.eks. Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Asper-30 gillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histo-plasma eller Blastomyces.
In vitro bed0mmelsen af forbindelsernes antifungale ak-tivitet kan gennemfpres ved bestemmelse af pr0veforbind-35 elsernes minimale inhiberende koncentration (MIC) i et egnet medium, hvorved vækst af den bestemte mikroorga- 8
DK 157135 B
nisme udebliver. I praksis podes en række agarplader, som hver har prpveforbindelsen inkorporeret i en bestemt koncentration, med en standardkultur af f.eks. Candida albicans, og hver plade inkuberes derpâ i 48 timer ved 5 37 °C. Pladerne underspges derefter for forekomst eller fravær af vækst af svampen, og den tilsvarende MIC-værdi noteres. André mikroorganismer, som kan anvendes ved sâ-danne pr0vninger, inkluderer Cryptococcus neoformans,
Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.; Microsporum 10 spp; Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis og Torulopsis glabrata.
In vivo bed0mmelsen af forbindelserne kan gennemf0res ved en række dosisniveauer ved intraperitoneal eller in-15 travenps injektion eller ved oral indgivning til mus, som er indpodet med en stamme af Candida albicans. Akti-vitet er baseret pâ overlevelsen af en behandlet gruppe af mus ved dpd af en ubehandlet gruppe af mus efter 48 timers iagttagelse. Det dosisniveau, hvorved forbindel-20 sen giver 50% beskyttelse over for den d0delige virkning af infektionen, noteres.
I den fplgende tabel anfpres aktivitetsdata for de i ek-semplerne fremstillede forbindelser, bestemt som PD50-25 værdier overfor Candida albicans i mus efter oral indgivning. Derefter anf0res sammenligningsdata for flere forbindelser ifolge den nærmeste kendte teknik. Der er ogsâ medtaget resultater for de nærmest beslægtede forbindelser ifolge EP-A-61835, selv om dette ikke var of-30 fentliggjort pâ den foreliggende anspgnings indleve-ringsdag, for at belyse den uventede aktivitet af de if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser og især den gavnlige virkning af at erstatte en arylgruppe med en heterocyclisk gruppe i denne type forbindelser.
35 9
DK 157135 B
AKTIVITETSDATA
Eksempel nr . PDt^n mg/kq (mus, p.o. ) 5 1 3,2 2 0,2 3 0,5 4 0,5 10 5 1,9 6 1,3 7 3,2 8 3,2 9 3,1 15 10 3,3 11 0,9 12 0,9 13 0,5 14 0,5 20 15 0,8 16 0,8 17 3,0 18 3,9 19 3,1 25 22 5,0 23 0,4 24 1,9 30 35
DK 157135 B
, 10
SAMMENLIGNINGSDATA
OH
NX N-CH.-C-X
u ?r° ci -.----- - | /
Ref. X PD:0 mR/kg (mus, ^o._)_ EP-A-61835 -CH2-S-^^-NHCO^t > 10 EP-A-61835 -CVS-^-Cl > 10 EP-A-61835 -CH2-S-Q-C1 > 1° EP-A-61835 -CH2-SQ2-^ ^-Cl > 1° EP-A143419 -OCH2HQ-Cl > 5 EP-A-46633 -CH2C02C2H5 > 5 EP-A-46633 -CH CO C(CH ) > 5 (krau 4) 2233 11
DK 157135 B
Til human brug kan de antifungale forbindelser med form-len (I) indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt mht. den pâtænkte indgivningsvej og farmaceutisk stan-5 dardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tab-letter indeholdende sâdanne excipienter som stivelse el-1er lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler. De 10 kan injiceres parenteralt, f.eks. intraven0st, intramus-kulært eller subcutant. Til parentéral indgivning anven-des de bedst i form af en steril vandig opl0sning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at g0re opl0sningen isotonisk.
15
Til oral og parentéral indgivning til mennesker forven-tes det, at det daglige doseringsniveau af de antifungale forbindelser med formlen (I) vil være 0,1-10 mg/kg legemsvægt (i opdelte doser). Sâledes kan tabletter el-20 1er kapsler med forbindelserne forventes at indeholde fra 5 mg til 0,5 g aktiv forbindelse til indgivning alene eller to eller flere ad gangen efter behov. Lægen vil i hvert tilfælde bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil 25 variere med den bestemte patients aider, vægt og re- spons. De ovennævnte doseringer er eksempler pâ gennem-snitstilfældet. Der kan selvf0lgelig være enkelte tilfælde, hvor hojere eller lavere doseringsomrâder kan være af værdi.
30
Alternativt kan de antifungale forbindelser med formlen (I) indgives i form af et suppositorium eller pessar, eller de kan pâfpres topisk i form af en lotion, oplps-ning, creme, salve eller et pudder. F.eks. kan de inkor-35 poreres i en creme bestâende af en vandig émulsion af polyethylenglycoler eller flydende paraffin; eller de 12
DK 157135 B
kan inkorporeres i en koncentration pâ 1-10% i en salve bestâende af en hvid voks eller hvid bl0d paraffinbasis sammen med sâdanne stabilisatorer og konserveringsmid-ler, som mâtte være n0dvendige.
5
De f0lgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmâden if0lge opfindelsen.
10 15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 1,2,4-tria-zol-forbindelser med den almene formel OH 5. t N N-CH0~C-CH0-S(0) -Het - \ / 2 I 2 n hvori Ar betyder en phenylgruppe substitueret med 1-3 substituenter, som hver for sig er udvalgt blandt halo-10 gen, CP3, Ci_4 alkyl, Ci_4 alkoxy eller Ci_4 alkyltho, n er 0, 1 eller 2, og Het betyder 2-imidazolyl, 2-thiazo-lyl, 3-{l,2,4-triazolyl), 5-tetrazolyl, 2-(1,3,4-thia-diazolyl), 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2- eller 4-pyrimidi-nyl, quinolyl, benzothiazolyl eller purinyl, som hver 15 kan være substitueret i den heterocycliske ring eller den tilkondenserede phenylring med en eller flere substituenter valgt blandt halogen, CF3, Ci_4alkyl, Cj_ 4alkoxy, amino, mono- eller di-(Ci_4alkyl)-amino, alka-noylamino, hydroxy eller thio, eller farmaceutisk accep-20 table syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en oxiran med formlen 0 ! / \ 11 N N-CH--C-CH \ / 2 ! 2 25 \=K Ar 30 35 DK 157135 B hvori Ar har den ovenstâende betydning, eller et methan-sulfonatsalt deraf omsættes med en heterocyclisk thiol med formlen Het-SH III 5 hvori Het har den ovenstâende betydning, og den dannede forbindelse med formlen (I), hvori n er 0, om 0nsket oxideres til den tilsvarende forbindelse, hvori n er 1 eller 2, hvorpâ den dannede forbindelse om 0nsket omdan-nés til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 10 deraf.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori Ar er 2,4-dichlorphenyl. 15
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen I, hvori Het er 2-imidazolyl, 2-(l-methyl-imidazolyl), 2-thiazolyl eller 2- eller 4-pyrimidinyl. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8210312 | 1982-04-07 | ||
| GB8210312 | 1982-04-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98383D0 DK98383D0 (da) | 1983-02-28 |
| DK98383A DK98383A (da) | 1983-10-08 |
| DK157135B true DK157135B (da) | 1989-11-13 |
| DK157135C DK157135C (da) | 1990-04-02 |
Family
ID=10529582
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098383A DK157135C (da) | 1982-04-07 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4678789A (da) |
| EP (1) | EP0091309B1 (da) |
| JP (1) | JPS58189173A (da) |
| DE (1) | DE3374197D1 (da) |
| DK (1) | DK157135C (da) |
| GR (1) | GR78172B (da) |
| IE (1) | IE54972B1 (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8322983D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
| DE3334409A1 (de) * | 1983-09-23 | 1985-04-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolylmethyl-pyridyloxymethyl-carbinol-derivate |
| US5164390A (en) * | 1988-03-03 | 1992-11-17 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
| US4876257A (en) * | 1988-03-03 | 1989-10-24 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-Substituted purinyl piperazine derivatives useful as cardiotonic and antiarrhythmic agents |
| US5021574A (en) * | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
| IE903395A1 (en) * | 1989-09-26 | 1991-04-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Triazole compounds, their production and use |
| TW206224B (da) * | 1989-12-14 | 1993-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| JPH05262764A (ja) * | 1992-01-24 | 1993-10-12 | Morishita Roussel Kk | １−アリール−２−（１ｈ−１，２，４−トリアゾー ル−１−イル）エタノール誘導体 |
| EP0751943A1 (en) * | 1994-03-12 | 1997-01-08 | Yuhan Corporation | Triazole compounds and processes for the preparation thereof |
| FR2728901B1 (fr) * | 1994-12-28 | 1997-03-28 | Sanofi Sa | Derives de phenyl-4-thiazoles substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4654332A (en) * | 1979-03-07 | 1987-03-31 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds |
| DE3000244A1 (de) * | 1980-01-05 | 1981-07-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Triazolylphenacyl-pyridyl-ether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| DE3018865A1 (de) * | 1980-05-16 | 1981-11-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimikrobielle mittel |
| GB2078719B (en) * | 1980-06-02 | 1984-04-26 | Ici Ltd | Heterocyclic compounds |
| AU546200B2 (en) * | 1980-08-18 | 1985-08-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Mono-n-substituted 1,2,4-triazoles |
| EP0046633A1 (en) * | 1980-08-22 | 1982-03-03 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic compounds useful as pesticides and processes for making them |
| CA1162540A (en) * | 1980-12-24 | 1984-02-21 | Ikutaro Saji | Imidazolylpropanol compounds and their acid addition salts, and production and use thereof |
| EP0061835B1 (en) * | 1981-03-18 | 1989-02-01 | Imperial Chemical Industries Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
-
1983
- 1983-02-28 DK DK098383A patent/DK157135C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-28 US US06/479,525 patent/US4678789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-05 EP EP83301894A patent/EP0091309B1/en not_active Expired
- 1983-04-05 DE DE8383301894T patent/DE3374197D1/de not_active Expired
- 1983-04-06 IE IE773/83A patent/IE54972B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-06 GR GR71014A patent/GR78172B/el unknown
- 1983-04-07 JP JP58061497A patent/JPS58189173A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0091309B1 (en) | 1987-10-28 |
| DE3374197D1 (en) | 1987-12-03 |
| EP0091309A3 (en) | 1985-04-03 |
| DK98383D0 (da) | 1983-02-28 |
| DK98383A (da) | 1983-10-08 |
| US4678789A (en) | 1987-07-07 |
| JPS58189173A (ja) | 1983-11-04 |
| DK157135C (da) | 1990-04-02 |
| IE54972B1 (en) | 1990-04-11 |
| GR78172B (da) | 1984-09-26 |
| JPS6320432B2 (da) | 1988-04-27 |
| IE830773L (en) | 1983-10-07 |
| EP0091309A2 (en) | 1983-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI96859C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten fungisidisten triatsoliyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2997947B2 (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| DK169178B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 3-(heterocyclyl eller aryl)-methylthio-2-phenyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2-propanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4661507A (en) | Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones | |
| DK157135B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-triazol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0321131A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0097014A2 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0352946A1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0241232B1 (en) | Isoxazolylethanol derivatives | |
| NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
| HU195502B (en) | Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5387599A (en) | Triazoles, their production and use | |
| DK157998B (da) | 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-3-(5-trifluormethylimidazol-1-yl)propan-2-ol-forbindelser og farmaceutisk og landbrugsmaessigt acceptable salte deraf samt farmaceutisk praeparat og landbrugsfungicid indeholdende disse | |
| EP0136063B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| EP0314478B1 (en) | Novel imidazole compounds, process for preparation thereof antifungal agent and mildewproof agent | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| CZ20032028A3 (cs) | Sloučeniny azolu jako fungicidní činidla | |
| DK161517B (da) | 1,1-diperfluoralkyl-2-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)ethanol-forbindelser og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| KR820001889B1 (ko) | (4-페닐피페라진-1-일-아릴옥시메틸-1, 3-디옥소란-2-일)-메틸-1h-이미다졸 및 1h-1, 2, 4-트리아졸의 새로운 헤테로싸이클 유도체의 제조방법 | |
| DK157134B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(5-chlorpyrid-2-yl)-1-(2,4-dihalogenphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte | |
| EP0234499A2 (en) | Antifungal azolylpropanol derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |