DK157079B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af 7/3-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyrefor- bindelser med formlen

DK 157079 B

Ral \

NH

IA

O^-Nw^O-H (IA) °=c-r2 hvori Ra]_ betyder hydrogen eller en acylgruppe med formlen

O

Ra - <X»m - ÇH - 5 - (B) “b hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlorphenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, 10 furyl, isothiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og R^ betyder hydrogen eller, nâr m er 0, eventuelt med tert-butyloxycarbonyl beskyttet amino, eller R-j-, betyder med formyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl beskyttet 15 hydroxy, og Ra2 betyder methoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, diphenylmethoxy, 4-nitrobenzyloxy eller 4-methoxy-benzyloxy, samt af 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA, tilsvarende 2-cephemforbindelser med formlen

DK 157079B

2

K HH

al'^H. ' 1 SL

0=J—NsnJl- °— h o=c—R2 hvori Rai og R^2 har de ovenfor angivne betydninger, eller blandinger af 3-cephem- og 2-cephem-forbindelser med 5 formlerne IA og IB eller salte af sàdanrie forbindelser med saltdannende grupper.

Fremgangsmâden if01ge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i en forbindelse med formlen

Ral\ ? f / /V (III) H J '

0 —-N

0=C-R

A2 1 2 3 4 5 6 hvori dobbeltbindingen er i 2,3- eller 3,4-stillingen, Rai 2 og R^2 har de ovenfor angivne betydninger, gruppen 3 -N(Ra4)(Rb4) betyder en sekundær aminogruppe, hvori en af 4 substituenterne Ra4 og Rb4 betyder hydrogen og den anden 5 en eventuelt substitueret, f.eks. med lavalkoxy, sàsom 6 methoxy, lavalkylthio, sâsom methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom 3

DK 157079 B

thienyl, substitueret alkylgruppe, især lavalkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, 5 cyclohexylmethyl, benzyl eller thienylmethyl, eller en eventuelt substitueret, f.eks. med lavalkyl, sâsom methyl, lavalkoxy, sâsom methoxy, lavalkylthio, sâsom methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom furyl, substitueret cycloalkylgruppe, 10 sâsom eventuelt som anf0rt substitueret cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, eller gruppen -N(Ra4 ) ( Rjj4 ) betyder dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, di-isopropylamino, N-methyl- isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, 15 dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, dicyclo-pentylamino, N-methyl-cyclopentylamino, dicyclohexyl-amino, N-methyl-cyclohexylamino, dibenzylamino, N-meth-ylbenzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-hexahydro-20 azepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl eller 4-methyl-1-piperazinyl, solvolyserer aminogruppen -N(Ra4)(R^4) til en hydroxygruppe ved tilsætning af vand og en ækvimolær mængde af en organisk carboxylsyre eller sulfonsyre eller en katalytisk til ækvimolær mængde 25 mineralsyre ved temperaturer fra -10 til 40°C og eventuelt i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rai betyder en acylgruppe, fraspalter denne acylgruppe ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol til dannelse 30 af en tilsvarende iminoether og solvolysering af den dannede iminoether og, om 0nsket, i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB frig0r beskyttet amino eller hydroxy R^ og, om 0nsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen IA eller IB med en saltdannede gruppe til et 35 sait eller et dannet sait til den fri forbindelse og/eller, om 0nsket, adskiller en dannet blanding af

DK 157079 B

4 isomere forbindelser i de enkelte isomerer.

Salte er især salte af forbindelser med formlerne IA og IB med en sur gruppe, sâsom en carboxy-, sulfo- eller 5 phosphonogruppe, i f0rste række métal- eller ammoniumsalte, sâsom alkalimetal- og jordalkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium-, magnésium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med ammoniak, eller egnede organiske aminer. I f0rste række anvendes aliphatiske, 10 cycloaliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske og araliphatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di-eller polyaminer, samt heterocycliske baser, sâsom lavalkylaminer, f.eks. triethylamin, ' hydroxy-lavalkyl-aminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-15 amin eller tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-aminobenzoesyre-2-di-ethylamino-ethylester, lavalkylenaminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkylaminer, f.eks. bicyclohexylamin, eller benzylaminer, feks. Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, 20 endvidere baser af pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller guinolin. Forbindelser med formlerne IA og IB, der har en basisk gruppe, kan ligeledes danne syreaddi-tionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, sâsom saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre, eller med egnede organiske 25 carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser med formlerne IA og IB med en sur og en basisk gruppe kan ogsâ foreligge i form af indre salte, dvs. i amfoionisk form. 1-Oxider af forbindelser med formlen IA med saltdannede grupper kan 30 ligeledes danne salte som ovenfor beskrevet.

Opfindelsen angâr i f0rste række fremstillingen af 3-cephem-forbindelser med formlen IA, hvori Rai er hydrogen eller en acylgruppe med formlen

DK 157079 B

5

O

Ra - (x>„ - ÇH - C - (B) *b hvori Ra er phenyl eller hydroxyphenyl, f.eks. 3- eller 4-hydroxyphenyl, endvidere hydroxy-chlorphenyl, f.eks.

5 3-chlor-4-hydroxy-phenyl eller 3,5-dichlor-4-hydroxy-phenyl, idet i sàdanne grùpper hydroxysubstituenter kan være beskyttet med acylgrupper, sàsom eventuelt halogenerede lavalkoxycarbonylgrupper, f.eks. tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, samt 10 thienyl, f.eks. 2- eller 3-thienyl, endvidere pyridyl, f.eks. 4-pyridyl, aminopyridinium, f.eks. 4-amino-pyridinium, furyl, f.eks. 2-furyl, isothiazolyl, f.eks.

4-isothiazolyl, eller tetrazolyl, f.eks. 1-tetrazolyl, eller ogsâ 1,4-cyclohexadienyl eller 1-cyclohexenyl, X er 15 oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og er hydrogen eller, nâr m er 0, amino samt beskyttet amino, sâsom acylamino, f.eks. α-polyforgrenet lavalkoxycarbonylamino, sâsom tert-butyloxycarbonylamino, eller 2-halogen-lavalk-oxycarbonylamino, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl-20 amino, 2-iodethoxycarbonylamino eller 2-bromethoxycarbo-nylamino, eller eventuelt lavalkoxy- eller nitrosubsti-tueret phenyllavalkoxycarbonylamino, f.eks. 4-methoxy-benzyloxy- carbonylamino eller diphenylmethoxy-carbonylamino, eller 3-guanylureido, endvidere sulfoamino 25 eller tritylamino samt arylthioamino, f.eks.

2-nitrophenylthioamino, arylsulfonylamino, f.eks.

4-methylphenylsulfonylamino, eller 1-lavalkoxy- carbonyl-2-propylidenamino, f.eks. 1-ethoxycarbonyl- 2-propylidenamino, carboxy eller i sait-, f.eks.

30 alkalimetal-, sâsom natriumsaltform, foreliggende 6

DK 157079 B

carboxy samt beskyttet carboxy, f.eks. forestret carboxy, sâsom phenyllavalkoxycarbonyl, f.eks. diphenylmethoxy-carbonyl, sulfo eller i sait-, f.eks. alkalimetal-, ssom 5 natriumsaltform, foreliggende sulfo samt beskyttet sulfo, hydroxy samt beskyttet hydroxy, sâsom acyloxy, f.eks. α-polyforgrenet lavalkoxyccarbonyloxy, sâsom tert-butyloxycarbonyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxy- carbonyloxy, sâsom 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy, 10 2-iodethoxycarbonyloxy eller 2-bromethoxycarbonyloxy, endvidere formyloxy eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkylphosphono, feks. O-methylphosphono eller Ο,Ο'-dimethylphosphono, eller en 5-amino-5-carboxy-valerylgruppe, hvori amino- og/eller ' carboxylgrupperne 15 ogsâ kan være beskyttet og f.eks. foreligge som acylamino, f.eks. lavalkanoylamino, sâsom acetylamino, halogen-lavalkanoylamino, sâsom dichloracetylamino, benzoylamino eller phthaloylamino, henholdsvis som forestret carboxy, sâsom phenyl-lavalkoxycarbonyl, f.eks. diphenyl-20 methoxycarbonyl, idet m fortrinsvis er 1, nâr Ra er phenyl, hydroxyphenyl, hydroxychlorphenyl eller pyridyl, og m er 0, og er forskellig fra hydrogen, nâr Ra er phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlorphenyl, thienyl, furyl, isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl eller 25 1-cyclohexenyl, R^i er hydrogen, R2 i f0rste række er hydroxy, endvidere lavalkoxy, især a-polyforgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butyloxy, 2-halogen-lavalkoxy, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxy, 2-iodethoxy eller 2-bromethoxy, eller eventuelt, f.eks. med lavalkoxy, 30 f.eks. methoxy, substitueret diphenylmethoxy, f.eks. diphenylmethoxy eller 4,4'-dimethoxy-diphenylmethoxy, endvidere trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy, endvidere de tilsvarende 2-cephemforbindelser med formlen IB eller salte, især farmaceutisk anvendelige, 35 ikke-toksiske salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper.

DK 157 Ο 79 B

7 I 3-cephem-forbindelser med formlen IA og endvidere i tilsvarende 2-cephem-forbindelser med formlen IB samt i salte, især i farmaceutisk anvendelige, ikke-toksiske 5 salte af sâdanne forbindelser med saltdannede grupper, sâsom i de i det foregâende afsnit nævnte salte Ra*, betyder i f0rste række Rax hydrogen, acylgruppen med formlen B, hvori Ra er phenyl, samt hydroxyphenyl, f.eks.

4-hydroxyphenyl, thienyl, f.eks. 2- eller 3-thienyl, 10 4-isothiazolyl, 1,4-cyclohexadienyl eller 1-cyclohexenyl, X er oxygen, m er 0 eller 1, og er hydrogen eller, nâr m er 0, amino, samt beskyttet amino, sâsom acylamino, f.eks. α-poly-forgrenet lavalkoxycarbonylamino, sâsom tert-butyloxycarbonylamino, eller 2-halogen-lavalkoxy-15 carbonylamino, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino, 2-iodethoxycarbonylamino eller 2-bromethoxycarbonylamino, eller eventuelt lavalkoxy- eller nitrosubstitueret phenyl-lavalkoxycarbonylamino, f.eks. 4-methoxybenzyloxycarb-onylamino, eller hydroxy samt beskyttet hydroxy, sâsom 20 acyloxy, feks. α-polyforgrenet lavalkoxycarbonyloxy, sâsom tert-butyloxycarbonyloxy eller 2-halogenlavalkoxycarbonyl-oxy, sâsom 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy, 2-iodethoxy-carbonyloxy eller 2-bromethoxycarbony1oxy, endvidere formyloxy, eller en 5-amino-5-carboxy-valerylgruppe, hvori 25 amino- og carboxygruppen ogsâ kan være beskyttet og f.eks. foreligge som acylamino, f.eks. lavalkanoylamino, sâsom acetylamino, halogen-lavalkanoylamino, sâsom dichlor-acetylamino, benzoylamino, eller phthaloylamino, henholds-vis som forestret carboxy, sâsom phenyl-lavalkoxycarbo-30 nyl, f.eks. diphenylmethoxycarbonyl, idet fortrinsvis m er 1, nâr Ra er phenyl eller hydroxyphenyl, R^x er hydrogen, R2 betyder i f0rste række hydroxy, endvidere eventuelt i 2-stilling halogen-, f.eks. chlor-, brom- eller iod-sub-stitueret lavalkoxy, især α-polyforgrenet lavalkoxy, 35 f.eks. tert-butyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxy, f.eks.

2,2,2-trichlorethoxy, 2-iodethoxy eller 2-bromethoxy, eller eventuelt lavalkoxy-, sâsom methoxysubstitueret

DK 157079 B

8 diphenylmethyloxy, f.eks. diphenylmethoxy eller 4,4'-di-methoxy-diphenylmethoxy, eller p-nitrobenzyloxy, endvide-re trilavalkylsilyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy.

5 Forbindelser med formlen III 09 salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper fremstllles ved, at man cycliserer en forblndelse med formlen

Ral

1 \ H H

x ; : s-ï / N_ν' » j ψζ /Ra4 (I1' Y x.

0==(: — r A2 hvori Rai og R^2 har de under formlen IA nævnte 10 betydninger, gruppen -N(Ra4)(R^4) er en sekundær eller tertiær aminogruppe, og Y er en afgangsgruppe, under fraspaltning af H-Y, og om 0nsket, omdanner en opnâet forblndelse med saltdannede gruppe tll et sait eller et opnâet sait til den frie forblndelse eller tll et andet 15 sait og/eller, om 0nsket, opdeler en opnâet blandlng af isomere forbindelser i de enkelte isomere.

I en forblndelse med formlen II kan aminogruppen -N(Ra4)(R^4) stà i trans- (crotonsyrekonfiguration) eller i cis-stilling (isocrotonsyrekonfiguration) til 20 carboxylgruppen.

I en udgangsforblndelse med formlen II er en afgangsgruppe Y f.eks. en gruppe -S-R4, en med svovlatomet til thiogruppen -S- bundet gruppe -SO2-R5 eller ogsâ en gruppe “S“S02~R5o

DK 157079 B

9 I gruppen -S-R4 er R4 en eventuelt substitueret aromatisk heterocyclisk gruppe med h0jst 15, fortrinsvis h0jst 9 carbonatomer, og mindst èt ringnitrogenatom og eventuelt 5 et yderligere ringheteroatom, sâsom oxygen eller svovl, hvilken gruppe er bundet til thiogruppen -S- med et af sine ringc arbonatomer, der er forbundet med et ringnitrogenatom med en dobbeltbinding. Sâdanne grupper er monocycliske eller bicycliske og kan f.eks. være 10 substitueret md lavalkyl, sâsom methyl eller ethyl, lavalkoxy, sâsom methoxy eller ethoxy, halogen, sâsom fluor eller chlor, eller aryl, sâsom phenyl.

Sâdanne grupper R4 er f.eks* monocycliske femleddede thiadiazacycliske, thiatriazacycliske, oxadiazacycliske 15 eller oxatriazacycliske grupper af aromatisk karakter, men især monocycliske femleddede diazacycliske, oxazacycliske og thiazacycliske grupper af aromatisk karakter, og/eller i f0rste række de tilsvarende benzdiazacycliske, benzox-azacycliske eller benzthiazacycliske grupper, hvori den 20 heterocycliske del er femleddet og har aromatisk karakter, idet i grupper R4 et substituerbart ringnitrogenatom kan være substitueret, f.eks. med lavalkyl. Repræsentative for sâdanne grupper R4 er l-methyl-imidazol-2-yl, 1,3-thiazol- 2-yl, l,3,4-thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-thiatriazol-2-yl, 25 1,3-oxazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-oxatriazol- 2-yl, 2-quinolyl, l-methyl-benzimidazol-2-yl, benzoxazol- 2-yl og især benzthiazol-2-yl. André grupper R4 er acylrester af organiske carboxyl- eller thiocarboxyl-syrer, sâsom eventuelt substituerede aliphatiske, 30 cycloaliphatiske, araliphatiske eller aromatiske acyl-eller thioacylgrupper med h0jst 18, fortrinsvis h0jst 10 carbonatomer, sâsom lavalkanoyl, f.eks. acetyl eller propionyl, lavthioalkanoyl, f.eks. thioacetyl eller thiopropionyl, cycloalkancarbonyl, f.eks. cyclohexan-35 carbonyl, cycloalkanthiocarbonyl, f.eks. cyclohexanthio-carbonyl, benzoyl, thiobenzoyl, naphthylcarbonyl,

DK 157079 B

10 naphthylthiocarbonyl, heterocyclisk carbonyl aller thiocarbonyl, sâsom 2-, 3- eller 4-pyridylcarbonyl, 2- eller 3-thenoyl, 2- eller 3-furoyl, 2-, 3- eller 5 4-pyridylthiocarbonyl, 2- eller 3-thiothenoyl, 2- eller 3-thiofuroyl, eller tilsvarende substituereâe, eksempelvis med lavalkyl, sâsom methyl, halogen, sâsom fluor eller chlor, lavalkoxy, sâsom methoxy, aryl, sâsom phenyl, aryloxy, sâsom phenyloxy, mono- eller polysubstituerede 10 acyl- eller thioacylgrupper.

I gruppeme -SO2-R5 og -S-SO2-R5 er R5 en eventuelt substitueret, især aliphatisk, cycloaliphatisk, araliphatisk eller aromatisk carbonhydridgruppe med h0jst 18, fortrinsvis h0jst 10 carbonatomer. Egnede grupper R5 15 er f.eks. eventuelt substituereâe, f.eks. med lavalkoxy, sâsom methoxy, halogen, sâsom fluor, chlor eller brom, aryl, sâsom phenyl, aryloxy, sâsom phenyloxy, mono- eller polysubstituerede alkyl-, især lavalkyl-, sâsom methyl-, ethyl- eller butylgrupper, alkenyl, sâsom allyl- eller 20 butenylgrupper, cycloalkyl-, sâsom cyclopentyl- eller cyclohexylgrupper, eller eventuelt med lavalkyl, sâsom methyl, lavalkoxy, sâsom methoxy, halogen, sâsom fluor, chlor eller brom, aryl, sâsom phenyl, aryloxy, sâsom phenyloxy, eller nitro mono- eller polysubstituerede 25 naphthyl- eller især phenyl grupper, f.eks. phenyl, o-, nieller fortrinsvis p-tolyl, o-, m- eller fortrinsvis p-methoxyphenyl, o-, m- eller p-chlorphenyl, p-biphenylyl, p-phenoxyphenyl, p-nitrophenyl eller 1- eller 2-naphthyl.

I et udgangsmateriale med formlen II betyder R^2 30 fortrinsvis en forethret hydroxygruppe, der med -C(=0)-grupperingen danner en især under milde betingelser spaltelig, forestret carboxylgruppe, idet eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper i en carboxyl-beskyttelsesgruppe R^2 kan være beskyttet pâ i og for sig 35 kendt mâde, f.eks. som ovenfor angivet. En gruppe R^2 er

DK 157079 B

11 f.eks. især en eventuelt halogensubstitueret lavalkoxygruppe, sâsom methoxy, a-polyforgrenet lavalkoxy, f.eks. tert-butyloxy, eller 2-halogen-lavalkoxy, hvori 5 halogen f.eks. er chlor, brom eller iod, i f0rste række 2,2,2-trichloretoxy, 2-bromethoxy eller 2-iodethoxy, eller en eventuelt substitueret, sâsom lavalkoxy, f.eks. methoxy, eller nitro Indeholdende 1-phenyl-lavalkoxygruppe, sâsom eventuelt, f.eks. som angivet, substitueret 10 benzyloxy eller diphenylmethoxy, f.eks. benzyloxy, 4-meth-oxybenzyloxy, 4-nitrobenzyloxy, diphenylmethoxy eller 4,4’-dimethoxy-diphenylmethoxy, endvidere en organisk silyloxy- eller stannyloxygruppe, sâsom trilavalkyl-silyloxy, f.eks. trimethylsilyloxy, eller ogsâ halogen, 15 f.eks. chlor. Fortrinsvis betyder i et udgangsmateriale med formlen II gruppen Rai en aminobeskyttelsesgruppe Rai, sâsom er acylgruppe Ac, hvori eventuelt tilstedeværende frie funktionelle grupper, f.eks. amino-, hydroxy-, carboxyl- eller phosphonogrupper, kan være beskyttet pâ i 20 og for sig kendt màde, aminogruppen f.eks. med de ovennævnte acyl-, trityl-, silyl- eller stannyl- samt substituerede thio- eller sulfonylgrupper og hydroxy-, carboxy- eller phosphonogrupper f.eks. med de ovennævnte ether- eller· estergrupper, inklusive silyl- eller 25 stannylgrupper, og R^i hydrogen.

I en sekundær aminogruppe -N(Ra4)(Rb4) betyder en af substituenterne Ra4 og Rfc4 hydrogen og den anden en aliphatisk eller cycloaliphatisk carbonhydridgruppe, der f.eks. indeholder h0jst 18, især h0jst 12 og fortrinsvis 30 h0jst 7 carbonatomer. Aliphatiske carbonhydridgrupper Ra4 og Rb4 er f.eks. eventuelt substituerede, f.eks. med lavalkoxy, sâsom methoxy, lavalkylthio, sâsom methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom thienyl, substituerede alkyl-, især 35 lavalkylgrupper, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methyl-

DK 157079 B

12 thioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl eller thienylmethyl, Cycloaliphatiske carbonhydridgrupper Ra4 eller Rfc4 er f.eks. eventuelt substituerede, f.eks. med lavalkyl, sèsom 5 methyl, lavalkoxy, sâsom methoxy, lavalkylthio, sâsom methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom furyl, substituerede cycloalkylgrupper, sâsom eventuelt som anglvet substitueret cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller 10 cycloheptyl.

I tertlære aminogrupper ~N(Ra4)(Rb4) betyder hver af substituenteme Ra4 og Rb4 en af de angivne aliphatiske eller cycloaliphatiske carbonhydridgrupper, hvori Ra4 og Rb4 kan være ens eller forskelige, og hvor de to 15 substituenter Ra4 og Rfc4 kan være forbundet med hinanden med en carbon-carbon-binding eller over et oxygen-, svovl-eller eventuelt substitueret, sâsom lavalkyleret, f.eks. methyleret, nitrogenatom.

Egnede tertiære aminogruppoer N(Ra4)(Rb4> er f.eks. di-20 methylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, diisoprop-ylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclo- propylamino, dicyclopentylamino, N-methyl-cyclopentyl-amino, dicyclohexylamino, N-methyl-cyclohexylamino, 25 N-methyl-cyclopentylamiono, N-methyl-cyclohexylmethyl- amino, dibenzylamino, N-methyl-benzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 4-thio-morpholinyl, 1-piperazinyl eller 4-methyl-l-piperazinyl.

30 Ringslutningsreaktionen af en forbindelse med formlen II til en forbindelse med formlen III gennemf0res i et egnet inaktivt opl0sningsmiddel, f.eks. et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret

DK 157079 B

13 carbonhydrid, sàsom methylenchlorid, en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, en dilavalkoxy-lavalkan, sâsom dimethyloxyethan, en cyclisk ether, sâsom 5 dioxan eller tetrahydrofuran, et aliphatiske, cycloali-phatisk eller aromatisk nitril, sâsom acetonitril, eller en blanding deraf, eventuelt i nærværelse af et fugtig-hedsabsorberende middel, f.eks. en t0rret molekylsi, ved stuetemperatur eller under opvarmning til ca. 150°C, 10 fortrinsvis til oa. 80 til ca. 100°C, om 0nsket i en atmosfære af en en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Den ved ringslutningsreaktionen dannede enamin med form-len III isoleras, eventuelt som râprodukt, eller solvolyseres i den samme reaktionsopl0sning til en 15 forbindelse med formlen IA eller IB. I den som mellemprodukt optrædende enamin med formlen III kan dobbeltbindingen være i 2,3- eller 3,4-stilling. Der kan ogsâ fâs en blanding af de to isomerer. Det opnâede râprodukt kan ogsâ allerede indeholde noget 20 solvolyseprodukt med formlen IA eller IB, sâfremt ved ringslutningsreaktionen vand eller alkoholer med formlen R3-OH ikke udelukkes fuldstændigt. Ved at arbej de i nærværelse af -fugtighedsabsorberende midler, sâsom t0rre molekylsier, kan solvolysen forhindres.

25 Solvolysen af opnâede enaminer med formlen III sker ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og eventuelt af en katalytisk til ækvimolær mængde af en organisk eller uorganisk syre, f.eks. en carboxyl-, suifon- eller mineralsyre, sâsom myre-, eddike-, benzen-, 30 methansulfon-, p-toluensulfon-, sait-, svovl- eller phosphorsyre, ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 40°C, fortrinsvis ved stuetemperatur.

Ved ringslutnings- og solvolysereaktionen kan man ait efter udgangsmateriale og reaktionsbetingelser fâ

DK 157079 B

14 forbindelser med formlen IA eller IB hver for sig eller blandinger af forbindelser med formlen IA og IB. Opnâede blandinger kan opdeles pâ i og for sig kendt mâde, f.eks.

5 ved hjælp af egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorption og fraktioneret eluering, inklusive kromatografi (s0jle-, papir- eller pladekromatografi) under anvendelse af egnede adsorptionsmidler, sâsom silicagel eller aluiminiumoxid, og elueringsmidler, endvidere ved fraktioneret 10 krystallisation og opl0sningsmiâdelforâeling.

Opnâede forbindelser med formlerne IA og IB, der er egnede mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk mere aktive slutprodukter, kan ved hjælp af forskellige i og for sig kendte supplerende foranstaltninger overf0res til 15 aktive 7-acylamido-3-lavalkoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-slutprodukter.

Ved fremgangsmâde if01ge opfindelsen samt ved eventuelt gennemf0rte supplerende foranstaltninger kan om n0dvendigt i reaktionen ikke deltagende, frie funktionelle grupper i 20 udgangsstofferne eller i de if01ge fremgangsmâderne opnâelige forbindelser beskyttes forbigâende pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. frie aminogrupper f.eks. ved acylering, tritylering eller silylering, frie hydroxy-eller mercaptogrupper f.eks. ved forestring eller 25 forethring og frie carboxylgrupper f.eks. ved forestring, inklusive silylering, og efter endt reaktion frig0res pâ i og for sig kendt mâde, om 0nsket for sig eller sammen. Sâledes kan man fortrinsvis beskytte f.eks.amino-, hydroxy-, carboxyl- eller phosphonogrupper i en acylgruppe 30 f.eks. i form af acylamino-, sâsom de ovennævnte, f.eks. 2,2,2-trichlorethoxycarbonylamino-, 2-bromethoxy-carbony1amino-, 4-methoxybenzyloxycarbonylamino-, diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbo-nylamino-, af aryl- eller aryl-lavalkylthioamino-, f.eks.

35 2-nitrophenylthioamino-, eller arylsulfonylamino-.

DK 157079B

15 f.eks. 4-methylphenylsulfonylamino-, eller af 1-lav-alkoxycarbonyl-2-propylidenaminogrupper, henholdsvis acyloxy-, sâsom de ovennævnte, f.eks, tert-butyloxy-5 carbonyloxy-, 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy- eller 2-bromethoxycarbony1oxygrupper, henholdsvis af forestrede carboxy-, sâsom de ovennævnte, f.eks. diphenylmethoxy-carbonylgruppef, henholdsvis 0,0’-disubstituerede phosphono-, sâsom de ovennævnte, f.eks. 0,0'-dilavalkyl-10 phosphono-, f.eks. 0,0'-dimethylphosphonogrupper, og bagefter spalte den beskyttede gruppering om 0nsket, f.eks. delvis, eventuelt efter omdannelse af beskyttelsesgruppen, f.eks. en 2-bromethoxycarbonyl- til en 2-iodethoxycarbonylgruppe, pâ i og for kendt màde og 15 ait efter beskyttelsesgruppens art, f.eks. en 2,2,2— trichlorethoxycarbonylamino- eller 2-iodethoxycarbonyl-aminogruppe ved behandling med egnede reduktionsmidler, sâsom zink i nærværelse af vandig eddikesyre, en diphenylmethoxycarbonylamino- eller tert-butyloxycarbonyl-20 aminogruppe ved behandling med myre- eller trifluor-eddikesyre, en aryl- eller aryllavalkylthio- aminogruppe ved behandling med et nucleofilt reagens, sâsom svovlsyrling, en arylsulfonylaminogruppe ved hjælp af elektrolytisk ' reduktion, en l-lavalkoxycarbonyl-2-25 propylidenaminogruppe ved behandling med vandig mineralsyre, henholdsvis en tert-butyloxycarbonyloxy-gruppe ved behandling med myre- eller trifluoreddikesyre eller en 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxygruppe ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, sâsom zink i 30 nærværelse af vandig eddikesyre, henholdsvis en diphenylmethoxycarbonylgruppe ved behandling med myre-eller trifluoreddikesyre eller ved hydrogenolyse, henholdsvis en Ο,Ο'-disubstitueret phosphonogruppe ved behandling med et alkalimetalhalogenid.

35 Opnàede forbindelser med formlen IA eller IB kan pâ i og for sig kendt màde omdannes til andre forbindelser med formlen IA eller IB.

DK 157079B

16 I en opnâet forbindelse kan f.eks. en aminobeskyttel-sesgruppe Rai, især en let fraspaltelig acylgruppe, fraspaltes pà i og for sig kendt mâde, f.eks. en 5 α-polyforgrenet lavalkoxycarbonylgruppe, sâsom tert-butyloxycarbonyl, ved behandling med trifluor-eddikesyre og en 2-halogen-1avalkoxycarbonylgruppe, sâsom 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl eller 2-iodethoxycarbonyl, eller en phenacyloxycarbonylgruppe ved behandling med 10 et egnet reducerende métal eller en tilsvarende metalforbindelse, f.eks. zink, eller en chrom-II-forbindelse, sâsom -chlorid eller -acetat, med fordel i nærværelse af et middel, der sammen med metallet eller métalforbindelsen frembringer nascèrende hydrogen, 15 fortrinsvis i nærværelse af vandholdig eddikesyre.

Endvidere kan i en opnâet forbindelse med formlen ΙΆ eller IB, hvori en carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2 fortrinsvis er en f.eks. ved forestring, inklusive silylering, f.eks. ved omsætning med en egnet organisk 20 halogensilicium- eller halogen-tin-IV-forbindelse, sâsom trimethylchlorsilan eller tri-n-butyl-tinchlorid, beskyttet carboxylgruppe, en acylgruppe Ral/ hvori eventuelt tilstedeværende frie funktionelle grupper eventuelt er beskyttet, fraspaltes ved behandling med et 25 imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol og spaltning af den dannede iminoether, hvorved en beskyttet, f.eks. en med en organisk silylgruppe beskyttet, carboxylgruppe kan frig0res allerede i 10bet af reaktionen.

30 Imidhalogeniddannende midler, hvori halogen er bundet til et elektrofilt centralatom, er fremfor ait syrehalogeni-der, sâsom syrebromider og især syrechlorider. Det drejer sig i f0rste række om syrehalogenider af uorganiske syrer, fremfor ait af phosphorholdige syrer, sâsom phosphoroxy-, 35 phosphortri- og især phosphorpentahalogenider, f.eks.

DK 157079 B

17 phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid og i f0rste række phosphorpentachlorid, endvidere pyrocatechyl-phosphortrichlorid, samt syrehalogenider, især -chlorider, af 5 svovlholdige syrer aller af carboxylsyrer, sâsom thionylchlorid, phosgen aller oxalylchlorid.

Omsætningen med et af de nævnte imldhalogeniddannende midler foretages sædvanligvis i nærværelse af en egnet,

Især organlsk base, i f0rste række en tertlær amin, f.eks.

10 en tertlær aliphatisk mono- eller dlamln, sâsom en trilavalkylamin, f.eks. trimethyl-, triethyl- eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, endvidere en Ν,Ν,Ν',N'-tetra-la val kyl-lavalkylendi amin, f.eks. Ν,Ν,Ν',Ν’-tetramethyl- 1,5-pentylen-diamin eller Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,6-15 hexylendiamin, en mono- eller bicyclisk mono- eller diamin, sâsom en N-substitueret, f.eks. N-lavalkyleret, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalkylenamin, f.eks. N-methyl-piperidin eller N-methylmorpholin, endvidere 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin (diazabi-20 cyclononen, DBN), eller en tertlær aromatisk amin, sâsom en dilavalkylanilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller i f0rste række en tertiær heterocyclisk, mono- eller bicyclisk base, sâsom quinolin eller isoquinolin, især pyridin, fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, 25 sâsom et eventuelt halogeneret, feks. chloreret, aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid. Derved kan man anvende omtrent ækvimolære mængder af det imldhalogeniddannende middel og basen; sidstnævnte kan imidlertid ogsâ være til stede i overskud 30 eller underskud, f.eks. i ca. 0,2-dobbelt til ca. ækvimolær mængde eller ogsâ i et op til ca. 10-dobbeit, især et ca. 3- til 5-dobbelt overskud.

Reaktionen med det imldhalogeniddannende middel gennem-f0res fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer pâ 35 fra -50 til ca. 10°C, idet man imidlertid ogsâ kan

DK 157079 B

18 arbejde ved h0jere temperaturer, dvs. f.eks. op til ca.

75°C, hvis udgangsstoffernes og produkternes stabilitet tillader en forh0j et temperatur.

5 Imidhalogenidproduktet, som man sædvanligvis vide-reforarbej der uden isolering, omsættes med en alkohol, fortrinsvis i nærværelse af en af de ovennævnte baser, til iminoetheren. Egnede alkoholer er f.eks. aliphatiske samt araliphatiske alkoholer, i f0rste række eventuelt 10 substituerede, sâsom halogenerede, f.eks. chlorerede, eller yderligere hydroxygrupper indeholdende lavalkanoler, f.eks. éthanol, propanol eller butanol, især methanol, endvidere 2-halogen-lavalkanole'r, f.eks.

2,2,2-trichlorethanol eller 2-bromethanol, samt eventuelt 15 substituerede phenyl-lavalkanoler, sâsom benzylalkohol. Sædvanligvis anvender man et f.eks. op til ca. 100-dobbelt overskud af alkoholen og arbejder fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer pà ca. -50 til ca. 10°C.

Iminoetherproduktet kan med fordel underkastes spaltningen 20 uden isolering. Spaltningen af iminoetheren kan opnâs ved behandling med en egnet hydroxyforbindelse, fortrinsvis ved hjælp af hydrolyse, endvidere ved alkoholyse, idet sidstnævnte ved anvendelse af et overskud af alkoholen kan ske direkte i tilslutning til iminoetherdannelsen. Derved 25 anvender man fortrinsvis vand eller en alkohol, isære en lavalkanol, f.eks. methanol, eller en vandig blanding af et organisk opl0sningsmiddel, sâsom en alkohol. Man arbejder sædvanligvis i et surt medium, f.eks. ved en pH-værdi pâ ca. 1 til ca. 5, som man om n0dvendigt kan 30 indstille ved tilsætning af et basisk middel, sâsom et vandigt akalimetalhydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller en syre, f.eks. en mineralsyre, eller organiske syrer, sâsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, fluorborsyre, trifluoreddikesyre eller 35 p-toluensulfonsyre.

DK 157079 B

19

Den ovenfor beskrevne tretrinsfremgangsmâde til fraspaltning af en acylgruppe gennemf0res med fordel uden isolering af imidhalogenid- og iminoether-mellem-5 produkterne, sædvanligvis i nærværelse af et organisk opl0sningsmiddel, der forholder sig inaktivt over for reaktionsdeltagerne, sâsom et eventuelt halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid,. og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

10 Endvidere kan raan frig0re omdannede funktionelle substituenter i grupper R^i, sâsom substltuerede aminogrupper eller acylerede hydroxygrupper, efter i og for sig kendte metoder, f.eks. de ovenfor beskrevne.

Salte af forbindelser med formlerne IA og IB kan 15 fremstilles pâ i og for sig kendt màde.

Syreadditionssalte af forbindelser med formlerne IA og IB med basiske grupperinger fâr man pâ sædvanlig màde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbytter-reagens.

20 Salte kan pâ sædvanlig màde overf0res til de frie forbindelser, syreadditionssalte f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Opnâede blandinger af isomerer kan efter i og for sig kendte metoder opdeles i de enkelte isomerer, blandinger 25 af diastereomere isomerer f.eks. ved fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (kolonne- eller tyndtlagskromatografi) eller andre egnede skillemetoder. Opnâede racemater opdeles i antipoderne pâ sædvanlig mâde, eventuelt efter indf0relse af egnede saltdannende 30 grupperinger, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereomere salte med optisk aktive saltdannende midler, opdeling af blandingen i de diastereomere salte og

DK 157079B

20 omdannelse af saltene til de frie forbindelser eller ved fraktioneret krystallisation af optisk aktive opl0sningsmidler.

5 Fortrinsvis anvendes sâdanne udgangsstoffer og vælges reaktionsbetingelserne sâledes, at man nâr til de tidligere som særligt foretrukne nævnte forbindelser.

I udgangsforbindelserne med formlen il er afgangsgruppen Y fortrinsvis en gruppe -SO2-R5, hvori R5 har den angivne, 10 men især den angivne foretrukne betydning.

Fremgangsmâden if01ge opfindelsen udmærker sig i forhold til hidtil kendte fremgangsmâder ved, at den gâr ud fra billige let tilgængelige udgangsmaterialer, sâsom især 1-oxiderne af de fermentativt fremstillelige penicilliner 15 G eller V og 6-amino-penicillansyre, hvis reaktionsdygtige grupper kan beskyttes pâ en eller anden kendt mâde og efter reaktionen let atter frig0res, og at fremstillingen af de if01ge opfindelsen n0dvendige raellemprodukter sker med h0je udbytter. især tillader den ogsâ den umiddelbare 20 fremstilling af forbindelser med formlen IA, uden at en 3-hydroxybeskyttelsesgruppe skal fraspaltes.

De anvendte udgangsstoffer med formlen II kan f.eks. fremstilles efter f01gende reaktionsskema.

DK 157079 B

21

R O

al H H i R -,

>N : : S rH h H

X: Y \ YH3 Trin 1 Y\ · · S-Y

H > H X

0= _N nH2 (IV) Y \ Il I \-C-CH3 0=C'RA2 (V) 0=c-\2 . Va : Y = -S-R4 m · o Y^ Vb : Y = -S0o-Rc

Trxn 2a . 2 5 Y Vc : Y = -S-S02-R5

Trin 2

V

Ral H H Ral

> : ; /-γ Trin 3 ? ? S-Y

H |-f ^ _//Y

0=1—| 3 o=l_A \ i \=C-0H \pC-—CH3 (VII) 0=C_RA2 (vi) 0=c"ra2

Vlla : Y = -S-R.

Y Via : Y = -S-R,

Vllb : Y = -SOp-Rc 4 VIb : Y = -S0o-R|- VIIc : Y = -S-S09~Rc 2 5 z D VIc : Y = -S-S02-R5

Trin 4 \ Trin 5a Ψ

Ral R&i % ? ? S-Y ? ? S-Y' \-j/ -;/ ! /-R Trin 5 CH., 0=1-H ^ 3 --» 0=J-N j Ral \ =c~^o-so2~r5 \=c (VIII) 0=C-RA2 (II) 0=C_RA2 Rfal

Villa : Y = -S-R4 Ha : Y = -S-R4

VlIIb : Y = -S02-R5 Hb : Y = ~S02"R5

Ville : Y = -S-SO-j-Rj- Hc : Y = -S-SO^-R,.

DK 157079 B

22

Udgangsforbindelser med formlen IV er kendte eller kan fremstilles efter kendte metoder.

Forbindelser med formlen Va er ligeledes kendte eller kan 5 fremstilles ±f01ge hollandsk patentskrift nr. 72.08671.

Forbindelser med formlen Vb kan fâs ud fra forbindelser med formlen IV ved omsætning med en sulfinsyre med formlen HSO2R5 eller et sulfonylcyanid med formlen NSC-SO2-R5. Forbindelser med formlen IVc kan fâs ud fra forbindelser 10 med formlen IV ved omsætning med en thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2-R5. Omnsætningen sker i et inaktivt opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmidd'elblanding, f.eks. et eventuelt halogeneret, sâsom chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom 15 pentan, hexan, cyclohexan, benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform eller chlorbenzen, en aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk alkohol, sâsom lavalkanol, f.eks. methanol, éthanol, cyclohexanol eller phénol, en polyhydroxyforbindelse, f.eks. en 20 polyhydroxyalkan, sâsom dihydroxy-lavalkan, f.eks. ethylen- eller propylenglycol, en lavere keton, sâsom acetone eller methylethylketon, et etheragtigt opl0sningsmiddel, sâsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, et lavere carboxylsyreamid, sâsom 25 dimethylform- eller dimethylacetamid, et lavere dialkylsulfoxid, sâsom dimethylsulfoxid, eller blandinger deraf.

Reaktionen sker ved stuetemperatur eller fortrinsvis ved forh0jet temperatur, f.eks. ved kogetemperaturen for det 30 anvendte opl0sningsmiddel, om 0nsket i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Reaktionen med sulfonylcyanid med formlen NSC-SO2-R5

DK 157079 B

23 fremskyndes ved tilsætning af forbindelser, der leverer halogenanioner. Egnede forbindelser, der leverer halogenanioner, er f.eks. kvaternære ammoniumhalogenider, 5 især -chlorider og -bromider, sàsom eventuelt ved lavalkylgrupperne substituerede, f.eks. med aryl, sâsom phenyl, mono- eller polysubstituerede tetralavalkylammo-niumhalogenider, sâsom tetraethyl- eller benzyl-triethylammoniumchlorid eller -bromid.

10 Forbindelserne, der leverer halogenanioner, tilsættes i mængder pâ ca. 1 til ca. 50 molprocent, fortrinsvis pà ca.

2 til ca. 5 molprocent.

Forbindelser med formlerne Vb og Vc kan ligeledes fâs ved, at man omsætter en forbindelse med formlen IVa med et 15 tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02“R5)n henholdsvis med et tungmetalthiosulfonat med formlen Mn+(”S-S02-R5)n/ hvori M er en tungmetalkation og n valensen af denne kation. Egnede tungmetalsulfinater eller -thiosulfonater er især sâdanne, der i det anvendte reaktionsmedium har et 20 st0rre opl0selighedsprodukt end de under reaktionen dannede tungmetalforbindelser med formlen Mn+(-S-R4)n.

Egnede tungmetalkationer Mn+ er især sâdanne, der danner særligt tungtopl0selige sulfider. Herunder h0rer f.eks. de mono- eller divalente kationer af kobber, kviks01v, s01v 25 og tin, idet kobber++- og S01v+-kationer er foretrukne.

Tungmetalsulfinatet eller -thiosulfonatet kan enten anvendes som sâdant eller dannes in situ under reaktionen, f.eks. ud fra en sulfinsyre med formlen HSO2-R5 henholdsvis en thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2-R5 eller 30 et opl0seligt sait deraf, f.eks. et alkalimetal-, sâsom natriumsalt, og et tungmetalsalt, hvis opl0seligheds-produkt er st0rre end opl0selighedsproduktet for det dannede tungmetalsulfinat eller -thiosulfonat, f.eks. et tungmetalnitrat, -acetat eller -sulfat, f.eks. s01vnitrat,

— DK 157079 B

24 kviks0lv-ll-diacetat eller kobber-II-sulfat, aller ogsâ et opl0seligt chlorid, sâsom tin-II-chlorid-dihydrat.

Omsætnlngen af en forbindelse med formlen Va med 5 tungmetalsulfinatet med formlen Mn+(“SC>2-R5)n eller -thiosulfdnatet med formlen Mn+(“S-SO2-R5)n kan ske i et inaktivt organisk opl0sningsmiddel, i vand eller i en opl0sningsmiddelblanding bestâende af vand og et med vand blandbart opl0sningsmiddel Egnede Inaktive organiske 10 opl0sningsmidler er f.eks. aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske c arbonhydri der, sâsom pentan, hexan, cyclohexan, benzen, toluen, xylen, eller aliphatiske, cycloaliphatiske eller aromatiske alkoholer, sâsom lavalkanoler, feks. methanol, éthanol, cyclohexanol eller 15 phénol, polyhydroxyforbindelser, sâsom polyhydroxyalkaner, f.eks. dihydroxy-lavalkaner, sâsom ethylen- eller propylenglycol, carboxylsyreestere, f.eks.

lavcarboxylsyre-lavalkylestere, sâsom ethylacetat, lavere ketoner, sâsom acetone eller methylethylketon, etheragtige 20 opl0sningsmidler, sâsom dioxan, tetrahydrofuran eller polyethere, sâsom dimethoxyethan, lavere carboxylsyreamider, sâsom dimethylformamid, lavere alkylnitriler, sâsom acetonitril, eller lavere sulfoxider, sâsom dimethylsulfoxid. 1 vand eller især i blandinger af 25 vand og et af de nævnte opl0sningsmidler, inklusive emulsioner, forl0ber reaktionen sædvanligvis væsentligt hurtigere end i de organiske opl0sningsmidler alene.

Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis ved stuetemperatur, men kan sænkes til langsomg0relse af 30 reaktionen eller forh0jet til fremskyndelse, f.eks. til kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel, hvorved man kan arbejde ved normalt eller ogsâ forh0jet tryk.

DK 157079 B

25 I en opnâet forbindelse med formlen V kan en gruppe Rai eller R^2 overf0res til en anden gruppe Rai eller RA2, hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som dem, der 5 er angivet for omdannelse af disse grupper ved forbindelser med frmlen IA eller IB.

I trin 2 og 3 eller 2a kan en forbindelse med formlen V ved oxidativ nedbrydning af methylengruppen til en oxogruppe overf0res til en forbindelse med formlen VII.

10 Den oxidative fraspaltning af methylengruppen i forbindelser med formlen V under dannelse af en oxogruppe kan foretages under dannelse af en ozonidforbindelse med formlen VI ved behandling med ozon. Derved anvender man ozon sædvanligvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, 15 sàsom en alkohol, f.eks. en lavalkanol, sâsom methanol eller éthanol, en keton, f.eks. en lavalkanon, sâsom acetone, et eventuelt halogeneret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. en halogen-lavalkan, sâsom methylenchlorid eller 20 tetrachlormethan, eller en opl0sningsmiddelblanding/ inklusive en vandig blanding, samt under k01ing eller let opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ fra ca. -90 til ca.

40°C.

Et som mellemprodukt opnâet ozonid med formlen Via kan 25 eventuelt uden isolering ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S0-R5)n eller et -thiosulfonat med formlen Mn+(“S-S02~R5)n analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindelser med formlen Vb henholdsvis Vc overf0res til 30 en forbindelse med formlen VIb henholdsvis Vie.

Et ozonid med formlen V kan i trin 3 spaltes reduktivt til en forbindelse med formlen VII, hvorved man kan anvende

DK 157079B

26 katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse af en tungmetalhydrogeneringskatalysator, sâsom en nikkel-, endvidere en palladiumkatalysator, fortrlnsvis 5 pâ et egnet bæremateriale, sâsom calcium- carbonat eller kul, eller kemiske reduktionsmidler, sâsom reducerende tungmetaller inklusive tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærværelse af en hydrogendonator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller 10 en alkohol, f.eks. lavalkanol, reducerende uorganiske salte, sâsom alkalimetaliodider, f.eks. natriumiodid, i nærværelse af en hydrogendonator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller reducerende sulfidforbindelser, sâsom et dilavalkylsulfid, f.eks. dimethylsulfid, en reducerende 15 organisk phosphorforbindelse, sâsom en phosphin, der kan indeholde eventuelt substituerede aliphatiske eller aromatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom trilavalkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller triarylphosphiner, f.eks. triphenylphosphin, endvidere 20 phosphiter, der indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom trilavalyl-phosphiter, sædvanligvis i form af tilsvarende alkoholadduktforbindelser, sâsom trimethylphosphit, eller phosphorsyrling-triamider, der indeholder eventuelt 25 substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom hexalavalkyl-phosphorsyrling- triamider, f.eks. hexamethyl-phosphorsyrlingtriamid, sidstnævnte fortrinsvis i form af et methanoladdukt, eller tetracyanethylen. Spaltningen af det sædvan 1 i g’/i s ikke 30 isolerede ozonid sker normalt under betingelser, som man anvender til dets fremstilling, dvs. i nasrværelse af et egnet opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding samt under k01ing eller let opvarmning.

Enolforbindelser med formlen VII kan ogsâ foreligge i den 35 tautomere ketoform.

DK 157079 B

27

En enolforbindelse med formlen VIla kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+("S02~R5)n eller -thiosulfonat med formlen Mn+(“S-S02~R5)n/ analogt med 5 omsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindelser med formlen Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Vllb henholdsvis Vie.

I en opnâet forbindelse med formlen VII kan en gruppe Rai eller R^2 omdannes til en anden gruppe Rai eller R^2^ 10 hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som dem, der er egnet til omdannelse af disse grupper ved forbindelser med formlen IA eller IB.

I det 4. trin overf0res en opnâet enolforbindelse med formlen VII ved forestring til en forbindelse med formlen 15 VIII.

Til fremstilling af sulfonsyreestere med formlen VIII forestres en forbindelse med formlen VII med et reaktionsadygtigt funktionelt dérivât af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5, hvori R5 har den under Y for R5 angivne 20 betydning.

Inden for rammerne af betydningerne af R5 kan disse to grupper i en forbindelse med formlen VIII enten være ens eller forskellige.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af en 25 sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5 anvendes f.eks. dens reaktionsdygtige anhydrider, især de blandede anhydrider med hydrogenhalogenider, f.eks. dens chlorider, sâsom mesylchlorid og p-toluensulfonsyrechlorid.

Forestringen gennemf0res fôrtrinsvis i nærværelse af en 30 organisk tertiær nitrogenbase, sâsom pyridin, triethylamin eller ethyl-diisopropylamin, i et egnet inaktivt

DK 157079 B

28 opl0sningsmiddel sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk 5 carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiââelblanâing, og ait efter reaktionesevnen hos det forestrende reagerns under k01ing, ved 10 stuetemperatur eller under let opvarmning, altsâ ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 50°C, endvidere om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Den opnâede sulfonsyreester med formlen VIII kan enten 15 isoleres eller videreforarbej des i den samme reaktionsblanding.

En forbindelse med formlen Villa kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(~S02-R5)n eller -thiosulfonat med formlen Mn+(“S-S02-Rs)n analogt med 20 omsætningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen VUIb henholdsvis Ville.

I en opnâet forbindelse med formlen VIII kan en gruppe Rai eller RA2 overf0res til en anden gruppe Rai eller R&2' 25 hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som angivet for omdannelse af disse grupper ved forbindelser med formlen IA eller V.

I det 5. trin overf0res en opnâet sulfonsyreester med formlen VIII ved behandling med en primær eller sekundær 30 amin med formlen H-N(Ra4)(Rfc4) til en forbindelse med formlen II.

DK 157079 B

29

Amineringen sker i et egnet inaktivt organisk opl0sningsmiddel sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, 5 benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, sâsom methylenchlorid, eller en ether, sâsom dilavalkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiddelblanding og ait efter reaktionsevnen hos 10 gruppen -O-SO2-R5 og den anvendte amin ved temperaturer mellem ca. -10 og ca. 50°C, fortrinsvis ved ca, 0 til ca.

20°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

En forbindelse med formlen II kan ogsâ fâs i trin 5a ved 15 behandling af en forbindelse med formlen VII med et sait af en primær eller sekundær amin med formlen H-N(Ra4 ) ( Rj-,4 ), f.eks. et hydrogenhalogenidadditionssalt, sâsom et hydrochlorid, i nærværelse af en tertiær base, sâsom pyridin, i et egnet opl0sningsmiddel, sâsom en 20 lavere alkohol, f.eks. absolut éthanol, ved temperaturer pâ ca. 20 til 100°C, fortrinsvis pâ ca. 40 til ca. 60°C.

En forbindelse med formlen lia kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(~S02-R5)n eller -thiosulfonat med formlen Mn+("S-S02-R5)n/ analogt med 25 omsætningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsivs Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Ilb henholdsvis lie.

I en opnàet forbindelse med formlen II kan under hensyntagen til enaminfunktionen en gruppe Rai eller R^2 30 omdannes til en anden gruppe Ra^ eller Ra2° I sammenhæng med den foreliggende beskrivelse indeholder med "lav" betegnede organiske grupper, sâfremt ikke

DK 157079 B

30 udtrykkeligt defineret, h0jst 7, fortrinsvis h0jst 4, carbonatomer. Acylgrupper indeholder h0jst 20, fortrinsvis h0jst 12 og i f0rste række h0jst 7, carbonatomer.

5 De f01gende eksempler tjener til illustration af fremgangsmâden if01ge opfindelsen. De i eksemplerne nævnte cephemforbindelser har R-konfiguration i 6- og 7-stilling, og de nævnte azetidinonforbindelser har R-konfiguration i 3- og 4-stilling.

10 Eksempel 1.

En opl0sning af 160 mg (0,23 mmol) af en blanding, bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester i 3 15 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca. 4 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Varmebadet fjernes; til reaktions-blandingen, der indeholder 7/?-phenoxyacetamido-3-pyrrol-20 idino-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester, sættes p-toluensulfonsyre (oa. 0,23 mmol) og 0,2 ml vand, og der omr0res videre i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum.

25 Remanensen tritureres ved 0°C med diethylether og giver den svagt gule 7/5-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μ; 30 NMR-spektrum (deuterochloroform): δ i ppm: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d; J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c) og 11,4 (1H, br. s.).

DK 157079 B

31

Udgangsmaterialerne kan fremstilles pâ f01gende mâde: a) En opl0sning af 36,6 g (0,1 mol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-l-jS-oxid, 11,1 ml (0,11 mol) triethylamin 5 og 23,8 g (0,11 mol) p-nitrobenzylbromid i 200 ml dimethylformamid omr0res i 4 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsopl0sningen indf0res derpâ i 1,5 liter isvand, bundfaldet filtreres fra, t0rres og omkrystallisérés to gange af ethylacetat/methylenchlorid.

10 Det farvel0se, krystallinske 6-phenoxyacetamido-penicilla-syre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid smelter ved 179-180eC.

b) En opl0sning af 5,01 g (10 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-ljS-oxid og 1,67 g (10 nunol) 2-mercaptobenzthiazol i 110 ml t0rt toluen koges 15 i 4 timer under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære. Opl0sningen inddampes ved af destination til ca. 25 ml og fortyndes med ca. 100 ml ether. Det udskilte produkt omkrystallisérés af methylenchlorid/ether, og man fâr 2- [ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- 20 azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester med smp. 138-141°C.

c) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[4-(benz-thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetaraido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3- methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/ 25 vand 9:1 (v/v) sættes 1,06 g fint pulveriseret s01v- nitrat. Straks derpâ tilsættes en opl0sning af 890 mg (5 mmol) natrium-p-toluensul£inat i 100 rai af den samm© opl0sningsmiddelblanding (i 10bet af 10 minufter). Der dannes straks et lysegult bundfald. Efter i tiraes omr0ring 30 ved stuetemperatur filtreres under tilsætning af Celite, Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres to gange med ether. De forenede etherekstrakter t0rres over natrium-

DK 157079 B

32 sulfat og giver efter inddampning den bleggule faste 2- [ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1- yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester. Tyndtlags-5 kromatogram pà silicagel (toluen/ethylacetat 2:1):

Rf-værdi = 0,24; IR-spektrum (i CH2Cl2)ï karakteristiske b and ved 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 μ. Produktet kan uden yderligere rensning anvendes til den f01gende reaktion.

10 Den samme forbindelse kan ogsâ fremstilles pâ f01gende mâde: ci) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[4-(benz-thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3- methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/ 15 vand 9:1 (v/v) sættes 1,58 g (1,2 ækvivalenter) s0lv-p- toluensulfinat i portioner i 10bet af 10 minutter, Suspen-sionen omr0res i 1 time ved stuetemperatur, filtreres og videreforarbejdes som beskrevet i eksempel le). 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-20 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester fâs i kvantitativt udbytte.

S01v-p-toluensulfinat fâs ved forening af vandige opl0s-ninger af ækvimolære mængder s01vnitrat og natrium-p-toluensulfinat som et farvel0st bundfald. Produktet t0rres 25 i vakuum i 24 timer.

cii ) 2-[ 4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 3,25 g 2- [ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-30 1-yl]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 1,87 g (2 ækvivalenter) kobber-II-di-p-toluensulfinat i kvantitativt udbytte.

DK 157079 B

33

Kobber-II-di-p-toIuensulfinat fâs ved omsætning af kobber-sulfat og natrium-p-toluensulfinat (2 ækvivalenter) i vend. Efter frafiltrering t0rres saltet i vakuum i 12 ti-5 mer ved 60°C.

ciii ) 2-[4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- oxoazetidin-1-y1 ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici ) ud fra 130 mg 2-[ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-10 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 85 mg (2 ækvivalenter) tin-II-di-p-toluensulfinat.

Tin-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af tin-II-chlorid (2H2O) og natrium-p-toluensulfinat i vand. Efter frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i vakuum i 15 ca. 12 timer ved 50-60°C.

civ ) 2-[4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2- oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 130 mg 2—[ 4—(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin~ 20 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 102 mg (2 ækvivalenter) kvivs01v-II-di-p-toluensulfinat.

Kviks01v-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af kviks01v-II-diacetat og natrium-p-toluensulfinat i vand.

Efter frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i 25 vakuum i ca. 12 timer ved 50-60eC.

cv) En opl0sning af 517 mg (1,02 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-10-oxid og 187 mg (1,2 mmol) p-toluensulfinsyre i 10 ml 1,2-dimethoxyethan (eller dioxan) opvarmes i 4,5 timer i nærværelse af 3,5 g 30 af en molekylsi 3A i en nitrogenatmosfære under tilbage-svaling, hvorpâ der tilsættes yderligere 308 mg

DK 157079 B

34 (1,98 iranol) p-toluensulfinsyre opl0st i 2 ml 1,2-di-methoxyethan i fem portioner med 45 minutters interval-1er. Efter 4,5 timer hældes reaktionsblandingen i 100 ml 5 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning og ekstrahe- res med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vand og mættet, vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes. Remanensen kromato-graferes pâ silicagel-tyktlagsplader med toluen/ethyl-10 acetat 2:1 og giver 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitro-benzylester.

cvi) En blanding af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-10-oxid, 110 mg 15 (0,61 mmol) p-toluensulfonylcyanid og 5 mg (0,022 mmol) benzyl-triethyl-ammoniumchlorid i 2 ml t0rt, peroxidfrit dioxan omr0res under argon i 4,5 timer ved 110eC. Opl0s-ningsmidlet afdampes i vakuum, og den tilbageblevne gule olie kromatograferes pâ syrevasket silicagel. Eluering med 20 30% ethylacetat i toluen giver 2-[ 4-(p-toluensulfonyl- thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester.

cvii) En blanding af 110 mg (0,61 mmol) p-toluensulfonylcyanid og 4,5 mg (0,021 mmol) tetraethylammoniumbromid i 1 25 ml rent dioxan omr0res ved 110°C under argon i 30 minut-ter. Herpâ tilsættes en suspension af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid i 1 ml dioxan, og den resulterende opl0sning omr0res i 4 timer ved 110°C under argon. Opl0sningsmidlet fjernes i 30 vakuum, râproduktet opl0ses i ethylacetat og vaskes med vand og mættet vandig natriumchloridopl0sning. Den organiske fase t0rres med magnesiumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel og giver rà 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-35 methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester.

DK 157079 B

35 d) Til en opl0sning af 1,92 g (3,0 mmol) 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nïtrobenzylester i 30 ml t0rt methyl-5 acetat ledes ved -78°C i 10bet af 33 minutter 1,1 ækviva-1enter ozon. Straks derpâ fjernes overskydende ozon ved hjælp af en nitrogenstr0m (15 minutter ved -780C). 2,2 ml dimethylsulfid (10 ækvivalenter) tilsættes, og opl0sningen opvarmes til stuetemperatur. Efter 5 timers henstand 10 afdestilleres opl0sningsmidlet i vakuum, og den tilbage-blevne farvel0se olie optages i 100 ml benzen. Benzen-opl0sningen vaskes med tre gange 50 ml portioner mættet natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til t0rhed. Efter omkrystallisation af 15 remanensen af toluen fâs 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester med smp. 159-160eC.

di) Den if01ge eksempel lcvii) opnâede râ 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-20 methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester opl0ses i 20 ml methylacetat og ozoniseras ved -70°C, indtil der if01ge tyndtlagskromatogram ikke er mere udgangsmateriale til stede. Herpâ ledes en nitrogenstr0m gennem opl0sningen, og denne opvarmes til 0-5°C. Man tilsætter en opl0sning af 25 300 mg natriumhydrogensulfit i 5 ml vand og omr0rer i ca.

5 minutter, indtil der med kaliumiodid-stivelses-papir ikke mere kan pâvises ozonid. Blandingen fortyndes med ethylacetat, den vandige fase skilles fra, og den orga-niske fase vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og 30 befries i vakuum for opl0sningsmiddel. Râproduktet opl0ses i 3 ml methylenchlorid, og der tilsættes 15 ml toluen. Bundfaldet filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af methanol og giver 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin 35 1-yl3-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester med smp.

159-160°Co

DK 157079 B

36 e) En opl0sning af 641 mg (1 mmol) 2-[4-(p-toluensulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycroton-syre-p-nitrobenzylester i 5 ml t0rt pyridin afk01es i et 5 acetone-is-bad til -10°C; der tilsættes 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonylchlorid og omr0res under en nitrogen-atmosfære i ca. 5 timer, indtil der tyndtlagskromato-grafisk (silicagel: toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Reaktionsopl0sningen 10 fortyndes med 50 ml benzen, vaskes med vand, iskold 10%’s vandig citronsyreopl0sning og mættet vandig natrium-chloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Man fâr 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-croton-15 syre-p-nitrobenzylester med svagt gui farve, hvilken er tilstrækkeligt ren til videre forarbejdning. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,6, 5,8, 5,9, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deutero- chloroform): δ i ppm: 2,4 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,4 (2H, 20 q, J = 15 Hz), 5,3 (2H, s), 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,8 (1H, d; J = 5 Hz), 6,6-8,4 (18H, c).

f) En opl0sning af 80 mg (0,1 mmol) 2-[ 4-(p-toluen- sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester og 25 0,0175 ml pyrrolidin (0,21 mmol) i 2 ml t0rt tetrahydro- furan omr0res i ca. 1 time under en nitrogenatmosfære, indtil der tyndt1agskromatografisk (silicagel: toluen/ ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml benzen, vaskes med 30 to gange 5 ml mættet vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanen-sen kromatograferes pâ silicagel-tyktlagsplader med toluen/ethylacetat 1:1 og giver en blanding bestâende af den farvel0se 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-35 amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-

DK 157079 B

37 nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,6, 5,95, 6,55, 7,45 og 8,75 μΐ NMR-spektrum (deutero-5 chloroform): δ i ppm: 1,6-2,2 og 3,0-3,8 (8H, c), 2,08 og 2,27 (3H, s), 2,38 og 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 15 Hz), 4,8-6,0 (4H, c), 6,6-8,4 (14H, c).

De samme forbindelser kan ogsâ fremstilles pâ f01gende mâde: 10 fi) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 256 mg (0,4 mmol) 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet- amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzyl-ester i 5 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 0,1115 ml (0,8 mmol) triethylamin og derpâ 0,062 ml 15 (0,8 mmol) methansulfonylchlorid. Efter 1 time tilsættes 0,104 ml (1,24 mmol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i yderligere 2 timer ved -10°C. Reaktionsopl0s-ningen fortyndes med 20 ml methylenchlorid, vaskes med tre gange 15 ml vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i 20 vakuum. Remanensen tritureres med diethylether og giver en blanding bestâende af den let gule 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-(l-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyre-p-nitrobenzylester, hvilken kan 25 anvendes i denne form i det næste trin.

Den som mellemprodukt dannede methansulfonsyreester kan ogsâ isoleres eller fremstilles som f01ger: fii) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 128 mg (0,2 mmol) 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet- 30 amido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzyl-ester i 1 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 0,042 ml (0,3 mmol) triethylamin og 0,017 ml (0,22 mmol)

DK 157079 B

38 methansulfony1chlorid, og der omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml methylenchlorid, vaskes med tre gange 10 ml mættet 5 vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen, der indeholder 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-methansulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester kan ikke godt renses 10 kromatografisk pà grund af instabilitet, men er ren nok til at kunne videreforarbej des [f.eks. if01ge eksempel lfi)].

IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,55, 5,7, 5,8, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μ; NMR-spektrum 15 (deuterochloroform): δ i ppm: 2,37 (3H, s), 2,39 og 2,5 (3H, s), 3,12 og 3,27 (3H, s), 4,39 og 4,41 (2H, s), 5,2 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,25 (2H, s), 5,88 og 5,95 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-8,4 (15H, c).

Eksempel 2 20 En opl0sning af 148 mg (0,2 mmol) af en blanding, bestâende af 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-croton-syre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, i 3 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i 25 ca. 4 timer ved 80eC, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Varmebadet fjernes, til reaktionsblan-dingen sættes 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonsyre og ca.

0,2 ml vand, og der omr0res videre i 2 timer ved stue-30 temperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres ved 0eC med diethylether og giver den svagt gule 7|3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-

DK 157079B

39 3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester. IR-Spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μ; 5 NMR-spektrum (deutorochloroform): δ i ppm: 3,4 (zH, q, J = 17 Hz), 4,57 (2h, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 6,8-8,4 (10H, c) og 11,4 (1H, br. s.)·

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende mâde: 10 Til en opl0sning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[4-(p-toluensulf onylthio )-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml t0rt tetrahydrofuran sættes i en nltrogenatmosfære og under omr0ring 0,056 ml (0,42 mmol) N-methyl-N-cyclo-15 hexylamin, og der omr0res videre i ca. 2 timer ved stuetemperatur, indtil der tyndtlagskromatograflsk (sillcagel; toluen/ethylacetat 1:1) Ikke kan pâvises mere udgangsmaterlale. Reaktionsopl0sningen fortyndes med benzen, vaskes nogle gange med vand, t0rres over natrium-20 sulfat og inddampes 1 vakuum. Remanensen kromatograferes pâ 10 g syrevasket sillcagel med benzen/ethylacetat 3:1.

Man fâr en blandlng bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio )-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den 25 tilsvarende isocrotonsyreester som en svagt gui olie. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,4, 5,6, 5,8, 6,55, 7,4 og 8,75 μ.

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 kan man ud fra en blandlng bestâ-30 ende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- 2-oxoazetidin-l-yl j-3-cyclohexylamino-crotonsyre-p-nitro-benzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester frem-

DK 157079 B

40 stille 70-phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4- carbpxylsyre-p-nitrobenzylester (blanding af 2- og 3-cephem-derivat ) og deraf 70-phenoxyacetamido-3-hydroxy-5 3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester.

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ fplgende mâde: a) Til en opipsning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester 1 2 ml 10 tprt tetrahydrofuran sættes under nitrogen 0,0577 ml (0,5 mmol) cyclohexylamin, og der omrpres i 1 tlme ved stuetemperatur. Reaktionsoplpsnlngen fortyndes med benzen, vaskes med vand, tprres over natriumsulfat og inddampes 1 vakuum. Remanensen, der Indeholder en blanding bestâende 15 af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl ]-3-cyclohexylamino-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, kan videreforar-bejdes uden rensning. IR-Spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,9, 3,4, 5,6, 5,9, 6,0, 6,25, 20 6,55, 7,45, 8,10 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deutero- chloroform): δ i ppm: 1,8-2,0 (11H, c), 2,02 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,17 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-9,2 (15H, c).

Eksempel 4 25 a) Til en til 0°C afk01et opl0sning af 485 mg 7(3-phenoxy- acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 10 ml t0rt chloroform sættes i 10bet af ca. 10 minutter 3 ml af en etherisk diazomethanopl0sning (0,5 molær, 1,5 ækvivalenter). Den svagt gule opl0sning omr0res i 30 1 time ved 0°C, skylles til fjernelse af overskydende diazomethan med nitrogen og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystallisérés af methylenchlorid og giver 7|8-phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester med smp. 140,5-142°C.

DK 157079 B

41

Den samme forbindelse kan ogsâ fâs ved hjælp af fasetrans-ferkatalyse pâ f01gende mâde: ai) Til en suspension af 4,85 g 7/3-phenoxyacetamido-3-5 hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 25 ml tetrachlormethan og 27 ml vand sættes ved 20°C under kraftig omr0ring i rækkef01ge 3,0 g kaliumhydrogen-carbonat, 3,8 ml dimethylsulfat og 1,93 g tetrabutyl-ammoniumbromid. Man omr0rer kraftigt i 4 timer ved 20°C.

10 Efter fortynding med 50 ml vand ekstraheres blandingen med to gange 50 ml methylenchlorid. Ved inddampning af de med natriumsulfat t0rrede udtræk og krystallisation af rema-nensen af methylenchlorid/ether fâr man 7β-phenoxyacet-amido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester.

15 b) En opl0sning af 250 mg (0,5 mmol) 70-phenoxyacetamido- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml methanol/tetrahydrofuran 1:1 sættes til en i 1 time under atmosfæretryk forhydreret blanding af 5% palladium/ kul i 2 ml af det samme opl0sningsmiddel, og der hydreres 20 i 3 timer ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Efter denne tid er ca. 90% af den beregnede mængde hydrogen optaget. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen optages i 10 ml methylenchlorid og ekstraheres med to gange 10 ml 5%'s vandig natrium-25 hydrogencarbonatopl0sning. De forenede hydrogencarbonat-udtræk neutraliseras ved 0°C med fortyndet saitsyre og ekstraheres med tre gange 10 ml methylenchlorid. Den organiske fase t0rres over natriumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel. Remanensen giver efter 30 krystallisation af chloroform/pentan 7/3-phenoxy-acetamido- 3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre med smp. 173-174°C.

c) Til en suspension af 2,55 g (7 mmol) 7j3-phenoxyacet-

DK 157079 B

42 amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre og 2,9 ml (22,4 mmol) N,N-dimethylanilin i 11 ml absolut methylen-chlorid sættes under nitrogen ved 20°C 0,7 ml (5,7 mmol) 5 dimethyl-dichlor-silan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Den dannede klare opl0sn±ng afk01es til -20°C; der tilsættes 1,6 g (7,7 mmol) fast phosphor-pentachlorid og omr0res i 30 minutter. Ved den samme temperatur tilsættes i 10bet af 2 til 3 minutter en 10 for-k01et (-20°C) blanding af 0,9 ml (7 mmol) N,N-di-methyl-anilin og 0,9 ml n-butanol, derpâ hurtigt 10 ml for-k01et (-2Q°C) n-butanol, og herpâ omr0res i 20 minutter ved -20eC samt i 10 minutter uden k01ing. Ved ca.

-10°C tilsættes 0,4 ml vand; der omr0res i ca. 10 minutter 15 i isbad (0°C), derpâ tilsættes 11 ml dioxan, og efter yderligere 10 minutters omr0ring ved 0°C tilsættes portionsvis ca. 4,5 ml tri-n-butylamin, indtil de med vand fortyndede pr0ver antager den konstante pH-værdi 3,5.

Efter 1 times omr0ring ved 0°C filtreres bundfaldet fra, 20 vaskes med dioxan og omkrystallisérés af vand/dioxan. Det opnâede 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre- hydrochlorid-dioxanat har et smeltepunkt pâ over 300°C. Tyndtlagskromatogram: Rf-værdi 0,17 (silicagel; System n-butanol/tetrachlormethan/methanol/myresyre/vand 25 30:40:20:5:5).

ci) Til en suspension af 11,75 g 93%fs (svarende til 10,93 g 100%'s 7j8-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em- 4-carboxylsyre og 13,4 ml (12,73 g) N,N-dimethylanilin i 47 ml absolut methylenchlorid (destilleret over P2O5) 30 sættes ved 20eC under nitrogen 3,6 ml (3,87 g) dimethyl-dichlorsilan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Den nu klare opl0sning afk01es til -18 til -19°C, og der tilsættes 7,8 g fast phosphorpentachlorid, hvorved den indre temperatur stiger til -10°C. Efter 30 35 minutters omr0ring i et -20°C-bad dryppes den klare

DK 157079 B

43 opl0sning i 10bet af ca. 7 minutter til en til -20°C afk01et blanding af 47 ml n-butanol (vandfrit, t0rret over sikkan) og 4,4 ml (4,18 g) dimethylanilin. Derved stiger 5 den indre temperatur til -8°C. Man efteromr0rer i 30 minutter - i begyndelsen i -20°C-bad, senere i isbad (0°C) -sàledes at der til slut opnâs en indre temperatur pâ -10eC. Ved denne temperatur tildryppes en blanding af 47 ml dioxan og 1,6 ml vand ( varighed ca. 5 minutter ).

10 Derved udkrystalliserer produktet langsomt. Efter yder-ligere 10 minutters omr0ring bringes blandingen i isbad ved portionsvis tilsætning af ca. 9,5 ml tri-n-butylamin i 10bet af ca. 1 time (de f0rste 3 ml tilsættes i 10bet af de f0rste 5 minutter) pâ en pH-værdi mellem 2,2 og 2,4 og 15 holdes der. Derpà filtrerer man fra, vasker i portioner med ca. 30 ml dioxan, derpâ ca. 15 ml methylenchlorid og fâr sàledes det krystallinske 7/?-amino-3-methoxy-ceph- 3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat; smp. over 300°C; UV-spektrum (i 0,1 N natriumhydrogencarbonat): 20 Xmax = 270 m/t ( e = 7600)? IR-spektrum (nujol): karakteri-stiske bând ved 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40 og 20 11,47 m^; [ a = +134° ±l°(c = l;0,5N natriumhydrogen-carbonatopl0sning).

25 Af det opnâede hydrochlorid-dioxanat kan man ved tilsætning til en 20%'s vandig opl0sning deraf af 2 N natrium-hydroxidopl0sning indtil en pH-værdi pâ 4,1 (isoelektrisk punkt) fâ amfoionen af 7(3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre, der filtreres fra og t0rres, og som har et 30 smeltepunkt pâ over 300°C. UV-Spektrum (i 0,1 N natrium-hydrogencarbonatopl0sning) Xmax = 270 nm ( e = 7600).

Tyndtlagskromatogram: Rf-værdi identisk med Rf-værdien for hydrochloridet (silicagel, samme System); 20 [ cl = +232° ί Ie (c = 1; 0,5 N natriumhydrogencarbonat-35 opl0sning)o

DK 157079 B

44 d) Til en suspension af 1 g (2,82 nunol) 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat i 20 ml t0rt methylenchlorid sættes ved stuetemperatur under 5 en nitrogenatmosfære 1,65 ml bis-(trimethylsilyl)-acet-amid. Efter 40 minutter afk01es den klare opl0sning til 0°C, og der tilsættes 900 mg (4,37 mmol) fast D-a-phenyl-glycylsyrechlorid-hydrochlorid. 5 minutter senere tilsættes 0,7 ml (10 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res 10 derpâ i 1 time ved 0°C under en nitrogenatmosfære; herpâ tilsættes 0,5 ml methanol, hvorved 7/3-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid udfældes i krystallinsk form. Hydrochloridet filtreres fra, opl0ses i 9 ml vand, og opl0sningen indstilles med 15 1 N natriumhydroxidopl0sning pâ pH 4,6. Det udfældede dihydrat af det indre sait af 7/3-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og t0rres; smp.

174-176°C (s0nderdeling); [α]^= +132° (c = 0,714; i 20 0,1 N saltsyre); tyndtlagskromatogram (silicagel):

Rf-værdi „ 0,18 (System; n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23). UV-Spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogen-carbonatopl0sning): Xmax = 269 μ (e = 7000), IR-spektrum (i mineralolie): karakteristiske bànd ved 5,72, 5,94, 6,23 25 og 6,60 μ.

di) Til en suspension af 993 mg (4,32 mmol) 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre (indre sait) i 10 ml methylenchlorid sættes 1,37 ml (5,6 mmol) N,N-bis-(tri-methylsilyl)-acetamid, og der omr0res i 45 minutter ved 30 stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den klare opl0sning afk01es til 0°C, og der tilsættes 1,11 g (5,4 mmol) D-a-phenylglycylsyrechlorid-hydrochlorid. Efter 5 minutter tilsættes 0,4 ml (5,6 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res herpâ i 1 time ved 0°C under en

DK 157079 B

45 nitrogenatmosfære, og derpâ tilsættes 0,6 ml methanol. Det udkrystalliserede 70-(D-a-phenylglycylamido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid filtreras fra, 5 opl0ses ved 0°C i 15 ml vand, og opl0sningen indstilles med 5 ml 1 N natriumhydroxidopl0sn±ng pâ ca. pH 4. Den til stuetemperatur opvarmede opl0sning bringes med triethyl-amin pâ omkring pH 4,8, hvorpâ 70-(D-a-phenylglycylamido)- 3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre udkrystalliserer i form 10 af dihydratet.

Eksempel 5

En opl0sning af 158,2 g (0,2 mol) af en blanding, bestâ-ende af 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido- 2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-diphenyl-15 methylester og den tilsvarende isocrotonsyreester i 1500 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca.

5 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Varmebadet fjernes, til reaktionsblan-20 dingen, indeholdende 70-phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, sættes 200 ml 0,1 N saltsyre, og der omr0res videre i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum.

Remanensen optages i ethylacetat, vaskes successivt med 25 fortyndet svovlsyre, vand, mættet vandig natriumhydrogen-carbonat- og mættet vandig natriumchloridopl0sning og t0rres med natriumsulfat. Opl0sningen inddampes i vakuum, og den râ 7 0-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4- carboxylsyre-diphenylmethylester renses ved hjælp af 30 S0jlekromatografi (silicagel; toluen/ethylacetat 4:1), tyndt1agskromatogram: Rf-værdi 0,24 (silicagel, toluen/ ethylacetat 1:1).

DK 157079 B

46 Fà analog màde kan produktet fremstilles ud fra 7/3-phenoxyacetamino-3-morpholino-cephem-4-carboxyl-syrediphenylmethylester ved hydrolyse med 0,1 N svovlsyre 5 og efterf01gende s0jlekromatografisk rensning.

Det opnâede produkt kan videreforarbejdes som f01ger: i) Den opnâede 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester optages i methanol, og ved 0°C tilsættes et overskud af etherisk diazomethan- 10 opl0sning. Efter 5 minutters reaktionstid inddampes opl0sningen fuldstændigt, og den olieagtige remanens kromatograferes pâ silicagel-tyktlagsplader (toluen/ethyl-acetat 3:1). Silicagelen i zonen ved Rf = 0,19 ekstrahe-res med ethylacetat og giver 7/3-phenoxyacetamido-3-15 methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp.

120°C (af ether), IR-spektrum (i CHCI3): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm”1.

ii) Den opnâede 7β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester kan ogsâ analogt med 20 eksempel 4ai) ved hjælp af dimethylsulfat og kalium-hydrogencarbonat efter fasetransfermetoden overf0res til 7(3-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester.

iii) Til en opl0sning af 2,0 g (3,78 mmol) 7/3-phenoxyacet-25 amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 5 ml methylenchlorid sættes 0,87 ml anisol; der afk01es til 0°C, og efter tilsætning af 1,2 ml trifluoreddikesyre henstilles i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af acetone/ether. Man 30 fâr 7/3-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre med smp. 170°C (s0nderdeling).

Udgangsmaterialet kan fremstilles pâ f01gende màde:

DK 157079 B

47 a) Af 100 g (27,3 mmol) 6-phenoxy-acetamido-penicillan-syre-10-oxid, 500 ml dioxan og 58,4 g (30 mmol) diphenyl-methyldiazomethan fâs efter ca. 2 timer 6-phenoxyacet- 5 amido-penicillansyre-diphenylmethylester-l|3-oxid; smp.

144-146°C (ethylacetat/petroleumsether).

b) Analogt med eksempel lb) fâs af 292 g (55 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-diphenylmethylester-l/3-oxid og 99 g (59,5 mmol) 2-mercaptobenzthiazol 2-[4-(benz- 10 thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester; smp. 140-141°C (af toluen/ether).

c) Analogt med eksempel le) fâs af 10 g (14,7 mmol) 2-[ 4- (benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-15 3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 50 ml ethyl-acetat og 4,92 g (24,98 mmol) fint pulveriseret s01v-p-toluensulfinat efter 7 timers omr0ring ved stuetemperatur 2-[ 4- (p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1- yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester. Rf-værdi = 20 0,28 (silicagel; toluen/ethylacetat 3:1); IR-spektrum (CHC13): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cnT1.

d) Analogt med eksempel ld) fâs af 10,8 g (16,2 mmol) 2- [4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 1 liter 25 methylenchlorid og 1,1 ækvivalenter ozon 2-[4-(p-toluensulf onylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester; smp. 142-143°C (af ether/ pentan).

e) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 134,4 g (0,2 mol) 30 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl ]-3-hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester i 500 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 34,8 ml

DK 157079 B

48 (0,25 mol) triethylamin og derpâ 24,5 ml (0,25 mol) methansulfonylchlorid. Efter 20 minutter tilsættes 47 ml (0,55 mol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i 5 yderligere 2 1/2 time ved -10°C. Reaktionsopl0sningen vaskes tre gange med 150 ml vand, t0rres over natrium-sulfat og inddampes i vakuum. Remanensen t0rres til et skum og giver en blanding bestâende af den let gule 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-10 1-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-diphenylmethylester og den tilsvarende isocrotonsyre-diphenylmethylester, som kan anvendes videra i denne form i det næste trin.

Eksempel 6

Analogt med eksempel 4d) kan man ved omsætning af 1,16 g 15 (3 mmol) fremstille 713 - amino - 3 -methoxy-ceph- 3 - em- 4 - carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat med 1,5 ml (6,2 mmol) bis-(trimethylsilyl)-acetamid og derpâ a) med 765 mg (3,6 mmol) D-α-amino-(2-thienyl)-eddikesyre- chlorid-hydrochlorid fâ 7β-[D-a-amino-a-(2-thienyl)- 20 acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre i form af det indre sait; smp. 140°C (med s0nderdeling); tyndtlags-kromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf 0,22 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf 0,53 (system; isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); 25 ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 235 m/t ( e = 11400) og xskulder = 272 m/* (e = 6100) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 238 m/i ( e = 11800) og Xskulder = ιαμ (e = 6500) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning, b) med 940 mg (4,5 mmol) D-0!-amino-(l,4-cyclohexadienyl)-30 eddikesyrechlorid-hydrochlorid fâ 7β-[ D-o:-amino-o:-(l,4- cyclohexadienyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre sait; smp. 170°C (med s0nderdeling);

DK 157079 B

49 tyndtlagskromatogram (silicagel: identifikation med iod):

Rf „ 0,19 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf „ 0,58 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); 5 ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 267 πιμ ( e = 6300) i 0,1 N saltsyre og xmay = 268 πιμ ( e = 6600) i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopiosning; on [a]D = +88° ± 1e (c = 1,06; 0,1 N saltsyre) og c) med 800 mg (3,6 mmol) D-a-amino-4-hydroxyphenyleddike-10 syrechlorid fâ 7β-[D-a-amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det Indre sait; smp. = 243-244,5°C (fra 231°C begynder sintring) (med s0nderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf „ 0,24 (system: 15 n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf _ 0,57 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 228 πιμ ( e = 12000) og 271 ιημ ( e = 6900) i 0,1 N saltsyre og Xmax = 227 πιμ (c =10500) og XSkulder “ 262 πιμ ( e = 8000) i 0,1 N vandig natrium- 20 20 hydrogencarbonatopl0sning: [ a ]Q = +165° ± 1° (c = 1,3; 0,1 N saltsyre).

Eksempel 7.

Analogt med den ovenfor i eksempel 1 beskrevne fremgangsmâde kan man ud fra 7β~(2-thienyl)-acetylamino-25 3-piperidino-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester ved hydrolyse med vandig p-toluensulfonsyre fremstille 7β-(2-thienyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester. UV-spektrum (i 85%’s vandig éthanol): Xmax = 280 m^ (e = 5400), IR-spektrum (i 30 methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,58, 5,82 (sh), 5,88, 6,17 og 6,67 μ.

DK 157079 B

50

Forbindelsen kan ogsâ fremstilles pâ samme mâde ud fra 7β-(2-thienyl)-acetylamino-3-morpholino-3-cephem-4-carb-oxylsyrediphenylmethylester.

5 Eksempel 8.

Pâ analog mâde kan man ud fra egnede mellemprodukter fremstille f01gende forbindelser: 7 β-Pheny1acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre- di -phenyl-methylester, IR-spektrum (i CH2CI2: Bând ved 2,95, 10 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 og 6,87 μ.

70-Phenylacetamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitro-benzylester, IR-spektrum (i nujol): karakteristiske bând ved 3,04, 5,60, 6,0 μ, NMR-spektrum (i deuterochloroform) : signaler ved τ = 6,68 (2d, 2H), 6,37 15 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 6,66 (d, 2H), 4,40 (q, 1H), 2,7 (m, 6H), 2,53-1,70 (q, 4H) ppm.

7 β-Phenyloxyacetylamino-3-hydroxy-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethylester, Rf (toluen/ethylacetat 3:1) = 0,16, UV-spektrum (i 95%'s éthanol): Xmax = 262 πιμ ( e = 14200), 20 IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bând ved 2,9, 5,61, 5,88, 6,57 μ.

7 β-Phenyloxyacetamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-methylester, IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bând ved 2,8, 5,6, 5,85, 6,6 μ, NMR-spektrum (i 25 deuterochloroform): signaler ved 7 = 6,65 (s, 2H), 6,13 (s, 3H), 5,40 (3, 2H), 4,93 (d, 1H), 4,32 (q, 1H), 3,15-2,38 (m, 6H), 1,60 (s, 1H) ppm.

7/3-Phenyloxyacetamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-methoxybenzylester, NMR-spektrum (i deuterochloroform):

DK 157079 B

51 signaler ved r = 6,73 (s, 2H), 6,23 (s, 3H), 5,53 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,47 (q, 1H), 3,40-2,50 (m, 9H), 2,33 (d, 1H), 1,53 (s, 1H) ppm.

5 7/3 -Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitro- benzylester, IR-spektrura (i nujol): karakteristiske bând ved 5,65 og 6,0 μ, NMR-spektrum (i [Dg ]-dimethylsulfoxid): signaler ved τ = 6,63 (2d, 2H), 5,31 (d, 14), 4,89 (d, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,5-1,8 (m, 4H), 1,20 (d, 10 1H) ppm.

7/8-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 5,58, 5,77 (skulder), 6,02 og 6,22 μ.

7/3-[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino ]-15 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethy1ester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75, 5,95, 6,21, 6,88 μ.

7/3-[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a- ( 4-hydroxyphenyl ) -acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-20 methylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 284 πΐμ (e = 5.100), IR-spektrum (i methylenchlorid ) : karakteristiske bând ved 5,59, 5,83 (sh), 5,88, 6,18, 6,67 μ.

7/3-[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a- ( 2-thienyl ) -acetyl-25 amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 288 Ηΐμ (e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

7/3-[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl )-aeetyl-30 amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-

DK 157079 B

52 ester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax s 283 ταμ (e = 5300), IR-spektrum (i methylenchlorid) : karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

5 7(3—[ D-û!-tert-Butyloxycarbonylamino-a-( 2-furyl )-acetyl- amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyrediphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%’s vandigt éthanol): Xmax = 283 ταμ ( e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bànd ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

10 7(3-[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)- acety1amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-dipheny1-methylester, UV-spektrum (i 95%’s vandigt éthanol): Xmax = 250 ταμ ( e = 12.000) og 280 ταμ (e = 5.800), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,9, 5,87, 15 6,19, 6,66 μ.

70 -[ D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-α- ( 1,4-cyclohexa-dienyl)-acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CHCI3): bând ved 3380, 1780, 1690, 1610, 1590, 1470 cm-1.

20 7(3-( 2-Thienyl )-acetamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl- syre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (i nujol): karakteristiske bând ved 3,0, 5,68, 6,1 μ, NMR-spektrum (i deuterochloroform [Dg ]-dimethylsulfoxid: signaler ved 7 = 6,54 (2d, 2H), 6,16 (s, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,60 (d, 2H), 25 4,43 (q, 1H), 3,1-1,6 (m, 7H), 1,30 (d, 1H) ppm.

70-(1-Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 282 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

30 70-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-

DK 157079 B

53 oxylsyre-diphenylmethy1ester, UV-spektrura (± 95%fs vandigt éthanol): Xmax = 283 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,83 (sh), 5,88, 6,18, 6,67 5 μ.

7/3-( 4-Aminopyridinium-acetylamino ) -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt ehanol): Xmax = 282 mp* IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 10 6,19, 6,66 μ.

7/3-( D-Phenylglycylamino ) -3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl-syre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (i nujol): karakteristiske bând ved 3,01, 5,75, 6,10 μ.

7/3 -[ D-α- (2,2,2-Trichlorethoxycarbonyloxy )-or-phenyl-15 acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre- diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax = 284 m/t, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19, 6,66 μ.

7/3-( D-a-Phenyl-2-f ormyloxy-acetamido ) -3-hydroxy-3-20 cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester, IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bând ved 5,55, 5,73, 5,85, 5,93 μ, NMR-spektrum (i deuterochloroform): signaler ved τ = 6,61 (s, 2H), 4,95 (d, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,39 (q, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,80-1,70 (m, 11H) ppm.

25 7/3-( D-a-tert-Butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino ) - 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-2,2,2-trichlorethyl-ester, Rf (toluen/ethylacetat 3:1) = 0,22, IR-spektrum (i chloroform): karakteristiske bând ved 2,9, 5,6, 5,88, 6,25, 6,57 μ, UV-spektrum (i 95%'s vandigt éthanol): Xmax 30 = 263 m/ι (e = 14100).

DK 157079B

54 7/3-( 5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester-

Claims (1)

1. DK 157079 B Fremgangsmâde til fremstilling af 7/3-amino-3-cephem-3- 01- 4-carboxylsyreforbindelser med den almene formel al\ NH S)_ 0^=J—Nv^~0 - H (IA) 0=c-r2 hvori Rai betyder hydrogen eller en acylgruppe med formlen O R - (X) - CH - C - (B) a m i "b hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy- 10 chlorphenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, X betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og R^ betyder hydrogen eller, nâr m er 0, eventuelt med tert-butyl-oxycarbonyl beskyttet amino eller med formyl eller 15 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl beskyttet hydroxy, og R^2 betyder methoxy, 2,2,2-trichlorethoxy, diphenylmethoxy, 4-nitrobenzyloxy eller 4-methoxybenzyloxy, samt 1-oxider af 3-cephem-forbindelser med formlen IA, tilsvarende 2- cephem-forbindelser med formlen DK 157079 B p H H al-N. .ie (IB) XULo_h . 0=c—r2 hvori Rai og R^2 har de ovenfor angivne betydninger, eller blandinger af 3-cephera- og 2-cephem-forbindelser med 5 formlen IA og IB, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper, kendetegnet ved, at man i en forbindelse med formlen Ral\ ? ? N\' !/s\ R / il :) / - (III> ° —— N 0= c-R A2 hvori dobbeltbindingen er i 2,3- eller 3,4-stillingen, Rai 10 og R^2 har de ovenfor under formlen IA anf0rte betydninger, gruppen -N(Ra4) (R^) betyder en sekundær aminogruppe, hvori en af substituenterne Ra4 og Rb4 betyder hydrogen og den anden en eventuelt substitueret, f.eks. med lavalkoxy, sâsom methoxy, lavalkylthio, sâsom 15 methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom thienyl, substitueret alkylgruppe, især lavalkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, DK 157079 B 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexylmethyl, benzyl eller thienylmethyl, eller en eventuelt substitueret, f.eks. med lavalkyl, sâsora methyl, lavalkoxy, sâsom 5 methoxy, lavalkylthio, sâsom methylthio, cycloalkyl, sâsom cyclohexyl, aryl, sâsom phenyl, eller heterocyclyl, sâsom furyl, substitueret cycloalkylgruppe, sâsom eventuelt som anf0rt substitueret cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl, eller gruppen -N(Ra4)(Rb4) betyder 10 dimethylamino, diethylamino, N-methyl-ethyl-amino, di-isopropylamino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-isobutylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, dicyclopentylamino, N-methyl-cyclo-pentylamino, dicyclohexylamino, N-methyl-cyclohexy1amino, 15 dibenzylamino, N-methylbenzylamino, N-cyclopropyl- benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-hexahydro-azepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl eller 4-methyl-l-piperazinyl, solvolyserer aminogruppen -N(Ra4)(R^4) til 20 hydroxygruppen ved tilsætning af vand og en ækvimolær mængde organisk carboxylsyre eller sulfonsyre eller en katalytisk til ækvimolær mængde mineralsyre ved temperaturer fra -10 til 40°C og eventuelt i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rai betyder en 25 acylgruppe, fraspalter denne acylgruppe ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol til en tilsvarende iminoether og solvolysering af den dannede iminoether og, om 0nsket i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB frig0r som 30 angivet beskyttet amino eller hydroxy og, om 0nsket, omdanner en dannet forbindelse med formlen IA eller IB med en saltdannende gruppe til et sait eller et dannet sait til den fri forbindelse og/eller, om 0nsket, adskiller en dannet blanding af isomere forbindelser i de enkelte 35 isomerer.