DK157027B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf - Google Patents

Description

DK 157027 B

Den foreliggende opfindelse angâr en særlig fremgangsmâde til fremstilling af 7/3-amino-3-cephem-3-ol-4-carboxylsyre-forbindelser med den almene formel 5 R?

^NH S

0= J-N^j-0-R3 (IA) 10 0=C-R2 hvori R® betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen 0

Ra - (X)m - CH - C - (B)

Rb 15 hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlorphenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, idet hydroxysubsti-tuenter i sâdanne grupper kan være beskyttede med tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, X 20 betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og R^ betyder hydrogen eller, nàr m er 0, amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkyl-phosphono, eller en 5-amino-5-carboxy-valeryl- eller 5-benzoy1amino-5-diphenylmethoxycarboxy1-valerylgruppe, R3 25 betyder hydroxy, diphenylmethoxy, Ci_4~alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og R3 betyder hydrogen, lavalkyl eller benzyl, samt af 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA, tilsvarende 2-cephemforbindelser med formlen

DK 157027 B

2 R? 5 0= J -0-R3 ( IB ) 0=C-R2 hvori Rf, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller blandinger af 3-cephem- og 2-cephemforbindelser med 10 formlerne IA og IB, eller salte af sàdanne forbindelser med saltdannende grupper.

De ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstille.de forbindelser er antibiotika med værdifulde farmakologiske egenskaber eller kan anvendes som mellemprodukter til 15 fremstilling af sâdanne. Forbindelserne er ved parentéral og/eller oral indgift virksomme ved lav toksicitet mod forskellige grampositive og gramnegative mikroorganismer, især mod penicillinresistente bakterier.

De omhandlede forbindelsser har hidtil kun kunnet fremstil-20 les ved den fra svensk patentskrift nr. 417.099 og nr.

428.022 beskrevne fremgangsmàde, som har de ulemper, at der som udgangsmateriale anvendes cephalosporinforbindelser, især cephalosporin C, som kun kan fremstilles ved fermentering og er vanskeligt tilgængeligt, dvs. opnàs i 25 ringe udbytte. Endvidere kræver visse mellemtrin ved den kendte fremgangsmàde teknisk og vanskelig gennemf0rlig kromatografering, og det samlede udbytte er utilfreds-stillende lavt.

Det er formâlet med opfindelsen at tilvej ebringe en ny, 30 teknisk tilfredsstillende fremgangsmàde til fremstilling af de omhandlede forbindelser.

DK 157027 B

3

Det har overraskende vist sig, at de omhandlede forbindelser kan fremstilles ud fra penicilliner, der kan fremstilles fermentativt i h0jt udbytte, især 1-oxiderne af penicillin G 5 eller V og 6-aminopenici11ansyre, hvis reaktionsdygtige grupper er beskyttet pâ vilkârlig kendt màde og efter reaktionen let kan frig0res, at mellemprodukterne opnâs i h0je udbytter og tilstrækkelig renhed til, at det ikke er n0dvendigt at foretage kromatografering, og at det samlede 10 udbytte er væsentligt h0jere end ved den kendte fremgangsmàde.

Fremgangsmàden if01ge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen

Rf 15

HT \ H H S-Y

CH3 R* 0= _n C—(II) 20 XR$

0=C-rA

hvori Rf har den under formlen IA angivne betydning, R^ betyder diphenylmethoxy, C^_4-alkoxy eller p-nitrobenzyl-oxy, gruppen -N(Rf)(R^) betegner en sekundær aminogruppe, 25 hvori en af substituenterne Rf og R^ betyder hydrogen og den anden en eventuelt med methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller thienyl substitueret lavalkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexylmethyl, 30 benzyl eller thienylmethyl, eller en eventuelt med methyl, methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller furyl substitueret cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cyclo-heptylgruppe, eller gruppen -N(Rf)(Rb) betyder dimethyl-amino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, diisopropylamino,

DK 157027 B

4 N-methyl-isopropylami.no, dibutylamino, N-methyl-isobutyl-amino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, dicyclopentylamino, N-methyl-cyclopentylamino, dicyclo-5 hexylamino, N-methyl-cyclohexylamino, dibenzylamino, N-methylbenzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 1-piperazinyl eller 4-methyl-l-piperazinyl, og Y betyder en 10 gruppe -S-R4, en med svovlatomet til thiogruppen -S- bundet gruppe -SO2R5 eller en gruppe -S-SO2-R5, hvori R4 betyder l-methyl-imidazol-2-yl, l,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadi-azol-2-yl, l,3,4,5-thiatriazol-2-yl, l,3-oxazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolyl, 15 l-methyl-benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl og især benzthiazol-2-yl eller lavalkanoyl, og R5 betyder phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl eller p-nitrophenyl, cycliseres under fraspaltning af H-Y i et indifferent opl0sningsmiddel ved stuetemperatur eller under opvarmning til 80-150°C, og i 20 den som mellemprodukt dannede enamin med formlen R?

Xv>N H H

: Rf (in) 0= _N J-N/ 25 XX Rb

0=C-rA

hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3- eller 3,4-stillingen, aminogruppen N(Rf)(Rb), Rf og R^ har de ovenfor angivne betydninger, solvolyserer aminogruppen -N(Rf)(Rb) til 30 gruppen 0-R3, enten efter dens isolering eller i samme reaktionsopl0sning ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og eventuelt en katalytisk til ækvimolær mængde organisk eller uorganisk syre ved temperaturer pâ fra

DK 157027 B

5 -10 til 40°C, og i en dannet forbindelse med formlen IA aller IB overf0res eventuelt den forestrede carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R§ ved forsæbning til den frie 5 carboxylgruppe eller ved forestring til en anden beskyttet carboxylgruppe, og, i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, omdannes eventuelt en fri 3-hydroxygruppe ved etherificering til en forethret 3-hydroxygruppe, og, i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rf 10 betyder en acylgruppe, fraspaltes eventuelt denne acylgruppe ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol til en tilsvarende iminoether og solvolysering af den dannede iminoether, og, om 0nsket, i en dannet forbindelse med 15 formlen IA eller IB frig0res i en hydroxyphenylgruppe Ra eventuelt tilstedeværende beskyttet hydroxy og, om 0nsket, omdannes en dannet forbindelse med formlen IA eller IB med en saltdannende gruppe til et sait, eller et dannet sait omdannes til den fri forbindelse og/eller, om 0nsket, 20 adskilles en dannet blanding af isomere forbindelser i de enkelte isomerer.

En lavalkylgruppe R3 har h0jst 7, fortrinsvis h0jst 4 carbonatomer, og er fortrinsvis methyl eller ethyl, n-propyl, hexyl eller heptyl.

25 Salte er især salte af forbindelser med formlerne IA og IB med en sur gruppe, sâsom carboxy-, sulfo- eller phosphono-gruppe, i f0rste række métal- eller ammoniumsalte, sâsom alkalimetal- og jordalkalimetal-, f.eks. natrium-, kalium-, magnésium- eller calciumsalte, samt ammoniumsalte med 30 ammoniak eller egnede aminer, idet der i f0rste række kommer pâ taie til saltdannelsen aliphatiske, cycloaliphatiske, cycloaliphatisk-aliphatiske og araliphatiske primære, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer, samt heterocycliske baser, sâsom lavalkylaminer, f.eks. triethyl-35 amin, hydroxy-lavalkylaminer, f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)-amin eller tris-(2-hydroxyethyl)-amin,

DK 157027 B

6 basiske aliphatiske estere af carboxylsyrer, f.eks. 4-amino-benzoesyre-2-diethylamino-ethylester, 1avalkylenaminer, f.eks. 1-ethyl-piperidin, cycloalkylaminer, f.eks. bicyclo-5 hexylamin, eller benzy1aminer, f.eks. N,N'-dibenzylethylen-diamin, endvidere baser af pyridintypen, f.eks. pyridin, collidin eller quinolin. Forbindelser med formlerne IA og IB, der har en basisk gruppe, kan ligeledes danne syreaddi-tionssalte, f.eks. med uorganiske syrer, sàsom saltsyre, 10 svovlsyre eller phosphorsyre, eller med egnede organiske carboxyl- eller sulfonsyrer, f.eks. trifluoreddikesyre eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser med formlerne IA og IB med en sur og en basisk gruppe kan ogsâ foreligge i form af indre salte, dvs. i amfoionisk form. 1-Oxider af forbindel-15 ser med formlen IA med saltdannende grupper kan ligeledes danne salte som ovenfor beskrevet.

De omhandlede forbindelser har som anf0rt ovenfor værdifül-de farmakologiske egenskaber eller kan anvendes som mellem-produkter til fremstilling af sâdanne. Forbindelser med 20 formlen IA, hvori f.eks. Rf er en i farmakologisk virksomme N-acylderivater af 6(3-amino-penam-3-carboxylsyre- eller 7/?-amino-3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser forekommende acylgruppe, R2 er hydroxy, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper, er ved parentéral og/eller 25 oral indgift virksomme mod mikroorganismer, sâsom grampositive bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes og Diplococcus pneumoniae (f.eks. hos mus i doser pâ ca. 0,001 til ca. 0,02 g/kg s.c. eller p.o.), og gramnegative bakterier, f.eks. Escherichia coli, 30 Salmonella typhimurium, Shigella flexneri·, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri og Proteus mirabilis (f.eks. hos mus i doser pâ ca. 0,001 til ca. 0,15 g/kg s.c. eller p.o.), især ogsâ mod penicillin-resistente bakterier, ved ringe toksicitet. Disse 35 hidtil ukendte forbindelser kan derfor finde anvendelse f.eks. i form af antibiotisk virksomme præparater til behandling af tilsvarende infektioner.

DK 157027 B

7

Opfindelsen angâr i f0rste række fremstillingen af 7/9-(D-a-amino-ar-Ra-acetylamino)-3-lavalkoxy-3-cephem-4-carboxyl-syrer, hvori Ra er phenyl, 4-hydroxyphenyl, 2-thienyl, 5 1,4-cyclohexadienyl eller 1-cyclohexenyl, og lavalkoxy indeholder h0jst 4 carbonatomer, og er f.eks. ethoxy eller n-butyloxy, men i f0rste række methoxy, og deres indre salte, og fremfor ait 3-methoxy-7/9-(D-a-phenylglycylamino)- 3-cephem-4-carboxylsyre og dens indre salte, eller fremstil-10 lingen af 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser, der kan anvendes soin mellemprodukter til fremstilling af disse 3-lavalkoxy-3-cephem-4-carboxylsyreforbindelser. I de oven-nævnte koncentrationer, især ved oral indgift, har disse 3-lavalkoxy-forbindelser udmærkede antibiotiske egenskaber 15 sâvel mod grampositive som især mod gramnegative bakterier ved lav toksicitet.

Den omhandlede ringslutningsreaktion af en forbindelse med formlen II til en forbindelse med formlen III gennemf0res i et egnet inaktivt opl0sningsmiddel, f.eks, et aliphatisk, 20 cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret carbonhydrid, sâsom methylenchlorid, en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, en dilavalkoxy-lavalkan, sâsom dimethyloxyethan, en cyclisk 25 ether, sâsom dioxan eller tetrahydrofuran, et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk nitril, sâsom acetonitril, eller en blanding deraf, eventuelt i nærværelse af et fugtighedsabsorberende middel, f.eks. en t0rret molekylsi, ved stuetemperatur eller under opvarmning til ca. 150°C, 30 fortrinsvis ca. 80 til ca. 100°C, om 0nsket i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Den ved ringslutningsreaktionen dannede enamin med formlen III kan isoleres, eventuelt som râprodukt, eller solvoly-seres i den samme reaktionsopl0sning til en forbindelse med 35 formlen IA eller IB. I den som mellemprodukt optrædende

DK 157027 B

8 enamin med formlen III kan dobbeltbindingen være i 2,3-eller i 3,4-stilling. Der kan ogsâ fâs en blanding af de to isomerer. Det opnàede râprodukt kan ogsâ allerede indeholde 5 noget solvolysepropdukt med formlen IA eller IB, sâfremt ved ringslutningsreaktionen vend eller alkoholer med formlen R3-OH ikke udelukkes fuldstændigt. Ved at arbejde i nærvæ-relse af fugtighedsabsorberende midler, sâsom t0rre molekylsier, kan solvolysen forhindres. Ved udf0relse af 10 ringslutningsreaktionen i nærværelse af en forbindelse R3-OH, især en lavere alkanol, kan forbindelseme med formlen IA eller IB fâs umiddelbart.

Solvolysen af opnâede enaminer med formlen III sker ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og 15 eventuelt af en katalytisk til ækvimolær mængde af en organisk eller uorganisk syre, fJks. en carboxyl-, sulfon-eller mineralsyre, sâsom myre-, eddike-, benzensulfon-, methansulfon-, p-toluensulfon-, sait-, svovl- eller phos-phorsyre, ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 40°C, for-20 trinsvis ved stuetemperatur.

Ved den omhandlede ringslutnings- og solvolysereaktion kan man ait efter udgangsmateriale og reaktionsbetingelser fâ ensartede forbindelser med formlen IA eller IB eller blan-dinger af forbindelser med formlen IA og IB. Opnâede blan-25 dinger kan opdeles pà i og for sig kendt mâde, f.eks. ved hjælp af egnede skillemetoder, f.eks. ved adsorption og fraktioneret eluering, inkl. kromatografi (s0jle-, papir-eller pladekromatografi) under anvendelse af egnede adsorptionsmidler, sâsom silicagel eller aluminiumoxid, og 30 elueringsmidler, endvidere ved fraktioneret krystallisa-tion, opl0sningsmiâdelforâeling etc.

Opnâede forbindelser med formlerne IA og IB, der er egnede mellemprodukter til fremstilling af farmakologisk mere ak-tive slutprodukter, kan ved hjælp af forskellige i og for

DK 157027 B

9 sig kendte supplerende foranstaltninger overf0res til sâdanne aktive slutprodukter.

I en opnâet forbindelse med formlen IA eller IB kan en 5 benzylgruppe R3 let fraspaltes og erstattes med hydrogen. Fraspaltningen af en benzylgruppe, sker f.eks. ved acidolyse, f.eks. ved behandling med en egnet uorganisk eller organisk syre, sâsom saltsyre, svovlsyre, myresyre eller især trifluoreddikesyre, eller ved hydrogenolyse, 10 f.eks. ved behandling med hydrogen i nærværelse af en katalysator, sâsom palladium. De dannede 3-hydroxyfor-bindelser foreligger hovedsagelig i 3-cephemform. Fraspaltningen af en benzylgruppe R3 kan eventuelt foretages selektivt, dvs. uden at en carboxylbeskyttelsesgruppe R^ 15 samtidigt fraspaltes.

Enolethere, dvs. forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er lavalkyl, fâr man ud fra forbindelser med formlerne IA eller IB, hvori R3 er hydrogen, ved foreth-ring af den frie hydroxygruppe efter en vilkârlig, til 20 forethring af enolgrupper egnet metode. Fortrinsvis anvender man som forethringsreagens en til gruppen R3 svarende diazo-forbindelse med formlen R3-N2, i f0rste række en eventuelt substitueret diazo-lavalkan, f.eks. diazomethan, diazoethan eller diazo-n-butan, eller en phenyldiazomethan. Disse rea-25 genser anvendes i nærværelse af et egnet inaktivt opl0s-ningsmiddel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, en lavalkanol, f.eks. methanol, éthanol 30 eller tert-butanol, eller en ether, sâsom en dilavalkyl-ether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiddel-blanding og, ait efter diazoreagens, under k01ing, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, endvidere om 35 n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmo-

DK 157027B

ίο sfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Endvidere kan man danne enolethere med formlen IA og/eller IB ved behandling raed en reaktionsdygtig ester af en til 5 lavalkylgruppen eller til benzylgruppen R3 svarende alkohol med formlen R3-OH. Egnede estere er i f0rste række sâdanne med stærke uorganiske eller organiske syrer, sâsom mineral-syrer, f.eks. hydrogenhalogenider, sâsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogen-10 svovlsyre, f.eks. fluorsvovlsyre, eller stærke organiske sulfonsyrer, sâsom eventuelt, f.eks. med halogen, sâsom fluor, substituerede lavalkansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, sâsom eventuelt, f.eks. med lavalkyl, sâsom methyl, halogen, sâsom brom, og/eller nitro substituerede 15 benzensulfonsyrer, f.eks. methansulfon-, trifluormethan-sulfon- eller p-toluensulfonsyre. Disse reagenser, især dilavalkylsulfater, sâsom dimethylsulfat, endvidere lavalkylfluorsulfater, f.eks. methyl-fluorsulfat, eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkyl-20 estere, f.eks. trifluormethansulfonsyremethylester, anvendes sædvanligvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sâsom et eventuelt halogeneret, sâsom chloreret, aliphatisk, cyclo-aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, en ether, sâsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller 25 en lavalkanol, sâsom methanol, eller en blanding. Derved anvender man fortrinsvis egnede kondensationsmidler, sâsom alkalimetalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat (sædvanligvis sammen med et sulfat), eller organiske baser, 30 sâsom sædvanligvis sterisk hindrede trilavalkylaminer, f.eks. N,N-diisopropyl-N-ethylamin (fortrinsvis sammen med lavalkylhalogensulfater eller eventuelt halogensubstituerede methansulfonsyre-lavalkylestere), idet der arbejdes under k0iing, ved stuetemperatur eller under opvarmning, 35 f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca. 50°C, og, om n0dvendigt, i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af

DK 157027 B

11 en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Ved fasetransfer-katalyse kan forethringsreaktionen frem-skyndes væsentligt. Som fasetransfer-katalysatorer kan 5 anvendes kvaternære phosphoniumsalte og især kvaternære ammoniumsalte, sâsom eventuelt substituerede tetraalkyl-ammoniumhalogenider, f.eks. tetrabutylammoniumchlorid-, -bromid eller -iodid, eller ogsâ benzyl-triethylammonium-chlorid i katalytiske eller op til ækvimolære mængder. Som 10 organlsk fase kan anvendes et vilkârligt af de med vand ikke blandbare opl0sningsmidler, f.eks. et af de nævnte eventuelt halogenerede, sâsom chlorerede, aliphatiske, cycloalipha-tiske eller aromatiske carbonhydrider, sâsom tri- eller tetrachlorethylen, di-, tri- eller tetrachlorethan, 15 chlorben- zen, især tetrachlormethan, eller ogsâ toluen eller xylen. De som kondensationsmidler egnede alkali-metalcarbonater eller -hydrogencarbonater, f.eks. kalium-eller natriumcarbonat eller -hydrogencarbonat, alkalimetal-phosphater, f.eks. kaliumphosphat, og alkalimetalhydr-20 oxider, f.eks. natriumhydroxid, kan ved basef01somme for-bindelser titreres til reaktionsblandingen, for at pH-vær-dien under forethringen forbliver omkring mellem 7 og 8,5.

Enolethere kan ligeledes fremstilles ved behandling med en ved det samme carbonatom af aliphatisk karakter to eller tre 25 forethrede hydroxygrupper med formlen R3-0- indeholdende forbindelse, dvs. med en tilsvarende acetal eller orthoester, i nærværelse af et surt middel. Sâledes kan man f.eks. som forethringsmiddel anvende gem-lavalkoxy-lavalka-ner, sâsom 2,2-dimethoxy-propan, i nærværelse af en stærk 30 organisk sulfonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opl0sningsmiddel, sâsom en lavalkanol, f.eks. methanol, eller et dilavalkyl- eller lavalkylensulfoxid, f.eks. dimethylsulfoxid, eller orthomyresyre-trilavalkylestere, f.eks. orthomyresyre-triethylester, i nærværelse af en stærk 35 mineralsyre, f.eks. svovlsyre, eller en stærk organisk sul-

DK 157027 B

12 fonsyre, sâsom p-toluensulfonsyre, og et egnet opl0snings-middel, sàsom en lavalkanol, f.eks. éthanol, eller en ether, f.eks. dioxan, og sâledes nâ til forbindelser med formlen IA 5 og/eller IB, hvori R3 er lavalkyl, f.eks. methyl eller ethyl.

Enoletherne med formlen IA og/eller IB kan ligeledes fàs, nâr man behandler forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori R3 er hydrogen, med tri-R3-oxoniumsalte med formlen 10 (R3)30®A® (sàkaldte Meerweinsalte) samt di-(R3)-0-carbenium- salte med formlen (R30)2CH®A® eller di-R3-haloniumsalte med formlen (R3)2Hal®A®, hvori A® er anionen af en syre og Hal® en halonium-, især bromoniumion. Det drejer sig derved i f0rste raekke om trilavalkyloxoniumsalte samt dilavalkoxy-15 carbénium- eller dilavalkylhaloniumsalte, især de tilsvarende salte med komplekse, fluorholdige syrer, sâsom de tilsvarende tetrafluorborater, hexafluorphosphater, hexafluorantimonater eller hexachlorantimonater. Sâdanne reagenser er f.eks. trimethyloxonium- eller triethyloxoni-20 umhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphos-phat eller -tetrafluorborat, dimethoxycarbeniumhexafluor-phosphat eller dimethylbromoniumhexafluorantimonat. Man anvender disse forethringsmidler fortrinsvis i et inaktivt opl0sningsmiddel, sâsom en ether eller et halogeneret 25 carbonhydrid, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller methylenchlorid, eller en blanding deraf, om n0dvendigt i nærværelse af en base, sâsom en organisk base, f.eks. en fortrinsvis sterisk hindret trilavalkylamin, f.eks. N,N-di-isopropyl-N-ethylamin, og under k01ing, ved stuetemperatur 30 eller under let opvarmning, f.eks. ved ca. -20 til ca. 50°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Enolethrene med formlen IA og/eller IB kan ogsâ fremstilles ved behandling af forbindelser med formlen IA og/eller IB,

DK 157027 B

13 hvori R3 er hydrogen, med en 3-substitueret l-R3~triazenfor-bindelse (dvs. en forbindelse med formlen subst.-N=N-NH-R3), hvor substituenten ved 3-nitrogenatomet er en over et 5 carbonatom bundet organisk gruppe, fortrinsvis en carbocyc-lisk arylgruppe, sâsom en eventuelt substitueret phenylgrup-pe, f.eks. lavalkylphenyl, sâsom 4-methylphenyl. Sâdanne triazenforbindelser er 3-aryl-l-lavalkyl-triazener, f.eks.

3-(4-methylphenyl)-1-methyl-triazen, 3-(4-methylphenyl)-Ι-ΙΟ ethyltriazen, 3-(4-methylphenyl)-l-n-propyl-triazen eller 3-(4-methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, endvidere 1-benzyl- 3-(4-methylphenyl)-triazen. Disse reagenser anvendes sædvan-ligvis i nærværelse af inaktive opl0sningsmidler, sâsom eventuelt halogenerede carbonhydrider eller ethere, f.eks.

15 benzen, eller opl0sningsmiddelblandïnger og under k0ling, ved stuetemperatur og fortrinsvis ved forh0jet temperatur, f.eks. ved ca. 20 til ca. 100°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

20 Enolethrene med formlen IA og/eller IB kan ogsâ fâs ved omsætning af en forbindelse med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en reaktionsdygtig forestret hydroxylgruppe, med en alkohol med formlen R3-OH, hvori R3 er lavalkyl eller benzyl. Reaktionsdygtige forestrede hydroxylgrupper -OR3 er 25 især hydroxylgrupper, der er forestret med stærke uorganiske eller organiske syrer, sâsom mineralsyrer, f.eks. hydrogen-halogenider, sâsom hydrogenchlorid, -bromid eller -iodid, endvidere svovlsyre eller halogen-svovlsyre, f.eks. fluor-svovlsyre, eller fortrinsvis stærke organiske sulfonsyrer, 30 f.eks. sâdanne med formlen HO-SO2-R5, hvori R5 har den læn-gere nedenfor under Y for R5 angivne betydning, sâsom eventuelt, f.eks. med halogen, sâsom fluor, substituerede laval-kansulfonsyrer, eller aromatiske sulfonsyrer, f.eks. eventuelt, f.eks. med lavalkyl, sâsom methyl, halogen, sâsom 35 brom, og/eller nitro substituerede benzensulfonsyrer, f.eks. især methansulfon-, trifluormethansulfon- eller p-toluensul-

DK 157027 B

14 fonsyre. Omsætningen med alkoholen R3OH gennemf0res sædvan-ligvis i et opl0sningsmiddel, sâsom et eventuelt halogène-ret, sâsom chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller 5 aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen, methylen-chlorid, en ether, sâsom dioxan eller tetrahydrofuran, et dilavalkylamid, sâsom dimethylf ormami d, dimethylsulfoxid og lignende, eller i en blanding deraf, fortrinsvis i nærværel-se af et egnet kondensationsmiddel, sâsom et alkalimetalcar-10 bonat eller -hydrogencarbonat, feks. natrium- eller kalium-carbonat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, sâsom sædvanligvis en sterisk hindret trilavalkylamin, f.eks. triethylamin eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, idet der arbejdes under k01ing, ved stuetemperatur eller under 15 opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca. 50°C, og om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en reaktionsdygtig forestret hydroxygruppe, er allerede kendt 20 fra de tyske offentligg0relsesskrifter nr. 2.408.686 og nr. 2.408.698 eller kan fremstilles analogt med de der beskrevne metoder ud fra if01ge opfindelsen opnâede forbindelser med formlen IA og/eller IB, hvori -OR3 er en fri hydroxygruppe.

F.eks. kan sulfonsyreestere af forbindelser med formlen IA 25 og/eller IB, hvori R3 er en gruppe -SO2-R5, fremstilles ved, at man forestrer en forbindelse med formlen IA og/eller IB, hvori OR3 er en fri hydroxygruppe, med et reaktionsdygtigt funktionelt dérivât af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5.

Som reaktionsdygtige funktionelle dérivater af en sulfonsyre 30 med formlen HO-SO2-R5 anvendes f.eks. dens reaktionsdygtige anhydrider, især de blandede anhydrider med hydrogenhaloge-nider, f.eks. dens chlorider, sâsom mesylchlorid og p-tolu-ensulfonsyrechlorid.

DK 157027 B

15

Forestringen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af en organisk tertiær nitrogenbase, sâsom pyridin, triethylamin eller ethyl-diisopropylamin, i et egnet inaktivt opl0snings-5 middel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylen-chlorid, eller en ether, sâsom en dilavalkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran 10 eller dioxan, eller en opl0sningsmiâdelblanâing og ait efter reaktionsdygtigheden hos det forestrende reagens under k0ling, ved stuetemperatur eller under let opvarmning, altsâ ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 50°C, endvidere om n0d-vendigt i en lukket beholder og/eller i en atmosfære af en 15 inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Den opnâede sulfonsyreester kan enten isoleres eller videre-forarbejdes i den samme reaktionsblanding.

Ved fremgangsmâden if01ge opfindelsen samt ved eventuelt gennemf0rte supplerende foranstaltninger kan om n0dvendigt i 20 reaktionen ikke deltagende, frie funktionelle grupper i udgangsstofferne eller i de if0lge fremgangsmâderne opnâelige forbindelser beskyttes forbigàende pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. frie aminogrupper og frie carboxyl-grupper, og efter endt reaktion £rig0res pâ i og for sig 25 kendt mâde, om 0nsket for sig eller sammen. Sâledes kan man fortrinsvis spalte, f.eks. delvis, en tert-butyloxycarbonyl-aminogruppe ved behandling med myre- eller trifluoreddike-syre, en 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxygruppe ved behandling med et kemisk reduktionsmiddel, sâsom zink i nærværelse 30 af vandig eddikesyre, eller en diphenylmethoxycarbonylgruppe ved behandling med myre- eller trifluoreddikesyre eller ved hydrogenolyse.

I en fremstillet forbindelse med formlen IA eller IB med en forestret carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R^ kan denne

DK 157027 B

16 over£0res til en fri carboxylgruppe pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ait efter arten af gruppen R^. En forestret, f.eks. med en lavalkylgruppe, især methyl eller ethyl, eller 5 med en benzylgruppe forestret carboxylgruppe, især i en 2-cephemforbindelse med formlen IB, kan omdannes til en fri carboxylgruppe ved hydrolyse i svagt basisk medium, f.eks. ved behandling med en vandig opl0sning af et alkalimetal-eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat, f.eks.

10 natrium- eller kaliumhydroxid, fortrinsvis ved en pH-værdi pâ ca. 9 til 10, og eventuelt i nærværelse af en lavalkanol.

En med en diphenylmethylgruppe forestret carboxylgruppe kan spaltes f.eks. ved behandling med et egnet surt middel, sâsom myresyre eller trifluoreddikesyre, eventuelt under 15 tilsætning af en nucleofil forbindelse, sâsom phénol eller anisol, en aktiveret forestret carboxylgruppe, endvidere en i anhydridform foreliggende carboxylgruppe ved hydrolyse, f.eks. ved behandling med et surt eller svagt basisk vandigt middel, sâsom saltsyre eller vandigt natriumhydrogencarbonat 20 eller en vandig kaliumphosphatpuffer med pH ca. 7 til ca. 9, og en hydrogenolytisk spaltelig forestret carboxylgruppe ved hydrogenolyse, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærværelse af en ædelmetal-, f.eks. palladiumkatalysator.

Opnâede forbindelser med formlen IA eller IB kan pâ i og for 25 sig kendt mâde overf0res til andre forbindelser med formlen IA eller IB.

I en opnàet forbindelse kan en let fraspaltelig acylgruppe fraspaltes pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. tert-butyloxy-carbonyl, ved behandling med trifluoreddikesyre og 2,2,2-30 trichlorethoxycarbonyl ved behandling med et egnet reduce-rende métal eller en tilsvarende metalforbindelse, f.eks. zink, eller en chrom-II-forbindelse, sâsom -chlorid eller -acetat, med fordel i nærværelse af et middel, der sammen med metallet eller metalforbindelsen frembringer nascerende 35 hydrogen, fortrinsvis i nærværelse af vandholdig eddikesyre.

DK 157027 B

17

Endvidere kan i en opnâet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori en carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2 fortrins-vis er en f.eks. ved forestring, inklusive silylering, 5 f.eks. ved omsætning med en egnet organisk halogensilicium-eller halogen-tin-IV-forbindelse, sâsom trimethylchlorsilan eller tri-n-butyl-tinchlorid, beskyttet carboxylgruppe, en acylgruppe Rf, hvori eventuelt tilstedeværende frie funktio-nelle grupper eventuelt er beskyttet, fraspaltes ved 10 behandling med et imidhalogeniddannende middei, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol og spaltning af den dannede iminoether, hvorved en beskyttet, f.eks. en med en organisk silylgruppe beskyttet, carboxylgruppe kan frig0res allerede i 10bet af reaktionen.

15 Imidhalogeniddannende midler, hvori halogen er bundet til et elektrofilt centralatom, er fremfor ait syrehalogenider, sâsom syrebromider og især syrechlorider. Det drejer sig i f0rste række om syrehalogenider af uorganiske syrer, fremfor ait af phosphorholdige syrer, sâsom phosphoroxy-, phosphor-20 tri- og især phosphorpentahalogenider, f.eks. phosphoroxy-chlorid, phosphortrichlorid og i f0rste række phosphorpenta-chlorid, endvidere pyrocatechyl-phosphortrichlorid, samt syrehalogenider, især -chlorider, af svovlholdige syrer eller af carboxylsyrer, sâsom thionylchlorid, phosgen eller 25 oxalylchlorid.

Omsætningen med et af de nævnte imidhalogeniddannende midler foretages sædvanligvis i nærværelse af en egnet, især organisk base, i f0rste række en tertiær amin, f.eks. en tertiær aliphatisk mono- eller diamin, sâsom en trilavalkyl-30 amin, f.eks. trimethyl-, triethyl- eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, endvidere Ν,Ν,Ν',N'-tetralavalkyllavalkylendi-amin, f.eks. N, N, N ', N '-tetramethyl-1,5-pentylen-diamin eller Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,6-hexylendiamin, en mono-eller bicyclisk mono- eller diamin, sâsom en N-substitueret, 35 f.eks. N-lavalkyleret, alkylen-, azaalkylen- eller oxaalk-

DK 157027 B

18 ylenamin, f.eks. N-methylpiperidin eller N-methylmorpholin, endvidere 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo[ 1,2-a ]pyrimidin (diazabicyclononen, DBN), eller en tertiær aromatisk amin, 5 sàsom en dilavalkylanilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller i f0rste række en tertiær heterocyclisk, mono- eller bicyclisk base, sàsom quinolin eller isoquinolin, især pyridin, fortrinsvis i nærværelse af et opl0sningsmiddel, sàsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk 10 eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid. Derved kan man anvende omtrent ækvimolære mængder af det imidhalo-geniddannende middel og basen; sidstnævnte kan imidlertid ogsâ være til stede i overskud eller underskud, f.eks. i ca. 0,2- til ca. 1-foldig mængde eller ogsâ i et ca. op til 15 10-foldigt, især et ca. 3- til 5-foldigt overskud.

Reaktionen med det imidhalogeniddannende middel gennemf0res fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer fra ca.

-50 til ca. 10°C, idet man imidlertid ogsâ kan arbejde ved h0jere temperaturer, dvs. f.eks. op til ca. 75°C, hvis 20 udgangsstoffernes og produkternes stabilitet tillader en forh0jet temperatur.

Imidhalogenidproduktet, som man sædvanligvis videreforarbej-der uden isolering, omsættes med en alkohol, fortrinsvis i nærværelse af en af de ovennævnte baser, til iminoetheren.

25 Egnede alkoholer er f.eks. aliphatiske samt araliphatiske alkoholer, i f0rste række eventuelt substituerede, sàsom halogenerede, f.eks. chlorerede, eller yderligere hydroxygrupper indeholdende lavalkanoler, f.eks. éthanol, propanol eller butanol, især methanol, endvidere 2-halogen-30 lavalkanoler, f.eks. 2,2,2-trichlorethanol eller 2-brometha-nol, samt eventuelt substituerede phenyl-lavalkanoler, sàsom benzylalkohol. Sædvanligvis anvender man et f.eks. op til ca. 100-foldigt overskud af alkoholen og arbejder fortrinsvis under k01ing, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -50 35 til ca. 10°C.

DK 157027 B

19

Iminoetherproduktet kan med fordel underkastes spaltningen uden isolering. Spaltningen af iminoetheren kan opnâs ved behandling med en egnet hydroxyforbindelse, fortrinsvis ved 5 hjælp af hydrolyse, endvidere ved alkoholyse, idet sidst-nævnte ved anvendelse af et overskud af alkoholen kan ske direkte i tilslutning til iminoetherdannelsen. Derved anven-der man fortrinsvis vand eller en alkohol, især en lavalkanol, f.eks. methanol, eller en vandig blanding af et 10 organisk opl0sningsmiddel, sâsom en alkohol. Man arbejder sædvanligvis i et surt medium, f.eks. ved en pH-værdi pâ ca.

1 til ca. 5, som man om n0dvendigt kan indstille ved til-sætning af et basisk middel, sâsom et vandigt alkalimetal-hydroxid, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, eller en 15 syre, f.eks. en mineralsyre, eller organisk syre, sâsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, fluorborsyre, trifluor-eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.

Den ovenfor beskrevne tretrinsfremgangsmâde til fraspaltning af en acylgruppe gennemf0res med fordel uden isolering af 20 imidhalogenid- og iminoether-mellemprodukterne, sædvanligvis i nærværelse af et organisk opl0sningsmiddel, der forholder sig inaktivt over for reaktionsdeltagerne, sâsom et eventuelt halogeneret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, sâsom nitrogen.

25 Visse acylgrupper i en acylaminogruppering i if0lge opfindelsen opnâelige forbindelser, sâsom en 5-amino-5-carb-oxy-valerylgruppe, hvori carboxyl eventuelt er beskyttet, f.eks. ved forestring, især med diphenylmethyl, og/eller aminogruppen eventuelt er beskyttet, f.eks. ved acylering, 30 især med en acylrest af en organisk carboxylsyre, sâsom halogen-lavalkanoyl, sâsom dichloracetyl, eller phthaloyl, kan ogsâ fraspaltes ved behandling med et nitroserende middel, sâsom nitrosylchlorid, med et carbocyclisk arendia-zoniumsalt, sâsom benzendiazoniumchlorid, eller med et posi-35 tivt halogen afgivende middel, sâsom et N-halogenamid eller

DK 157027 B

20 -imid, f.eks. N-bromsuccinimid, fortrinsvis i et egnet opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding, sàsom myresyre, sammen med en nitro- eller cyanlavalkan og 5 tilsætning til reaktionsproduktet af et hydroxylholdigt middel, sâsora vand eller en lavalkanol, f.eks. methanol, eller, sâfremt i 5-amino-5-carboxy-valerylgruppen Rf aminogruppen er substitueret og carboxygruppen beskyttet, f.eks. ved forestring, ved henstand i et inaktivt 10 opl0sningsmiddel, sàsom dioxan eller et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, og om n0dvendigt oparbej dning af den frie eller monoacylerede aminoforbindelse efter i og for sig kendte metoder.

I en forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rf er 15 hydrogen, kan man substituere den frie aminogruppe efter i og for sig kendte metoder, i f0rste række acylere den ved behandling med syrer, sàsom carboxylsyre, eller reaktions-dygtige derivater deraf.

Sâfremt der til acyleringen anvendes en fri syre, for-20 trinsvis med beskyttede, eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, sàsom en eventuelt tilstedeværende aminogruppe, anvender man sædvanligvis egnede kondensa-tionsmidler, sàsom carbodiimider, f.eks. N,NF-diethyl-, N,N’-dipropyl-, N,N*-diisopropyl-, N,N’-dicyclohexyl- eller 25 N-ethyl-N1-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, egnede carbonylforbindelser, f.eks. carbonyldiimidazol, eller isoxazoliniumsalte, f.eks. N-ethyl-5-phenyl-isoxazolinium-3'-sulfonat og N-tert-butyl-5-methyl-isoxazolinium- perchlorat, eller en egnet acylaminoforbindelse, f.eks.

30 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydroquinolin.

Kondensationsreaktionen gennemf0res fortrinsvis i et af de laengere nedenfor nævnte vandfrie reaktionsmedier, f.eks. methylenchlorid, dimethylformamid eller acetonitril.

DK 157027 B

21

Et amiddannende funktionelt dérivât af en syre fortrinsvis med beskyttede eventuelt tilstedeværende grupper, sâsom en eventuelt tilstedeværende aminogruppe, er i f0rste række et 5 anhydrid af en sâdan syre, inklusive, og fortrinsvis et blandet anhydrid. Blandede anhydrider er f.eks. sâdanne med uorganiske syrer, især med hydrogenhalogenider, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -chlorider eller -bromider, endvidere med azoimid, dvs. de tilsvarende 10 syreazider, med en phosphorholdig syre, f.eks. phosphorsyre eller phosphorsyrling, med en svovlholdig syre, f.eks. svovlsyre, eller med hydrogencyanid. André blandede anhydrider er f.eks. sâdanne med organiske syrer, sâsom organiske carboxylsyrer, f.eks. eventuelt, sâsom med 15 halogen, sâsom fluor eller chlor, substituerede lavalkan-carboxylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trichloreddikesyre, eller med halvestere, især lavalkylhalvestere, af kulsyre, sâsom ehyl- eller isobutylhalvesteren af kulsyre, eller med organiske, især aliphatiske eller aromatiske, sulfonsyrer, 20 f.eks. p-toluensulfonsyre.

Endvidere kan man som acyleringsmidler anvende indre anhydrider, sâsom ketener, f.eks. diketen, isocyanater (dvs. indre anhydrider af carbaminsyreforbindelser) eller indre anhydrider af carboxylsyreforbindelser med carboxysubsti-25 tuerede hydroxy- eller aminogrupper, sâsom mandelsyre-O-carboxanhydrid eller anhydridet af 1-N-carboxyaminocyclo-hexancarboxylsyre.

André, til reaktion med en fri aminogruppe, egnede syrede-rivater er aktiverede esters, sædvanligvis med beskyttede, 30 eventuelt tilstedeværende funktionelle grupper, sâsom estere med vinyloge alkoholer (dvs. enoler), sâsom vinyloge lav-alkanoler, eller arylestere, sâsom fortrinsvis f.eks. med nitro eller halogen, sâsom chlor, substituerede phenyl-estere, f.eks. pentachlorphenyl-, 4-nitrophenyl- eller 35 2,4-dinitrophenylestere, heteroaromatiske estere, sâsom

DK 157027 B

22 benztriazolestere, eller diacyliminoestere, sâsom succinylimino- eller phthalyliminoestere.

André acyleringsderivater er f.eks. substituerede 5 formiminoderivater, sâsom substituerede N,N-dimethylchlor-formiminoderivater af syrer, eller N-substituerede N,N-diacylaminer, sâsom Ν,Ν-diacyleret anilin.

Acyleringen med et syrederivat, sâsom et anhydrid og især med et syrehalogenid, kan gennemf0res i nærværelse af et 10 syrebindende middel, f.eks. en organisk base, sâsom en organisk amin, f.eks. en tertiær amin, sâsom trilavalkylamin, f.eks. triethylamin, N,N-dilavalkylanilin, f.eks. Ν,Ν-dimethylanilin, eller en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, en uorganisk base, f.eks. et alkalimetal-15 eller jordalkalimetalhydroxid, -carbonat eller -hydrogencar-bonat, f.eks. natrium-, kalium- eller calciumhydroxid, -carbonat eller -hydrogencarbonat, eller en oxiran, f.eks. et lavere 1,2-alkylenoxid, sâsom ethylenoxid eller propylen-oxid.

20 Den ovennævnte acylering kan foretages i et vandigt eller fortrinsvis ikke-vandigt opl0sningsmiddel eller opl0s-ningsmiddelblanding, f.eks. et carboxylsyreamid, sâsom Ν,Ν-dilavalkylamid, f.eks. dimethylformamid, et haloge-neret carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, tetrachlor- 25 methan eller chlorbenzen, en keton, f.eks. acetone, en ester, f.eks. eddikesyreethylester, eller et nitril, f.eks. acetonitril, eller blandinger deraf, og om n0dvendigt Ved sænket eller forh0jet temperatur og/eller i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

30 Ved de ovennævnte N-acyleringsreaktioner kan man gâ ud fra forbindelser med formlerne IA eller IB, hvori R3 er lav-alkyl eller en eventuelt substitueret a-phenyl-lavalkyl-, f.eks. benzyl- eller diphenylmethylgruppe, og R2 har oven-

DK 157027 B

23 nævnte betydning, hvorved forbindelser med frie carboxyl-grupper med formlen -C(=0)-R2, hvori R£ er hydroxy, ogsâ kan anvendes i form af salte, f.eks. ammoniumsalte, sâsom med 5 triethylamin, eller i form af en forbindelse med en ved omsætning med en egnet organisk phosphorhalogenidforbin-delse, sâsom et lavalkyl- eller lavalkoxy-phosphor-di-halogenid, sâsom methylphosphordichlorid, ethylphosphordi-bromid eller methoxyphosphordichlorid, beskyttet carboxyl-10 gruppe; i det opnâede acyleringsprodukt kan den beskyttede carboxylgruppe frig0res pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. som ovenfor beskrevet, inkl. ved hydrolyse eller alkoholyse.

I de to reaktionsdeltagere kan frie funktionelle grupper under acyleringsreaktionen være beskyttet forbigàende pà i 15 og for sig kendt mâde og efter acyleringen frig0res ved hjælp af i og for sig kendte metoder, f.eks. som ovenfor beskrevet.

Acyleringen kan ogsâ ske ved udbytning af en allerede eksisterende acylgruppe med en anden, fortrinsvis sterisk 20 hindret acylgruppe, f.eks. efter den ovenfor beskrevne metode, ved, at man fremstiller imidhalogenidforbindelsen, behandler denne med et sait af en syre og hydrolytisk fra-spalter en af de i det sâledes opnâelige produkt tilstede-værende acylgrupper, sædvanligvis den mindst sterisk hin-25 drede acylgruppe.

En aminogruppe kan ogsâ beskyttes ved indf0relse af en silyl- og stannylgruppe. Sâdanne grupper indf0res pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved behandling med et egnet silyleringsmiddel, sâsom en dihalogenlavalkylsilan, lav-30 alkoxy-lavalkyl-dihalogensilan eller trilavalkylsilyl-halogenid, f.eks. dichlor-dimethylsilan, methoxy-methyl-dichlorsilan, trimethylsilylchlorid eller dimethyl-tert-butyl-silylchlorid, hvorved man anvender sâdanne silylha-logenidforbindelser fortrinsvis i nærvaerelse af en base,

DK 157027 B

24 f.eks. pyridin, med en eventuelt N-mono-lavalkyleret, Ν,Ν-dilavalkyleret, N-trilavalkylsilyleret eller N-lav-alkyl-N-trilavalkylsilyleret N-(trilavalkylsilyl)-amin (se 5 f.eks. GB-patentskrift nr. 1.073.530), eller med et sily-leret carboxylsyreamid, sâsom et bis-trilavalkylsilyl-acet-amid, f.eks. bis-trimethylsilyl-acetamid eller trifluor-silyl-acetamid, endvidere med et egnet stannyleringsmiddel, sâsom et bis-(trilavalkyltin)-oxid, f.eks. bis-(tri-n-butyl-10 tin)-oxid, et trilavalkyl-tinhydroxid, f.eks. triethyl-tin-hydroxid, en trilavalkyl-lavalkoxytin-, tetralavalkoxytin-eller tetralavalkyltinforbindelse, samt et trilavalkyltin-halogenid, f.eks. tri-n-butyl-tinchlorid (se f.eks. NL-fremlæggelsesskrift nr. 67/17107).

15 I en if0lge fremgangsmàden opnâelig forbindelse med formlen IA eller IB, der indeholder en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2, kan en sâdan pâ i og for sig kendt mâde over-f0res til en beskyttet carboxylgruppe. Sâledes fâr man estere f.eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse, 20 sâsom en diazolavalkan, f.eks. diazomethan eller diazobutan, eller en phenyldiazolavalkan, f.eks. diphenyldiazomethan, om n0dvendigt i nærværelse af en Lewis-syre, sâsom bortrifluo-rid, eller ogsâ omsætning med en til forestring egnet alkohol i nærværelse af et forestringsmiddel, sâsom et 25 carbodiimid, f.eks. dicyclohexylcarbodiimid samt carbonyldiimidazol, endvidere med et N,N’-disubstitueret 0-henholdsvis S- substitueret isourinstof eller isothiourin-stof, hvori en 0- og S-substituent f.eks. et lavalkyl, især tert-butyl, phenyl-lavalkyl eller cycloalkyl, og N- eller 30 N*-substituenter f.eks. er lavalkyl, især isopropyl, cycloalkyl eller phenyl, eller efter en vilkârlig anden kendt og egnet forestringsmetode, sâsom reaktion af et sait af syren med en reaktionsdygtig ester af en alkohol og en stærk uorganisk syre samt en stærk organisk sulfonsyre.

35 Endvidere kan syrehalogenider, sâsom -chlorider (frem-stillet f.eks. ved behandling med oxalylchlorid), aktive-

DK 157027 B

25 rede estere (dannet f.eks. med en N-hydroxynitrogenforbin-delse, sâsom N-hydroxy-succinimid) eller blandede anhydrider (opnâet f.eks. med halogenmyresyre-lavalkylestere, sâsom 5 chlormyresyreethyl- eller chlormyresyreisobutylester, eller med halogeneddikesyrehalogenider, sâsom trichloreddikesy-rechlorid) ved omsætning med alkoholer, eventuelt i nærværelse af en base, sâsom pyridin, overf0res til en forestret carboxylgruppe.

10 I en opnâet forbindelse med en forestret gruppering med formlen -C(=0)-R2 kan denne overf0res til en anden forestret carboxygruppe med denne formel, f.eks. 2-chlorethoxycarbonyl eller 2-bromethoxycarbonyl ved behandling med et iodsalt, sâsom natriumiodid, i nærværelse af et egnet opl0sningsmid-15 del, sâsom acetone, til 2-iodethoxycarbonyl.

Blandede anhydrider kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med formlen IA eller IB med en fri carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2, fortrinsvis et sait, især et alka-limetal-, f.eks. natrium- eller ammonium-, f.eks. tri-20 ethylammoniumsalt deraf, med et reaktionsdygtigt dérivât, sâsom et halogenid, f.eks. chloridet, af en syre, f.eks. med en halogenmyresyre-lavalkylester eller et lavalkancarboxyl-syrechlorid.

I en if01ge fremgangsmâden opnâelig forbindelse med en fri 25 carboxylgruppe med formlen -C(=0)-R2 kan en sâdan ogsâ over-f0res til en eventuelt substitueret carbamoyl- eller hydrazinocarbonylgruppe, hvorved man fortrinsvis omsætter reaktionsdygtige funktionelt omdannede derivater, sâsom de ovennævnte syrehalogenider, aiment estere, sâsom ogsâ de 30 ovennævnte aktiverede estere, eller blandede anhydrider af den tilsvarende syre med ammoniak eller aminer, inklusive hydroxylamin, eller hydraziner.

En med en organisk silyl- eller stannylgruppe beskyttet carboxylgruppe kan dannes pâ i og for sig kendt mâde, f.eks.

DK 157027 B

26 ved at man behandler forbindelser med formlen IA eller IB, hvori R2 er hydroxy, eller salte, sâsom alkalimetal-, f.eks. natriumsalte deraf, med et egnet silylerings- eller 5 stannyleringsmiddel, sâsom et af de ovennævnte silylerings-eller stannyleringsmidler; se f.eks. GB-patentskrift nr. 1.073.530 eller NL-fremlæggelsesskrift nr. 67/17107.

Opnâede cephemforbindelser med formlerne IA og IB kan ved oxidation med egnede oxidationsmidler, sâsom de nedenfor 10 beskrevne, overf0res til 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen IA. Opnâede 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA kan ved reduktion med egnede reduktionsmidler, sâsom de nedenfor beskrevne, redu-ceres til de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen 15 IA. Ved disse reaktioner mâ man passe pâ, at frie funktio-nelle grupper om n0dvendigt er beskyttet og om 0nsket bagefter atter frig0res.

Opnâede cephemforbindelser kan isomeriseres. Sâledes kan man overf0re opnâede 2-cephemforbindelser med formlen IB eller 20 opnâede blandinger af 2- og 3-cephemforbindelser til de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen IA ved, at man isomeriserer en 2-cephemforbindelse med formlen IB eller en blanding bestâende af en 2- og 3-cephemforbindelse, hvori frie funktionelle grupper eventuelt kan være beskyttet 25 forbigâende, f.eks. som angivet. Derved kan man f.eks. anvende 2-cephemforbindelser med formlen IB, hvori gruppen med formlen -C(=0)-R2 er en fri eller beskyttet carboxylgruppe, hvorved en beskyttet carboxylgruppe ogsâ kan dannes under reaktionen.

30 Sâledes kan man isomerisere en 2-cephemforbindelse med formlen IB ved, at man behandler den med et basisk middel og af en eventuelt opnâet ligevægtsblanding af 2- og 3-cephemforbindelser isolerer den tilsvarende 3-cephemforbindelse med formlen IA.

DK 157027 B

27

Egnede isomeriseringsmidler er f.eks. organiske nitrogen-holdige baser, sâsom tertiære heterocycliske baser af aro-matisk karakter, og i f0rste række tertiære aliphatiske, 5 azacycloaliphatiske og araliphatiske baser, sâsom Ν,Ν,Ν-trilavalkylaminer, f.eks. Ν,Ν,Ν-trimethylamin, N,N-dimethyl-N-ethylamin, Ν,Ν,Ν-triethylamin eller N,N-diisopropyl-N-ethylamin, N-lavalkylazacycloalkaner, f.eks. N-methyl-piperidin, eller N-phenyl-lavalkyl-N,N-dilavalkylaminer, 10 f.eks. N-benzyl-N,N-dimethylamin, samt blandinger deraf, sâsom blandingen af en base af pyridintypen, f.eks. pyridin, og en Ν,Ν,Ν-trilavalkylamin, f.eks. pyridin og triethylamin. Endvidere kan der ogsâ anvendes uorganiske eller organiske salte af baser, især af middelstærke til stærke baser med 15 svage syrer, sâsom alkalimetal- eller ammoniumsalte af lav-alkancarboxylsyrer, f.eks. natriumacetat, triethylammonium-acetat eller N-methylpiperidinacetat, samt andre analoge baser eller blandinger af sâdanne basiske midler.

Den ovennævnte isomerisering med basiske midler kan f.eks.

20 gennem£0res i nærværelse af et dérivât af en carboxylsyre, der egner sig til dannelse af et blandet anhydrid, sâsom et carboxylsyreanhydrid eller halogenid, f.eks. med pyridin i nærværelse af eddikesyreanhydrid. Derved arbejder man for-trinsvis i vandfrit medium, i nærværelse eller fraværelse af 25 et opl0sningsmiddel, sâsom et eventuelt halogeneret, f.eks. chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk car-bonhydrid, eller en opl0sningsmiâdelblanâing, idet som reak-tionsmidler anvendte, under reaktionsbetingelserne flydende baser samtidigt ogsâ kan tjene som opl0sningsmidler, om n0d-30 vendigt under k01ing eller opvarmning, fortrinsvis i et tem-peraturomrâde pâ ca. -30 til ca. 100°C, i en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen, og/eller i en lukket beholder.

De sâledes opnâelige 3-cephemforbindelser med formlen IA kan 35 pà i og for sig kendt mâde, f.eks. ved adsorption og/eller krystallisation, skilles fra eventuelt endnu tilstedeværende

DK 157027B

28 2-cephemforbindelser med formlen IB.

Isomeriseringen af 2-cephemforbindelser med formlen IB kan ligeledes gennemf0res ved, at man oxiderer disse i 1-stil-5 ling, om 0nsket opdeler en opnâelig isomerblanding af 1-oxiderne af 3-cephemforbindelser med formlen IA og redu-cerer de sâledes opnâelige 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser med formlen IA.

Som egnede oxidationsmidler til oxidation i 1-stilling af 10 2-cephemforbindelser kommer pâ taie uorganiske persyrer, der har et reduktionspotential pâ mindst +1,5 V, og som bestâr af ikke-metalliske grundstoffer, organiske persyrer eller blandinger af hydrogenperoxid og syrer, især organiske carboxylsyrer, med en dissociationskonstant pâ mindst 10“5.

15 Egnede uorganiske persyrer er period- og persvovlsyre. Organiske persyrer er tilsvarende percarboxyl- og persulfon-syrer, der kan tilsættes som sâdanne eller dannes in situ ved anvendelse af mindst et ækvivalent hydrogenperoxid og en carboxylsyre. Derved er det hensigtsmæssigt at anvende et 20 stort overskud af carboxylsyren, nâr f.eks. eddikesyre anvendes som opl0sningsmiddel. Egnede persyrer er f.eks. permyresyre, pereddikesyre, pertrifluoreddikesyre, permaleinsyre, perbenzoesyre, monoperphthalsyre eller p-toluenpersulfonsyre.

25 Oxidationen kan ligeledes gennemf0res under anvendelse af hydrogenperoxid med katalytiske mængder af en syre med en dissociationskonstant pâ mindst 10“5, hvorved man kan anvende lavere koncentrationer, f.eks. 1-2% og mindre, men ogsâ st0rre mængder af syren. Derved afhænger blandingens 30 virkning i f0rste række af syrens styrke. Egnede blandinger er f.eks. sâdanne af hydrogenperoxid og eddikesyre, per-chlorsyre eller trifluoreddikesyre.

Den ovennævnte oxidation kan gennemf0res i nærværelse af

DK 157027 B

29 egnede katalysatorer. Salades kan f.eks. oxldatlonen med percarboxylsyrer katalyseres af nærværelsen af en syre med en dissociatlonskonstant pà mindst 10”5, idet dens virkning 5 afhænger af dens styrke. Som katalysatorer egnede syrer er f.eks. eddikesyre, perchlorsyre og trifluoreddikesyre. Sædvanligvis anvender man mindst ækvimolære mængder af oxidationsmidlet, fortrinsvis et ringe overskud pâ ca. 10% til ca. 20%. Oxidationen gennemf0res under milde 10 betingelser, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -50 til ca.

100°C, fortrinsvis pà ca. -10 til ca. 40°C.

Oxidationen af 2-cephemforbindelser til 1-oxider af de tilsvarende 3-cephemforbindelser kan ogsâ gennemf0res ved behandling med ozon, endvidere med organiske hypohaloge-15 nitforbindelser, sâsom lavalkylhypochloriter, f.eks. tert-butylhypochlorit, som man anvender i nærværelse af inaktive opl0sningsmidler, sâsom eventuelt halogenerede carbonhydri-der, f.eks. methylenchlorid, og ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 30°C, med periodatforbindelser, sâsom alkalimetal-20 periodater, f.eks. kaliumperiodat, som man fortrinsvis anvender i et vandigt medium ved en pH-værdi pâ ca. 6 og ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 30°C, med iodbenzendi- chlorid, som man anvender i et vandigt medium, fortrinsvis i nærværelse af en organisk base, f.eks. pyridin, og under 25 k01ing, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -20 til ca. 0°C, eller med et vilkârligt andet oxidationsmiddel, der egner sig til omdannelse af en thio- til en sulfoxidgruppering.

I de sàledes opnâelige 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA, især i de forbindelser, hvori Rf og R2 har de 30 ovenfor angivne foretrukne betydninger, kan grupperne R^ og/eller R2 inden for den definerede ramme overf0res til hinanden, fraspaltes eller indf0res. En blanding af isomere a- og β-1-oxider kan opdeles, f.eks. kromatografisk.

Reduktionen af 1-oxiderne af 3-cephemforbindelser med form-

DK 157027 B

30 len IA kan gennemf0res pâ i og for sig kendt mâde ved behandling med et reduktionsmiddel, om n0dvendigt i nærværelse af et aktiverende middel. Som reduktionsmidler 5 kommer i betragtning: katalytisk aktiveret hydrogen, hvorved der anvendes ædelmetalkatalysatorer, der indeholder palladium, platin eller rhodium, og som man eventuelt anvender sammen med et egnet bæremateriale, sâsom kul eller bariumsulfat; reducerende tin-, jern-, kobber- eller mangan-10 kationer, der anvendes i form af tilsvarende forbindelser eller komplekser af uorganisk eller organisk art, f.eks. som tin-II-chlorid, -fluorid, -acetat eller -formiat, jern-ll-chlorid, -sulfat, oxalat eller -succinat, kobber-i-chlorid, -benzoat eller -oxid eller mangan-II-chlorid, -sulfat, 15 -acetat eller -oxid, eller som komplekser, f.eks. med ethylendiamintetraeddikesyre eller nitrilotrieddikesyre; reducerende dithionit-, iod- eller j ern-11-cyanidanioner, der anvendes i form af tilsvarende uorganiske eller organiske salte, sâsom alkalimetal-, f.eks. natrium- eller 20 kaliumdithionit, natrium- eller kaliumiodid eller -jern-II-cyanid, eller i form af de tilsvarende syrer, sâsom hydro-geniodid; reducerende trivalente uorganiske eller organiske phosphorforbindelser, sâsom phosphiner, endvidere estere, amider og halogenider af phosphin-, phosphon- eller 25 phosphorsyrling samt til disse phosphoroxygenforbindelser svarende phosphor-svovlforbindelser, hvori organiske grupper i f0rste række er aliphatiske, aromatiske eller aralipha-tiske grupper, f.eks. eventuelt substituerede lavalkyl-, phenyl- eller phenyl-lavalkylgrupper, sâsom triphenylphos-30 phin, tri-n-butylphosphin, diphenylphosphinsyrlingmethyl-ester, diphenylchlorphosphin, phenyldichlorphosphin, benz enpho sphonsyr1ingdimethylester, butanphosphonsyr1ing- methylester, phosphorsyrlingtriphenylester, phosphorsyrling-methylester, phosphortrichlorid og phosphortribromid; redu-35 cerende halogensilanforbindelser, der har mindst et til siliciumatomet bundet hydrogenatom, og som foruden halogen, sâsom chlor, brom eller iod, ogsâ kan hâve organiske grupper, sâsom aliphatiske eller aromatiske grupper, f.eks.

DK 157027 B

31 eventuelt substituerede lavalkyl- eller phenylgrupper, sâsom chlorsilan, bromsilan, di- aller trichlorsilan, di- eller tribromsilan, diphenylchlorsilan og dimethylchlorsilan; 5 reducerende kvaternære chlormethyleniminiumsalte, især -chlorider eller -bromider, hvori iminiumgruppen er substi-tueret med en bivalent eller to monovalente organiske grupper, sâsom eventuelt substituerede lavalkylen- eller lavalkylgrupper, sâsom N-chlormethylen-N,N-diethyliminium-10 chlorid eller N-chlormethylen-pyrrolidiniumchlorid; og komplekse metalhydrider, sâsom natriumborhydrid, i nærvæ-relse af egnede aktiveringsmidler, sâsom cobalt-II-chlorid, samt borandichlorid.

Som aktiverende midler, der anvendes sammen med dem af de 15 ovennævnte reduktionsmidler, der ikke selv har Lewis-syre-egenskaber, dvs. som i f0rste række anvendes sammen med dithionit-, iod- eller jern-II-cyanid- og de ikke-halogen-holdige trivalente phosphorreduktionsmidler eller ved en katalytisk reduktion, skal især nævnes organiske carboxyl-20 og sulfonsyrehalogenider, endvidere svovl-, phosphor- eller siliciumhalogenider med samme eller st0rre hydrolysekonstant af anden orden end benzoylchlorid, f.eks. phosgen, oxalyl-chlorid, eddikesyrechlorid eller -bromid, chloreddikesyre-chlorid, pivalinsyrechlorid, 4-methoxybenzoesyrechlorid, 25 4-cyanbenzoesyrechlorid, p-toluensulfonsyrechlorid, methan-sulfonsyrechlorid, thionylchlorid, phosphoroxychlorid, phosphortrichlorid, phosphortribromid, phenyldichlorphos-phin, benzenphosphonsyrlingdichlorid, dimethylchlorsilan eller trichlorsilan, endvidere egnede syreanhydrider, sâsom 30 trifluoreddikesyreanhydrid, eller cycliske sultoner, sâsom ethansulton, 1,3-propansulton, 1,4-butansulton eller 1,3-hexansulton.

Reduktionen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af opl0s-ningsmidler eller blandinger deraf, hvis udvalg i f0rste 35 række bestemmes af udgangsstoffernes opl0selighed og valget af reduktionsmiddel, sâledes f.eks. lavalkancarboxylsyrer

DK 157027 B

32 eller estere deraf, sâsom eddikesyre og eddikesyreethyl-ester, ved den katalytiske reduktion, af f.eks. eventuelt substituerede, sâsom halogenerede eller nitrerede, alipha-5 tiske, cycloaliphatiske, aromatiske eller araliphatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methylenchlorid, chloroform eller nitromethan, egnede syrederivater, sâsom lavalkancar-boxylsyreestere eller -nitriler, f.eks. eddikesyreethylester eller acetonitril, eller amider af uorganiske eller orga-10 niske syrer, f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid eller hexamethylphosphoramid, ethere, f.eks. diethylether, tetra-hydrofuran eller dioxan, ketoner, f.eks. acetone, eller sulfoner, især aliphatiske sulfoner, f.eks. dimethylsulfon eller tetramethylensulfon, sammen med de kemiske reduktions-15 midler, Idet disse opl0sningsmidler fortrinsvis ikke indeholder vand. Derved arbejder man sædvanligvis ved temperaturer pâ ca. 20 til ca. 100°C/ hvorved reaktlonen ved anvendelse af meget reaktionsdygtige aktlveringsmldler kan gennemf0res ved lavere temperaturer.

20 I de sâledes opnâelige 3-cephemforbindelser med formlen IA kan Rf og/eller R2 som ovenfor beskrevet overf0res til andre grupper Rf eller R2.

Salte af forbindelser med formlerne IA og IB kan fremstilles pà 1 og for sIg kendt mâde. Sâledes kan man danne salte af 25 sâdanne forbindelser med sure grupper,. f.eks. ved behandling med métalforbindelser, sâsom alkalimetalsalte af egnede carboxylsyrer, f.eks. natriumsaltet af a-ethylcapronsyrë, eller med ammoniak eller en egnet organisk amin, idet man fortrinsvis anvender st0kiometriske mængder eller kun et 30 lille overskud af det saltdannende middel. Syreadditions-salte af forbindelser med formlerne IA og IB med basiske grupperinger fâr man pâ sædvanlig mâde, f.eks. ved behandling med en syre eller et egnet anionbytterreagens. Indre salte af forbindelser med formlerne IA og IB, der 35 indeholder en saltdannende aminogruppe og en fri carboxylgruppe, kan dannes f.eks. ved neutralisation af 33

DK 157027 B

salte, sâsom syreadditionssalte, til det isoelektriske punkt, f.eks. med svage baser, eller ved behandling med flydende ionbyttere. Salte af 1-oxider af forbindelser med 5 formlen IA med saltdannende grupper kan fremstilles pâ ana-log mâde.

Salte kan pâ sædvanlig mâde overf0res til de frie forbindelser, métal- og ammoniumsalte f.eks. ved behandling med egnede syrer, og syreadditionssalte f.eks. ved behandling 10 med et egnet basisk middel.

Opnâede biandinger af isomerer kan efter i og for sig kendte metoder opdeles i de enkelte isomerer, biandinger af diaste-reomere isomerer f.eks. ved fraktioneret krystallisation, adsorptionskromatografi (kolonne- eller tyndtlagskromato-15 grafi) eller andre egnede skillemetoder. Opnâede racemater opdeles i antipoderne pâ sædvanlig mâde, eventuelt efter indf0relse af egnede saltdannende grupperinger, f.eks. ved dannelse af en blanding af diastereomere salte med optisk aktive saltdannende midler, opdeling af blandingen i de 20 diastereomere salte og omdannelse af saltene til de frie forbindelser eller ved fraktioneret krystallisation af optisk aktive opl0sningsmidler.

Fremgangsmâden omfatter ogsâ de udf0relsesformer, hvorefter som mellemprodukter fremkomne forbindelser anvendes som ud-25 gangsstoffer, og de resterende fremgangsmàdetrin gennemf0res med disse, eller hvor fremgangsmâden afbrydes pâ et vilkârligt trin; endvidere kan udgangsstofferne anvendes i form af derivater eller dannes under reaktionen.

Fortrinsvis anvendes sàdanne udgangsstoffer og vælges reak-30 tionsbetingelserne sâledes, at man nàr til de tidligere som særligt foretrukne nævnte forbindelser.

I udgangsforbindelserne med formlen II er afgangsgruppen Y fortrinsvis en gruppe -SO2-R5, hvori R5 har den angivne, men 34

DK 157027 B

t især den angivne foretrukne betydning.

Fremgangsmâden if01ge opfindelsen udmærker sig i forhold til hidtil kendte fremgangsmâder ved, at den gâr ud fra billige, 5 let tilgængelige udgangsmaterialer, sâsom især 1-oxiderne af de fermentativt fremstillelige penicilliner G eller V og 6-amino-penicilliansyre, hvis reaktionsdygtige grupper kan beskyttes pà en eller anden kendt mâde og efter reaktionen let atter frig0res, og at fremstillingen af de if01ge opfin-10 delsen n0dvendige mellemprodukter sker med h0je udbytter. Især tillader den ogsâ den umiddelbare fremstilling af forbindelser med formlen I, hvori R3 er hydrogen, uden at en. hydroxybeskyttelsesgruppe R3 skal fraspaltes.

De if01ge opfindelsen anvendte udgangsstoffer med formlen II 15 kan f.eks. fremstilles efter f01gende reaktionsskema. · 1 »

DK 157027 B

35

Ra ° 1 H H + _a

>N : : S R1 \N H H

X: X \ /CH3 Trin 1 · S-Y

H I -> H X_

0= -N / Npri I PU

, Λ \/ CH3 0=1_N „2 (IV) y \ Il I Y-c-ch3 0=C-R2 (V) 0=C-E^, . Va : Y = -S-R4 m · o Vb : Y = -S0o“Rc-

Trm 2a ./ 2 5

Ve : Y = -S-S02~R5 Trin 2 v Rî Rî

XY Trin 3 >. f ? S-Y

H 1-Y- <- HXN_γ°χ0 0=1-^ f13 0=_h \ o

Vc-OH —ch3

(Vïï)' 0=C-r| (VI) YrA

2

Vlla : Y = -S-R, Y Via : Y = -S-R, VIIb : Y = -S09-R,- 4 κ 3 VIb : Y = -S0o-Rc VIIc : Y = -S-SO^-Rj- 2 5 z b Vie : Y = -S-S02-R5

Trin 4 \ Trin 5a y X\! y X ? ? S-Y 'X ? ? S-Y'

h/N_Ÿ ^ x_Y

I CH Trin 5 CH? 0=1-N ^ 3 -> 0=1-N j \=c~^o-so2-r5 \=c^r (VIII) 0=C-rJ (II) 0=C-R^ R4 2 Λ

Villa : Y = -S-R4 Ha : Y = -S-R4

VlIIb : Y = -S02-R5 Hb = Y = “S02“R5

Ville : Y = -S-S02-R5 Hc : Y = -S-S02-R5

DK 157027 B

36

Udgangsforbindelser med formlen IV er kendte eller kan frein- stilles efter kendte metoder.

Forbindelser med formlen Va er ligeledes kendte eller kan 5 fremstilles if01ge NL-patentskrift nr. 72.08671.

De hidtil ukendte forbindelser med formlerne Villa, VlIIb, Ville, lia, Ilb og Ile, hvori Rf, og Y har den under formlen II nævnte betydning, samt fremgangsmâder til deres fremstilling er ligeledes genstand for den foreliggende 10 opfindelse.

Forbindelser med formlen Vb kan fâs ud fra forbindelser med formlen IV ved omsætning med en sulfinsyre med formlen HSO2-R5 eller et sulfonylcyanid med formlen NSC-SO2-R5. Forbindelser med formlen IVc kan fâs ud fra forbindelser med 15 formlen IV ved omsætning med en thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2R5. Omsætningen sker i et inaktivt opl0sningsmiddel eller en opl0sningsmiddelblanding, f.eks. et eventuelt halogeneret, sâsom chloreret, aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom pentan, hexan, 20 cyclohexan, benzen, toluen, methylenchlorid, chloroform eller chlorbenzen, en aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk alkohol, sâsom lavalkanol, f.eks. methanol, éthanol, cyclohexanol eller phénol, en polyhydroxyforbindel-se, f.eks. en polyhydroxyalkan, sâsom dihydroxy-lavalkan, 25 f.eks. ethylen- eller propylenglycol, en lavere keton, sâsom acetone eller methylethylketon, et etheragtigt opl0snings-middel, sâsom diethylether, dioxan eller tetrahydrofuran, et lavere carboxylsyreamid, sâsom dimethylform- eller dimethyl-· acetamid, et lavere dialkylsulfoxid, sâsom dimethylsulfoxid, 30 eller blandinger deraf.

Reaktionen sker ved stuetemperatur eller fortrinsvis ved forh0jet temperatur, f.eks. ved kogetemperaturen for det anvendte opl0sningsmiddel, om 0nsket i en atmosfære af en

DK 157027 B

37 inaktiv gas, sâsom nitrogen.

Reaktionen med sulfonylcyanid med formlen NSC-SO2-R5 frem-skyndes ved tilsætning af forbindelser, der leverer halogen-5 anioner. Egnede forbindelser, der leverer halogenanioner, er f.eks. kvaternære ammoniumhalogenider, især -chiorider og -bromider, sâsom eventuelt ved lavalkylgrupperne substitu-erede, f.eks. med aryl, sâsom phenyl, mono- eller polysub-stituerede tetralavalkylammoniumhalogenider, sâsom tetra-10 ethyl- eller benzyl-triethylammoniumchlorid eller -bromid. Forbindelserne, der leverer halogenanioner, tilsættes i maengder pâ ca. 1 til ca. 50 mol-%, fortrinsvis pâ ca. 2 til ca. 5 mol-%.

Forbindelser med formlerne Vb og Vc kan ligeledes fâs ved, 15 at man omsætter en forbindelse med formlen IV med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02-R5)n henholdsvis med et tungmetalthiosulfonat med formlen Mn+("S-S02-R5)n, hvori M er en tungmetalkation og n valensen af denne kation. Egnede tungmetalsulfinater eller -thiosulfonater er især 20 sàdanne, der i det anvendte reaktionsmedium har et st0rre opl0seligheâsprodukt end de under reaktionen dannede tung-metalforbindelser med formlen Mn+(-S-R4)n. Egnede tungmetal-kationer Mn+ er især sàdanne, der danner særligt tungtopl0-selige sulfider. Herunder h0rer f.eks. de mono- eller diva-25 lente kationer af kobber, kv±ks01v, S01v og tin, idet kobber++- og s01v+-kationer er foretrukne.

Tungmetalsulfinatet eller -thiosulfonatet kan enten anvendes som sâdant eller dannes in situ under reaktionen, f.eks. ud fra en sulfinsyre med formlen HSO2-R5 henholdsvis en 30 thiosulfonsyre med formlen H-S-SO2-R5 eller et opl0seligt sait deraf, f.eks. et alkalimetal-, sâsom natriumsalt, og et tungmetalsalt, hvis opl0selighedsprodukt er st0rre end opl0selighedsproduktet for det dannede tungmetalsulfinat eller -thiosulfonat, f.eks. et tungmetalnitrat, -acetat 38

DK 15 7 Ο 2 7 B

eller -sulfat, f.eks. s01vnitrat, kviks01v-II-diacetat eller kobber-II-sulfat, eller ogsâ et opl0seligt chlorid, sâsom tin-II-chlorid-dihydrat.

5 Omsætningen af en forbindelse med formlen Va med tungmetal-sulfinatet med formlen Mn+("S02~H5)n eller -thiosulfonatet med formlen Mn+("S-S02-R5)n kan ske i et inaktivt organisk opl0snlngsmiddel, i vand eller 1 en opl0sningsmiddelbland±ng bestâende af vand og et med vand blandbart opl0sningsmiddel.

10 Egnede inaktive organiske opl0sningsmidler er f.eks. alipha-tiske, cycloaliphatiske eller aromatiske c arbonhydri der, sâsom pentan, hexan, cyclohexan, benzen, toluen, xylen, eller aliphatlske, cycloaliphatiske eller aromatiske alkoholer, sâsom lavalkanoler, f.eks. methanol, éthanol, 15 cyclohexanol eller phénol, polyhydroxyforbindelser, sâsom polyhydroxyal- kaner, f.eks. dihydroxy-lavalkaner, sâsom ethylen- eller propylenglycol, carboxylsyreestere, f.eks. lavcarboxylsyre- lavalkylestere, sâsom ethylacetat, lavere ketoner, sâsom acetone eller methylethylketon, etheragtige 20 opl0snings- midler, sâsom dioxan, tetrahydrofuran eller polyethere, sâsom dimethoxyethan, lavere carboxylsyreamider, sâsom dimethylformamid, lavere alkylnitriler, sâsom acetonitril, eller lavere sulfoxider, sâsom dimethylsulfoxid. I vand eller især i blandinger af vand og 25 et af de nævnte opl0s- ningsmidler, inkl. emulsioner, forl0ber reaktionen sædvan- ligvis væsentligt hurtigere end i de organiske opl0snings- midler alene.

Reaktionstemperaturen ligger sædvanligvis ved stuetemperatur, men kan sænkes til langsomg0relse af 30 reaktionen eller forh0jes til fremskyndelse, f.eks. til kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel, hvorved man kan arbejde ved normalt eller ogsâ forh0jet tryk.

1 en opnâet forbindelse med formlen V kan en gruppe Rf eller R^ overf0res til en anden gruppe Rf eller R^, hvorved der

DK 157027 B

39 kan anvendes analoge reaktioner som dem, der er angivet for omdannelse af disse grupper ved forbindelser med formlen IA eller IB.

5 I trin 2 og 3 eller 2a kan en forbindelse med formlen V ved oxidativ nedbrydnimg af methylengruppen til en oxogruppe overf0res til en forbindelse med formlen VII.

Den oxidative fraspaltning af methylengruppen i forbindelser med formlen V under dannelse af en oxogruppe kan foretages 10 under dannelse af en ozonidforbindelse med formlen VI ved behandling med ozon. Derved anvender man ozon sædvanligvis i naerværelse af et opl0sningsmiddel/ sàsom en alkohol, f.eks. en lavalkanol, sàsom methanol eller éthanol, en keton, f.eks. en lavalkanon, sàsom acetone, et eventuelt haloge-15 neret aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbon-hydrid, f.eks. en halogen-lavalkan, sàsom methylenchlorid eller tetrachlormefhan, eller en opl0sningsmiâdelblanding, inkl. en vandig blanding, samt under k0ling eller let opvarmning, f.eks. ved temperaturer pâ ca. -90 til ca. 40°C.

20 Et som mellemprodukt opnâet ozonid med formlen Via kan even-tuelt uden isolering ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(wSO-R5)n eller et -thiosulfonat med formlen Mn+(“s-S02“R5)n analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindelser med formlen Vb henholdsvis Vc 25 overf0res til en forbindelse med formlen Vlb henholdsvis VIc.

Et ozonid med formlen V kan i trin 3 spaltes reduktivt til en forbindelse med formlen VII, hvorved man kan anvende katalytisk aktiveret hydrogen, f.eks. hydrogen i nærværelse 30 af en tungmetalhydreringskatalysator, sàsom en nikkel-, endvidere en palladiumkatalysator, fortrinsvis pâ et egnet bæremateriale, sàsom calciumcarbonat eller kul, eller kemiske reduktionsmidler, sàsom reducerende tungmetaller

DK 157027 B

40 inkl. tungmetallegeringer eller -amalgamer, f.eks. zink, i nærværelse af en hydrogendonator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller en alkohol, f.eks. lavalkanol, reducerende 5 uorganiske salte, sâsom alkalimetaliodider, f.eks. natrium-iodid, i nærværelse af en hydrogendonator, sâsom en syre, f.eks. eddikesyre, eller reducerende sulfidforbindelser, sâsom et dilavalkylsulfid, f.eks. dimethylsulfid, en reducerende organisk phosphorforbindelse, sâsom en phosphin, der 10 kan indeholde eventuelt substituerede aliphatiske eller aromatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom tri-lavalkyl-phosphiner, f.eks. tri-n-butyl-phosphin, eller tri-arylphosphiner, f.eks. triphenylphosphin, endvidere phosphi-ter, der indeholder eventuelt substituerede aliphatiske 15 carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom trilavalkyl-phosphiter, sædvanligvis i form af tilsvarende alkoholad-duktforbindelser, sâsom trimethylphosphit, eller phosphor-syrling-triamider, der indeholder eventuelt substituerede aliphatiske carbonhydridgrupper som substituenter, sâsom 20 hexalavalkyl-phosphorsyrlingtriamider, f.eks. hexamethyl-phosphorsyrlingtriamid, sidstnævnte fortrinsvis i form af et methanoladdukt, eller tetracyanethylen. Spaltningen af det sædvanligvis ikke isolerede ozonid sker normalt under betin-gelser, som man anvender til dets fremstilling, dvs. i nær-25 værelse af et egnet opl0sningsmiddel eller en opl0snings-middelblanding samt under k01ing eller let opvarmning.

Enolforbindelser med formlen VII kan ogsâ foreligge i den tâutomere ketoform.

En enolforbindelse med formlen Vlla kan ved omsætning med et 30 tüngmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02-R5)n eller -thiôsulfônat med formlen Mn+(“S-S02“R5)nr analogt med ùmsætningen af forbindelser med formlen Va til forbindelser med formlen Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Vllb henholdsvis Vile.

DK 157027 B

41 I en opnâet forbindelse med formlen VII kan en gruppe Rf eller R^ overf0res -til en anden gruppe R® eller R^, hvorved der kan anvendes analoge reaktioner sorti dem, der er egnet 5 til omdannelse af disse grupper ved forbindelser med formlen IA eller IB.

I det 4. trin overf0res en opnàet enolforbindelse med formlen VII ved forestring til en forbindelse med formlen VIII.

10 Til fremstilling af sulfonsyreestere med formlen VIII forestres en forbindelse med formlen VII med et reaktions-dygtigt funktionelt dérivât af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5, hvori R5 har den under Y for R5 angivne betyd-ning.

15 Inden for rammerne af betydningerne af R5 kan disse to grupper i en forbindelse med formlen VIII enten være ens eller forskellige.

Som reaktionsdygtige funktionelle derivater af en sulfonsyre med formlen HO-SO2-R5 anvendes f.eks. dens reaktionsdygtige 20 anhydrider, især de blandede anhydrider med hydrogenhaloge-nider, f.eks. dens chlorider, sàsom mesylchlorid og p-toluensulfonsyrechlorid.

Forestringen gennemf0res fortrinsvis i nærværelse af en organisk tertiær nitrogenbase, sâsom pyridin, txiethylamin 25 eller ethyl-diisopropylamin, i et egnet inaktivt opl0s-ningsmiddel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, f.eks. methylenchlorid, eller en ether, sâsom en dilavalkylether, 30 f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahy-drofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiddelblanding, og ait efter reaktionsevnen hos det forestrende reagens under

DK 157027 B

42 k01ing, ved stuetemperatur aller under let opvarmning, altsâ ved temperaturer pâ ca. -10 til ca. 50°C, endvidere om n0d-vendigt i en lukket beholder og/eller under en atmosfære af 5 en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

Den opnâede sulfonsyreester med formlen VIII kan enten isoleras eller videreforarbejdes i den samme reaktionsblanding.

En forbindelse med formlen Villa kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+("S02-R5)n eller -thiosul-10 fonat med formlen Mn+(“S-S02-R5)n^ analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsvis Vc, over-f0res til en forbindelse med formlen VlIIb henholdsvis Ville.

I en opnâet forbindelse med formlen VIII kan en gruppe Rf 15 eller R* overf0res til en anden gruppe Rf eller R^, hvorved der kan anvendes analoge reaktioner som angivet for omdan-nelse af disse grupper ved forbindelser med formlen IA eller V.

I det 5. trin overf0res en opnâet sulfonsyreester med form-20 len VIII ved behandling med en primær eller sekundær amin med formlen H-N(R^)(Rb) til en forbindelse med formlen II.

Amineringen sker i et egnet inaktivt organisk opl0snings-middel, sâsom et aliphatisk, cycloaliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, sâsom hexan, cyclohexan, benzen 25 eller toluen, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, sâsom methylenchlorid, eller en ether, sâsom dilavalkylether, f.eks. diethylether, eller en cyclisk ether, f.eks. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en opl0sningsmiddel-blanding og ait efter reaktionsevnen hos gruppen -O-SO2-R5 30 og den anvendte amin ved temperaturer mellem ca. -10 og ca. 50°C, fortrinsvis ved ca. 0 til ca. 20°C, om n0dvendigt i en lukket beholder og/eller under en atmosfære af en inaktiv gas, f.eks. nitrogen.

DK 157027 B

43

En forbindelse med formlen II kan ogsâ fâs i trin 5a ved behandling af en forbindelse med formlen VII med et sait af en primær eller sekundær amin med formlen H-N(Rf)(R^), 5 f.eks. et hydrogenhalogenidadditionssalt, sàsom et hydro-chlorid, i nærværelse af en tertiær base, sâsom pyridin, i et egnet opl0sningsmiddel, sâsom en lavere alkohol, f.eks. absolut éthanol, ved temperaturer pâ ca. 20 til ca. 100°C, fortrinsvis pâ ca. 40 til ca. 60°C.

10 En forbindelse med formlen lia kan ved omsætning med et tungmetalsulfinat med formlen Mn+(“S02-R5)n eller -thiosul-fonat med formlen Mn+(_S-S02“R5)n, analogt med omsætningen af forbindelser med formlen Va til Vb henholdsvis Vc, overf0res til en forbindelse med formlen Ilb henholdsvis 15 Ile.

I en opnâet forbindelse med formlen II kan under hensyntagen til enaminfunktionen en gruppe R^ eller r£ overf0res til en anden gruppe Rf eller R^.

De omhandlede farmakologisk anvendelige forbindelser kan 20 f.eks. anvendes til fremstilling af farmaceutiske præpara-ter, der indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flydende, farmaceutisk anvendelige bærestoffer, der egner sig til enterai eller fortrinsvis parentéral ind-25 gift. Sâledes anvender man tabletter eller gelatinekapsler, der indeholder det virksomme stof sammen med fortyndingsmid-ler, f.eks. lactose, dextrose, saccharose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og sm0remidler, f.eks. kiseljord, talk, stearinsyre eller salte deraf, sâsom 30 magnésium- eller calciumstearat, og/eller polyethylenglycol;

O

tabletter indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magne-siumaluminiumsilicat, stivelser, sâsom majs-, hvede-, ris-eller marantastivelse, gélatine, tragant, methylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon,

DK 157027 B

44 og om 0nsket sprængemidler, f.eks. stivelser, agar, algin-syre aller et sait deraf, sâsom natriumalginat, og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, 5 smagsstoffer og sodemidler. Endvidere kan man anvende de farmakologisk virksomme forbindelser i form af injicerbare, f.eks. intraven0st indgivelige præparater eller infusions-opl0sninger. Sàdanne opl0sninger er fortrinsvis isotoniske vandige opl0sninger eller suspensioner, idet disse kan frem-10 stilles f0r brugen, f.eks. af lyofiliserede præparater, der indeholder det virksomme stof alene eller sammen med et bæremateriale, f.eks. mannitol. De farmaceutiske præparater kan være steriliseret og/eller indeholde hjælpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, befugtnings-15 og/eller emulgeringsmidler, opl0sningshjælpemidler, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater, der om 0nsket kan indeholde andre farmakologisk værdifulde stoffer, fremstilles pâ i og for sig kendt mâde, f.eks. ved hjælp af konventionelle blande-, 20 granulerings-, dragerings-, opl0snings- eller lyofilise-ringsmetoder, og indeholder fra ca. 0,1 til ca. 100%, især fra ca. 1 til ca. 50%, lyofilisater op til 100% af det aktive stof.

I sammenhæng med den foreliggende beskrivelse indeholder med 25 "lav" betegnede organiske grupper, sâfremt ikke udtrykkeligt defineret, h0jst 7, fortrinsvis h0jst 4, carbonatomer. Acylgrupper indeholder h0jst 20, fortrinsvis h0jst 12 og i f0rste række h0jst 7, carbonatomer.

De f01gende eksempler tjener til illustration af fremgangs-30 màden if01ge opfindelsen. De i eksemplerne nævnte cephemfor-bindelser har R-konfiguration i 6- og 7-stilling, og de nævnte azetidinonforbindelser har R-konfiguration i 3- og 4-stilling.

DK 157027 B

45

Eksempel 1

En opl0sning af 160 mg (0,23 mmol) af en blanding, bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido~2-oxoazet-5 idin-l-yl ]-3-(l-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester i 3 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca. 4 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatograîisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) Ikke kan pâvlses mere udgangsmateriale. Varmebadet fjernes; 10 til reaktionsblandingen, der indeholder 70-phenoxyacetamido- 3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester, sæt-tes p-toluensulfonsyre (ca. 0,23 mmol) og 0,2 ml vand, og der omr0res videre i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres 15 over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres ved 0°C med diethylether og giver den svagt gule 7 β-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteri-stiske bând ved 2,95, 3,3, 5,6, 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 20 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μ; NMR-spektrum (deuteroclaloroform) : δ i ppm: 3,4 (2H, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d; J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (lh, DD, j = 5,10 hZ), 6,8-8,4 (10H, c) og 11,4 (1H, br. s.).

Udgangsmaterialerne kan fâs som f01ger: 25 a) En opl0sning af 36,6 g (0,1 mol) 6-phenoxyacetamido- penicillansyre-l/3-oxid, 11,1 ml (0,11 mol) triethylamin og 23,8 g (0,11 mol) p-nitrobenzylbromid i 200 ml dimethyl-formamid omr0res i 4 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsopl0sningen indf0res derpâ i 1,5 1 30 isvand, bundfaldet filtreres fra, t0rres og omkrystallise-res to gange af ethylacetat/methylenchlorid. Det farvel0se, krystallinske 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitro- benzylester-l|3-oxid smelter ved 179-180°C.

DK 157027 B

46 b) En opl0sning af 5,01 g (10 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l|3-oxid og 1,67 g (10 mmol) 2-mercaptobenzthiazol i 110 ml t0rt toluen koges i 4 5 timer under tilbagesvaling i en nltrogenatmosfære. Opl0s-ningen inddampes ved af destination til ca. 25 ml og fortyndes med ca. 100 ml ether. Det udskilte produkt omkry-stalliseres af methylenchlorid/ether, og man fâr 2-[ 4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-10 idin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester med smp. 138-141°C.

c) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[4-(benzthiazol- 2- yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-meth-ylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/vand 9:1 15 (v/v) sættes 1,06 g fint pulveriseret s01vnitrat. Straks derpâ tilsættes en opl0sning af 890 mg (5 mmol) natrium-p-toluensulfinat i 100 ml af den samme opl0sningsmiddelblan-ding ( i 10bet af 10 minutter ). Der dannes straks et lyse-gult bundfald. Efter 1 times omr0ring ved stuetemperatur 20 filtreres under tilsætning af "Celite"®. Filtratet fortyndes med vand og ekstraheres to gange med ether. De forenede etherekstrakter t0rres over natriumsulfat og giver efter inddampning den bleggule faste 2-[ 4-(p~toluensulfonylthio)- 3- phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-25 p-nitrobenzylester. Tyndtlagskromatogram pâ silicagel (toluen/ethylacetat 2:1): Rf-værdi = 0,24; IR-spektrum (i CH2CI2): karakteristiske bând ved 3,90, 5,56, 5,70, 5,87, 6,23, 6,53, 6,66, 7,40, 7,50, 8,10, 8,72, 9,25, 10,95 μ.

Produktet kan uden yderligere rensning anvendes til den 30 f01gende reaktion.

Den samme forbindelse kan ogsâ fâs efter f01gende metoder: ci) Til en opl0sning af 3,25 g (5,0 mmol) 2-[ 4-(benzthi-azol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 200 ml acetone/

DK 157027 B

47 vand 9:1 (v/v) sættes 1,58 g (1,2 ækvival enter ) s01v-p- toluensulfinat i portioner i 10bet af 10 minutter. Suspenslonen omr0res i 1 time ved stuetemperatur, filtreres 5 og videreforarbejdes som beskrevet i eksempel le).

2- [ 4-(p-Toluensulfonylthio)-3- phenoxyacetamido-2-oxoazet -idin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester fâs ± kvantitatlvt udbytte.

S01v-p-toluensulfinat fâs ved forening af vandige opl0snin-10 ger af ækvimolære mængder s01vnitrat og natrium-p-toluen-sulfinat som et farvel0st bundfald. Produktet t0rres i vakuum i 24 timer.

cii ) 2-[ 4- (p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan 15 ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 3,25 g 2-[4-(benz-thi azol-2-y1dithio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-1-yl ]- 3- methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 1,87 g (2 ækviva-lenter) kobber-Ii-di-p-toluensulfinat i kvantitativt udbytte.

20 Kobber-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af kobber-sulfat og natrium-p-toluensulfinat (2 ækvivalenter) i vand. Efter frafiltrering t0rres saltet i vakuum i 12 timer ved 60®C.

ciii) 2-[ 4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-25 oxoazetidin-1-yl ]-3-methylen-sm0rsyre~p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 130 mg 2-[4-(benz-thi azol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-yl ]- 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 85 mg (2 ækvivalenter ) tin-II-di-p-toluensulfinat.

30 Tin-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af tin-II-chlorid (2H2O) og natrium-p-toluensulfinat i vand. Efter frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i vakuum i ca.

12 timer ved 50-60°C.

DK 157027 B

48 civ) 2-[ 4-(p-Toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester kan ogsâ fâs analogt med eksempel Ici) ud fra 130 mg 2-[4-(benz-5 thiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester og 102 mg (2 ækvivalen-ter) kviks01v-II-di-p-toluensulfinat.

Kviks01v-II-di-p-toluensulfinat fâs ved omsætning af kvik-s01v-II-di-acetat og natrium-p-toluensulfinat i vand. Efter 10 frafiltrering og vask med vand t0rres saltet i vakuum i ca.

12 timer ved 50-60°C.

cv) En opl0sning af 517 mg (1,02 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid og 187 mg (1,2 mmol) p-toluensulfinsyre i 10 ml 1,2-dimethoxyethan (eller 15 dioxan) opvarmes i 4,5 timer i nærværelse af 3,5 g af en molekylsi 3A i en nitrogenatmosfære under tilbagesvaling, hvorpâ der tilsættes yderligere 308 mg (1,98 mmol) p-toluensulfinsyre opl0st i 2 ml 1,2-dimethoxyethan i fem portioner med 45 minutters intervaller. Efter 4,5 timer 20 hældes reaktionsblandingen i 100 ml 5%'s vandig natrium-hydrogencarbonatopl0sning og ekstraheres med ethylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vand og mættet, vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og ind-dampes. Remanensen kromatograferes pâ silicagel-tyktlags-25 plader med toluen/ethylacetat 2:1 og giver 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-' 3-methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester.

cvi) En blanding af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid, 110 mg (0,61 30 mmol) p-toluensulfonylcyanid og 5 mg (0,022 mmol) benzyl-triethyl-ammoniumchlorid i 2 ml t0rt, peroxidfrit dioxan omr0res under argon i 4,5 timer ved 110°C. Opl0sningsmidlet afdampes i vakuum, og den tilbageblevne gule olie kromatograferes pâ syrevasket silicagel. Eluering med 30% ethyl-

DK 157027 B

49 acetat i toluen giver 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxy-acetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitro-benzylester.

5 cvii) En blanding af 110 mg (0,61 mmol) p-toluensulfonyl-cyanid og 4,5 mg (0,021 mmol) tetraethylammoniumbromid i 1 ml rent dioxan omr0res ved 110°C under argon i 30 minutter. Herpà tilsættes en suspension af 250 mg (0,5 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre-p-nitrobenzylester-l/3-oxid 10 1 1 ml dioxan, og den resulterende opl0snlng omr0res 1 4 timer ved 110°C under argon, Opl0sningsmidlet fjernes i vakuum, ràproduktef opl0ses i ethylacetat og vaskes med vand og mættet vandig natriumchloridopl0sning, Den organiske fase t0rres med magnesiumsulfat og befries i vakuum for opl0s-15 ningsmiddel og giver râ 2-[ 4-(p-toluensulfonyltlbio)-3-phen-oxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-p-nitro-benzylester.

d) Til en opl0sning af 1,92 g (3,0 mmol) 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-meth-20 ylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester i 30 ml t0rt anethylacetat ledes ved -78°C i 10bet af 33 minutter 1,1 aekvivalenter ozon. Straks derpâ fjernes overskydende ozon ved hjælp af en nitrogenstr0m (15 minutter ved -78°C). 2,2 ml dimethylsulfid (10 ækvivalenter) tilsættes, og opl0sningen ppvarmes til 25 stuetemperatur. Efter 5 timers henstand afdestilleres opl0sningsmidlet i vakuum, og den tilbageblevne farvel0se olie optages i 100 ml benzen. Benzenopl0sningen vaskes med 3 x 50 ml portioner mættet natriumchloridopl0sning, t0rres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum til t0rhed. Efter 30 omkrystallisation af remanensen af toluen fâs 2-[4-(p- toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]- 3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester med smp. 159-160°C.

di) Den if01ge eksempel lcvii) opnâede râ 2-[ 4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-

DK 157027 B

50 methylen-sm0rsyre-p-nitrobenzylester opl0ses i 20 ml methyl-acetat og ozoniseres ved -70°C, indtil der if01ge tyndtlagskromatogram ikke er mere udgangsmateriale til 5 stede. Herpâ ledes en nitrogenastr0m gennem opl0sningen, og denne opvarmes til 0-5°C. Man tilsætter en opl0sning af 300 mg natriumhydrogensulfit i 5 ml vand og omr0rer i ca. 5 minutter, indtil der med kaliumiodid-stivelses-papir ikke mere kan pâvises ozonid. Blandingen fortyndes med 10 ethylacetat, den vandige fase skilles fra, og den organiske fase vaskes med vand, t0rres over magnesiumsulfat og befries i vakuum for opl0sningsmiddel. Râproduktet opl0ses i 3 ml methylenchlorid, og der tilsættes 15 ml toluen. Bundfaldet filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen 15 omkrystalliseres af methanol og giver 2-[ 4-(p-toluensulfo- nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l~yl ]-3-hydroxycro-tonsyre-p-nitrobenzylester med smp. 159-160°C.

e) En opl0sning af 641 mg (1 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxycro-20 tonsyre-p-nitrobenzylester i 5 ml t0rt pyridin afk01es i et acetone-is-bad til -10°C; der tilsættes 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonylchlorid og omr0res under en nitrogenatmosfære i ca. 5 timer, indtil der tyndtlagskromatografisk (silica-gel: toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangs-25 materiale. Reaktionsopl0sningen fortyndes med 50 ml benzen, vaskes med vand, iskold 10%'s vandig citronsyreopl0sning og mættet vandig natriumchloridopl0sning, t0rres over natrium-suif at og inddampes i vakuum. Man fâr 2-[ 4-(p-toluensulfo-nylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluen-30 sulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester med svagt gui farve, hvilken er tilstrækkeligt ren til videre forarbejd-ning. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,6, 5,8, 5,9, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deuterochloroform): δ i ppm: 2,4 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,4 35 (2H, q, J = 15 Hz), 5,3 (2H, s), 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,8 (1H, d; J = 5 Hz), 6,6-8,4 (18H, c).

DK 157027 B

51 f) En opl0sning af 80 mg (0,1 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensul-fonyloxy-crotonsyre-p-nitrophenylester og 0,0175 ml 5 pyrrolidin (0,21 mmol) i 2 ml t0rt tetrahydrofuran omr0res i ca. 1 time under en nitrogenatmosfære, indtil der tyndtlags-kromatografisk (silicagel: toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml benzen, vaskes med 2 x 5 ml mættet vandig natrium-10 chloridopl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen kromatograferes pâ silicagel-tyktlagspla-der toluen/ethylacetat 1:1 og giver en blanding bestâende af den farvel0se 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-15 nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,6, 5,95, 6,55, 7,45 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deuterochloro-form): δ i ppm: 1,6-2,2 og 3,0-3,8 (8H, c), 2,08 og 2,27 (3H, s), 2,38 og 2,39 (3H, s), 4,42 (2H, q, J = 15 Hz), 20 4,8-6,0 (4H, c), 6,6-8,4 (14H, c).

De samme forbindelser kan ogsâ fâs som f01ger: fi) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 256 mg (0,4 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyaeetamido-2-oxoazetidin-1-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester i 5 ml t0rt 25 methylenchlorid sættes under nitrogen 0,1115 ml (0,8 mmol) triethylamin og derpâ 0,062 ml (0,8 mmol) methansulfonyl-chlorid. Efter 1 time tilsættes 0,104 ml (1,24 mmol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i yderligere 2 timer ved -10°C. Reaktionsopl0sningen fortyndes med 20 ml 30 methylenchlorid, vaskes med 3 x 15 ml vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres med diethylether og giver en blanding bestâende af den let gule 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)-crotonsyre-p-nitrobenzylester 35 og den tilsvarende isocrotonsyre-p-nitrobenzylester, hvilken

DK 157027 B

52 kan anvendes i denne form i det næste trin.

Den som mellemprodukt dannede methansulfonsyreester kan ogsâ isoleres eller fremstilles som f01ger: 5 fii) Til en til -10°C afk0let opl0sning af 128 mg (0,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-hydroxycrotonsyre-p-nitrobenzylester i 1 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 0,042 ml (0,3 mmol) triethylamin og 0,017 ml (0,22 mmol) methansulfonyl-10 chlorid, og der omr0res i 30 minutter ved den samme tempe-ratur. Reaktionsblandingen fortyndes med 10 ml methylenchlorid, vaskes med 3 x 10 ml mættet vandig natriumchlorid-opl0sning, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen, der indeholder 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-15 phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-methansulfonyloxy- crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocroton-syreester kan ikke godt renses kromatografisk pâ grund af instabilitet, men er ren nok til at kunne videreforarbejdes [f.eks. if0lge eksempel lfi) ].

20 IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,55, 5,7, 5,8, 6,55, 7,45, 8,55 og 8,75 μ; NMR-spektrum (deuterochloroform): δ i ppm: 2,37 (3H, s), 2,39 og 2,5 (3H, s), 3,12 og 3,27 (3H, s), 4,39 og 4,41 (2H, s), 5,2 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,25 (2H, s), 5,88 og 5,95 (1H, d, J = 5 25 Hz), 6,6-8,4 (15H, c).

Eksempel 2

En opl0sning af 148 mg (0,2 mmol) af en blanding, bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsyre-p-30 nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, i 3 ml t0rt acetonitril opvarmes under nitrogen i ca. 4 timer ved 80eC, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel;

DK 157027 B

53 toluen/ethylacetat 1:1) Ikke kan pâvlses mere udgangsmateri-ale. Varmebadet fjernes; til reaktionsblandingen sættes 38 mg (0,2 mmol) p-toluensulfonsyre og ca. 0,2 ml vand, og der 5 omr0res videra i 2 tinter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen tritureres ved 0°C med diethylether og giver den svagt gule 70-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-10 ester. IR-spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bànd ved 2,95, 3,3, 5,6 5,75 (sh), 5,9, 5,95 (sh), 6,55, 7,45, 8,15 og 8,3 μ; NMR-spektrum (deuterochloroform) : b i ppm: 3,4 (zH, q, J = 17 Hz), 4,57 (2H, s), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,35 (2H, q, J = 14 Hz), 5,7 (1H, dd, J « 5, 10 Hz), 15 6,8-8,4 (10H, c) og 11,4 (1H, br. s).

Udgangsmaterialet kan fâs som f01ger:

Til en opl0sning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluensul-fonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-1-y1]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml t0rt 20 tetrahydrofuran sættes i en nitrogenatmosfære og under omr0ring 0,056 ml (0,42 mmol) N-methyl-N-cyclohexylamin, og der omr0res videre i ca. 2 timer ved stuetemperatur, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1) ikke kan pàvises mere udgangsmateriale. Reaktions-25 opl0sningen fortyndes med benzen, vaskes nogle gange med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen kromatograferes pâ 10 g syrevasket silicagel med benzen/ethylacetat 3:1. Man fâr en blanding bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-30 idin-l-yl ]-3-(N-methyl-cyclohexylamino)-crotonsyre-p-nitro-benzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester som en svagt gui olie. IR-Spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,95, 3,4, 5,6, 5,8, 6,55, 7,4 og 8,75 μ.

DK 157027 B

54

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 kan man ud fra en blanding bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- 5 azetidin-l-yl ]-3-cyclohexylamino-crotonsyre-p-nitrobenzyl-ester og den tilsvarende isocrotonsyreester fremstille 7/3-phenoxyacetamido-3-cyclohexylamino-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester (blanding af 2- og 3-cephemderivat) og deraf 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-10 p-nitrobenzylester.

Udgangsmaterialet kan fâs som f01ger: a) Til en opl0sning af 160 mg (0,2 mmol) 2-[4-(p-toluen-sulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-p-toluensulfonyloxy-crotonsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml t0rt 15 tetrahydrofuran sættes under nitrogen 0,0577 ml (0,5 mmol) cyclohexylamin, og der omr0res i 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsopl0snxngen fortyndes med benzen, vaskes med vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen, der indeholder en blanding bestâende af 2-[4-p-(toluensul-20 fonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-cyclo-hexylamino-crotonsyre-p-nitrobenzylester og den tilsvarende isocrotonsyreester, kan videreforarbej des uden rensning. IR-Spektrum (methylenchlorid): karakteristiske bând ved 2,9, 3,4, 5,6, 5,9, 6,0, 6,25, 6,55, 7,45, 8,10 og 8,75 μ; 25 NMR-spektrum (deuterochloroform): δ i ppm: 1,8-2,0 (11H, c), 2,02 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,43 (2H, s), 4,95 (1H, dd, J = 5,10 Hz), 5,17 (2H, s), 5,80 (1H, d, J = 5 Hz), 6,6-9,2 (15H, c).

Eksempel 4 30 a) Til en til 0°C afk01et opl0sning af 485 mg 7/3-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-ester i 10 ml t0r chloroform sættes i 10bet af ca. 10 minut-

DK 157027 B

55 ter 3 ml af en etherisk diazomethanopl0sning (0,5 molær, 1,5 ækvivalenter). Den svagt gule opl0sning omr0res i 1 time ved 0°C, skylles til fjernelse af overskydende diazomethan med 5 nitrogen og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og giver 7/3-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester med smp.

140,5-142°C.

Den samme forbindelse kan ogsâ fâs ved hjælp af fasetrans-10 ferkatalyse som f01ger: ai) Til en suspension af 4,85 g 7/3-phenoxyacetamido-3-hydr-oxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 25 ml tetrachlormethan og 27 ml vand sættes ved 20°C under kraf-tig omr0ring i rækkef01ge 3,0 g kaliumhydrogencarbonat, 3,8 15 ml dimethylsulfat og 1,93 g tetrabutylammoniumbromid. Man omr0rer kraftigt i 4 timer ved 20°C. Efter fortynding med 50 ml vand ekstraheres blandingen med 2 x 50 ml methylenchlorid. Ved inddampning af de over natriumsulfat t0rrede udtræk og krystallisation af remanensen af methylenchlorid/ 20 diethylether fâr man 7/3 -phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem- 4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester.

b) En opl0sning af 250 mg (0,5 mmol) 7/3-phenoxyacetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester i 2 ml methanol/tetrahydrofuran 1:1 sættes til en i 1 time under 25 atmosfæretryk forhydrogeneret blanding af 5% palladium/kul i 2 ml af det samme opl0sningsmiddel, og der hydrogeneres i 3 timer ved stuetemperatur og atmosfæretryk. Efter denne tid er ca. 90% af den beregnede mængde hydrogen optaget<, Rata-lysatoren filtreres fra, og filtratet inddampes i vakuum.

30 Remanensen optages i 10 ml methylenchlorid og ekstraheres med 2 x 10 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning.

De forenede hydrogencarbonatudtræk neutraliseres ved 0®C med fortyndet saltsyre og ekstraheres med 3 x 10 ml methylenchlorid. Den organiske fase t0rres over natriumsulfat og

DK 157027 B

56 befries i vakuum for opl0sningsmiâdel. Remanensen giver efter krystallisation af chloroform/pentan 70-phenoxy-acetamido-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre med smp.

5 173-174°C.

c) Til en suspension af 2,55 g (7 mmol) 70-phenoxyacet-amido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre og 2,9 ml (22,4 mmol) Ν,Ν-dimethylanilin i 11 ml absolut methylenchlorid sættes under nitrogen ved 20°C 0,7 ml (5,7 mmol) dimethyl-10 dichlor-silan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Den dannede klare opl0sning afk01es til -20°C; der tilsættes 1,6 g (7,7 mmol) fast phosphorpentachlorid og omr0res i 30 minutter. Ved den samme temperatur tilsættes i 10bet af 2 til 3 minutter en for-k0let (-20eC) blanding af 15 0,9 ml (7 mmol) Ν,Ν-dimethylanilin og 0,9 ml n-butanol, derpâ hurtigt 10 ml for-k01et (-20°C) n-butanol, og herpâ omr0res i 20 minutter ved -20°C samt i 10 minutter uden k01ing. Ved ca. -10°C tilsættes 0,4 ml vand; der omr0res i ca. 10 minutter i isbad (0°C), derpâ tilsættes 11 ml dioxan, 20 og efter yderligere 10 minutters omr0ring ved 0°C tilsættes portionsvis ca. 4,5 ml tri-n-butylamin, indtil de med vand fortyndede pr0ver antager den konstante pH-værdi 3,5. Efter 1 times omr0ring ved 0°C filtreres bundfaldet fra, vaskes med dioxan og omkrystallisérés af vand/dioxan. Det opnâede 25 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-di-oxanat har et smeltepunkt pâ over 300°C. Tyndtlagskromato-gram: Rf-værdi 0,17 (silicagel; System n-butanol/tetra-chlormethan/methanol/myresyre/vand 30:40:20:5:5).

ci) Til en suspension af 11,75 g 93%'s (svarende til 10,93 30 g 100%Ts) 70-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carb- oxylsyre og 13,4 ml (12,73 g) Ν,Ν-dimethylanilin i 47 ml absolut methylenchlorid (destilleret over P2O5) sættes ved 20°C under nitrogen 3,6 ml (3,87 g) dimethyldichlorsilan, og derpâ omr0res i 30 minutter ved den samme temperatur. Den nu 35 klare opl0sning afk01es til -18 til -19°C, og der tilsættes

DK 157027 B

57 7,8 g fast phosphorpentachlorid, hvorved den Indre tempe-ratur stiger til -10°C. Efter 30 minutters omr0ring -20°C-bad dryppes den klare opl0sning i 10bet af ca. 7 minutter 5 til en til -20°C afk01et blanding af 47 ml n-butanol (vandfrit, t0rret over sikkan) og 4,4 ml (4,18 g) dimethyl-anilin. Derved stiger den indre temperatur til -8°C. Man efteromr0rer i 30 minutter - i begyndelsen i -20°C-bad, senere i isbad (0°C) - sâledes at der til slut opnàs en 10 indre temperatur pâ -10°C. Ved denne temperatur tildryppes en blanding af 47 ml dioxan og 1,6 ml vand (varighed ca. 5 minutter). Derved udkrystalliserer produktet langsomt. Efter yderligere 10 minutters omr0ring bringes blandingen i isbad ved portionsvis tilsætning af ca. 9,5 ml tri-n-butylamin i 15 10bet af ca. 1 time (de f0rste 3 ml tilsættes i 10bet af de f0rste 5 minutter) pâ en pH-værdi mellem 2,2 og 2,4 og holdes der. Derpâ filtrerer man fra, vasker i portioner med ca. 30 ml dioxan, derpâ ca. 15 ml methylenchlorid og fâr sâledes det krystallinske 7|3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-20 carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat; smp. over 300°C; UV-spektrum (i 0,1 N natriumhydrogencarbonat ) : Xmax = 270 m/i (e = 7600); IR-spektrum (nujol): karakteristiske bànd ved 5,62, 5,80, 5,88, 6,26, 6,55, 7,03, 7,45, 7,72, 7,96, 8,14, 8,26, 8,45, 8,64, 8,97, 9,29, 10,40 og 11,47 m/i; [ α ]2β = 25 +134° ± 1° (c = 1; 0,5 N natriumhydrogencarbonatopl0sning).

Af det opnàede hydrochlorid-dioxanat kan man ved tilsætning til en 20%'s vandig opl0sning deraf af 2 N natriumhydroxid-opl0sning indtil en pH-værdi pâ 4,1 (isoelektrisk punkt) fâ amfoionen af 7/S-amino-3-methoxy-ceph-3-em-carboxylsyre, der 30 filtreres fra og t0rres, og som har et smeltepunkt pâ over 300°C. UV-Spektrum (i 0,1 N natriumhydrogenaarbonatopl0s-ning) Xmax = 270 nm ( e = 7600). Tyndtlagskromatogram: Rf-værdi identisk med Rf-værdien for hydrochloridet (silica-gel, samme System); [ ce ]2β = +232° ± 1° (c = 1; 0,5 N 35 natriumhydrogencarbonatopl0sning).

DK 157027 B

58 d) Til en suspension af 1 g (2,82 mmol) 7/3-amino-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat i 20 ml t0rt methylenchlorid sættes ved stuetemperatur under en nitrogen-5 atmosfære 1,65 ml bis-(trimethylsilyl)-acetamid. Efter 40 minutter afk01es den klare opl0sning til 0°C, og der tilsæt-tes 900 mg (4,37 mmol) fast D-a-phenylglycylsyrechlorid-hydrochlorid. 5 minutter senere tilsættes 0,7 ml (10 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res derpâ i 1 time ved 0°C 10 under en nitrogenatmosfære; herpâ tilsættes 0,5 ml methanol, hvorved 7/3-(D-a-phenylglycylamino) -3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid udfældes i krystallinsk form. Hydrochloridet filtreres fra, opl0ses i 9 ml vand, og opl0s-ningen indstilles med 1 N natriumhydroxidopl0sning pâ pH 15 4,6. Det udfældede dihydrat af det indre sait af 7/3-(D- α-phenylglycylamino)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre filtreres fra, vaskes med acetone og diethylether og t0rres; smp. 174-176eC (s0nderdeling); [α]2β = +132° (c = 0,714; i 0,1 N saltsyre); tyndtlagskromatogram (silicagel): Rf-værdi 20 ~ 0,18 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23). UV-

Spektrum (i 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonatopl0sning): Xmax = 269 μ (e = 7000); IR-spektrum (i mineralolie): karak-teristiske bând ved 5,72, 5,94, 6,23 og 6,60 μ.

di) Til en suspension af 993 mg (4,32 mmol) 7/3-amino-3-25 me thoxy-ceph-3-em-4-carboxy1syre (indre sait) i 10 ml methylenchlorid sættes 1,37 ml (5,6 mmol) N,N-bis-(trimeth-ylsilyl)-acetamid, og der omr0res i 45 minutter ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Den klare opl0sning afk0ies til 0°C, og der tilsættes 1,11 g (5,4 mmol) D-a-30 phenylglycylsyrechlorid-hydrochlorid. Efter 5 minutter tilsættes 0,4 ml (5,6 mmol) propylenoxid. Suspensionen omr0res herpâ i 1 time ved 0°C under en nitrogenatmosfære, og derpâ tilsættes 0,6 ml methanol. Det udkrystalliserede 7β-(Ό-α-phenylglycylamido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-hydro-35 chlorid filtreres fra, opl0ses ved 0°C i 15 ml vand, og opl0sningen indstilles med 5 ml 1 N natrumhydroxidopl0sning

DK 157027 B

59 pà ca. pH 4. Den til stuetemperatur opvarmede opl0sning bringes med triethÿlamin pâ omkring pH 4,8, hvorpê 7/3-(ϋ-α-phenylglycy1amido)-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre udkry-5 stalliserer i forra af dihydratet.

Eksempel 5

En opl0sning af 158,2 g (0,2 mol) af en blanding bestâende af 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-l-yl ]-3-( 1-pyrrolidyl )-crotonsyre-diphenylmethylester 10 og den tilsvarende isocrotonsyreester i 1500 ml t0rt aceto-nitril opvarmes under nitrogen i ca. 5 timer ved 80°C, indtil der tyndtlagskromatografisk (silicagel; toluen/ethyl-acetat 1:1) ikke kan pâvises mere udgangsmateriale. Varme-badet fjernes, til reaktionsblandingen, indeholdende 7/3-15 phenoxyacetamido-3-pyrrolidino-cephem-4-carboxylsyre-diphen-ylmethylester, sættes 200 ml 0,1 N HCl, og der omr0res videre i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum.

Remanensen optages i ethylacetat, vaskes successivt med for-20 tyndet svovlsyre, vend, mættet vandig natriumhydrogencar- bonat- og mættet vandig natriumchloridopl0sning og t0rres over natriumsulfat. Opl0sningen inddampes i vakuum, og den r â 7/3 -phenoxy ace t amido - 3 -hydr oxy- 3-cephem-4 - carboxyl syre -diphenylmethylester renses ved hjælp af s0jlekromatografi 25 (silicagel; toluen/ethylacetat 4:1); tyndtlagskromatogram: Rf-værdi 0,24 (silicagel; toluen/ethylacetat 1:1).

Det opnâede produkt kan videreforarbejdes som f01ger: i) Den opnâede 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester optages i methanol, og ved 30 0°C tilsættes et overskud af etherisk diazomethanopl0sning.

Efter 5 minutters reaktionstid inddampes opl0sningen fuld-stændigt, og den olieagtige remanens kromatograferes pâ

DK 157027 B

60 silicagel-tyktlagsplader (toluen/ethylacetat 3:1). Silicage-len i zonen ved Rf = 0,19 ekstraheres med ethylacetat og giver 7/3-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxyl-5 syre-diphenylmethylester; smp. 120°C (af ether); IR-spek-trum (i CHC13): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm-1.

ii) Den opnàede 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4- c arboxy1syre-diphenylmethy1ester kan ogsâ analogt med eksempel 4ai) ved hjælp af dimethylsulfat og kaliumhydrogen-10 carbonat efter fasetransfermetoden overf0res til 7/î-phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-era-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester.

iii) Til en opl0sning 2,0 g (3,78 mmol) 70-phenoxyacetami-do-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester i 15 5 ml methylenchlorid sættes 0,87 ml anisol; der afk01es til 0°C og efter tilsætning af 1,2 ml trifluoreddikesyre henstilles i 1 time. Reaktionsblandingen inddampes i vakuum, og remanensen krystalliseres af acetone/ether. Man f àr 7β-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre 20 med smp. 170°C (s0nderdeling).

Udgangsmaterialet kan fremstilles som f01ger: a) Af 100 g (27,3 mmol) 6-phenoxyacetamido-penicillansyre- 10-oxid, 500 ml dioxan og 58,4 g (30 mmol) diphenylmethyl-diazomethan fâs efter ca. 2 timer 6-phenoxyacetamido-peni- 25 cillansyre-diphenylmethylester-l/3-oxid; smp. 144-146°C (ethylacetat/petroleumsether).

b) Analogt med eksempel lb) fâs af 292 g (55 mmol) 6-phenoxy-acetamido-penicillansyre-diphenylmethylester-1/3-oxid og 99 g (59,5 mmol) 2-mercaptobenzthiazol 30 2-[ 4-(benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl ]-3-methylensm0rsyre-diphenylmethylester; smp. 140-141°C (af toluen/ether).

DK 157027 B

61 c) Analogt med eksempel le) fâs af 10 g (14,7 mmol) 2-[4-(benzthiazol-2-yldithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet-idin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 50 ml 5 ethylacetat og 4,92 g (24,98 mmol) fint pulveriseret s01v-p-toluensulfinat efter 7 timers omr0ring ved stuetempe-ratur 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxo-azetidin-l-yl ]-3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester. Rf-værdi = 0,28 (silicagel; toluen/ethylacetat 3:1); 10 IR-spektrum (CHClg): 1782, 1740, 1695, 1340, 1150 cm-!·.

d) Analogt med eksempel ld) fâs af 10,8 g (16,2 mmol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]~3-methylen-sm0rsyre-diphenylmethylester i 1 1 methylen-chlorid og 1,1 ækvivalenter ozon 2-[ 4-(p-toluensulfonyl- 15 thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-hydroxy-cro-tonsyre-diphenylmethylester; smp. 142-143°C (af ether/ pentan).

e) Til en til -10°C afk01et opl0sning af 134,4 g (0,2 mol) 2-[ 4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazet- 20 idin-l-yl ]-3-hydroxy-crotonsyre-diphenylmethylester i 500 ml t0rt methylenchlorid sættes under nitrogen 34,8 ml (0,25 mol) triethylamin og derpâ 24,5 ml (0,25 mol) methansulfo-nylchlorid. Efter 20 minutter tilsættes 47 ml (0,55 mol) frisk destilleret pyrrolidin, og der omr0res i yderligere 25 2 1/2 time ved -10°C. Reaktionsopl0sningen vaskes tre gange med 150 ml vand, t0rres over natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen t0rres til et skum og giver en blanding bestâende af den let gule 2-[4-(p-toluensulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl ]-3-(1-pyrrolidyl)- 30 crotonsyre-diphenylmethylester og den tilsvarende isocro-tonsyre-diphenylmethylester, som kan anvendes videre i denne form i det næste trin.

*

DK 157027 B

62

Eksempel 6

Analogt med eksempel 4d) kan man ved omsætning af 1,16 g (3 mmol) ±f01ge opfindelsen opnâeligt 70 -amino-3-methoxy-ceph-5 3-em-4-carboxylsyre-hydrochlorid-dioxanat med 1,5 ml (6,2 mmol) bis-(trimethylsilyl)-acetamid og derpà a) med 765 mg (3,6 mmol) D-a-amino-(2-thienyl)-eddikesyre-chlorid-hydrochlorid fâ 7β-[D-a-amino-a-(2-thienyl)-acetyl-amino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre 10 sait; smp. 140°C (med s0nderdeling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ~ 0,22 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10:23) og Rf ~ 0,53 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4:19); ultraviolet absorptions spektrum: Xmax = 235 ταμ ( e = 11400) og Xskulder = 272 15 ταμ {e = 6100) i 0,1 N saltsyre, og Xmax = 238 ταμ ( e = 11800) og ^kulder = 267 ν&μ (e = 6500) i 0,1 N vandig natriumhydro-gencarbonatopl0sning, b) med 940 mg (4,5 mmol) D-α-amino-(1,4-cyclohexadienyl)-eddikesyrechlorid-hydrochlorid fâ 7β-[ D-a-amino-a-(l,4- 20 cyclohexadienyl)-acetylaminoi ]-3-methoxy-3-cephem-4-carbox-ylsyre i form af det indre sait; smp. 170°C (med S0nderde-ling); tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ~ 0,19 (system: n-butanol/eddikesyre/vand 67:10: 23) og Rf ~ 0,58 (system: isopropanol/myresyre/vand 77:4: 25 19); ultraviolet absorptionsspektrum: Xmax = 267 ταμ (e = 6300) i 0,1 N saltsyre og Xmax = 268 ταμ ( e = 6600) i 0,1 N natrium- hydrogencarbonatopl0sning; [a ]28 = +88° ± 1° (c = 1,06; 0,1 N saltsyre) og c) med 800 mg (3,6 mmol) D-a-amino-4-hydroxyphenyleddike-30 syrechlorid-hydrochlorid fâ 7β-[ D-a-amino-a-(4-hydroxyphen- yl)-acetylamino ]-3-raethoxy-3-cephem-4-carboxylsyre i form af det indre sait; smp. = 243-244,5°C (fra 231°C begynder sin-tring) (med s0nderdeling): tyndtlagskromatogram (silicagel; identifikation med iod): Rf ~ 0,24 (system: n-butanol/eddi-35 kesyre/vand 67:10:23) og Rf ~ 0,57 (system: isopropanol/ myresyre/vand 77:4:19); ultraviolet absorptionsspektrum:

Xmax = 228 ταμ (e = 12000) og 271 ταμ ( e = 6900) i 0,1 N sait-

DK 157027 B

63 syre og Xmax = 227 ταμ (e = 10500) og ^skulder = 262 m/i ( e = 8000) i 0,1 N vandig natrïumhydrogencarbonatopl0sning; [ a ]2β = +165° ±1° (c = 1,3, 0,1 N saltsyre).

5 Eksempel 7

Analogt med eksemplerne 1-3 kan man ud fra egnede, ved fremgangsmâden if01ge opfindelsen, opnâede mellemprodukter fremstille f0lgende forbindelser: 7|3-phenylacetamido-3-hydroxy~3-cephem-4-carboxylsyre-di-10 phenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): Bând ved 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 og 6,87 /1, 70-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, IR-spektrum (i CH2Cl2)ï Bând ved 5,58, 5,77 (skulder), 6,02 og 6,22 μ, 15 7β-[D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino ]-3- hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): Bând ved 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75, 5,95, 6,21 og 6,88 μ, 7β-[ D-a-1ert-buty1oxycarbony1amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acet-20 ylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 284 m/i (e = 5.100), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristi-ske bând ved 5,59, 5,83 (skulder), 5,88, 6,18 og 6,67 μ, 7β-[ D-o!-tert-butyloxycarbonylamino-a-( 2-thienyl )-acetyl-25 amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%’s vandig éthanol): xmay = 283 πιμ ( e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 7β-[ D-or-tert-butyloxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetyl-30 amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl- ester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 283 ιαμ (e = 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 7β-[ D-or-tert-butyloxycarbonylamino-or-( 2-furyl )-acetylamino J-35 3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 283 ταμ (e -

DK 157027 B

64 5.300), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 7β-[ D-<x-tert-butyloxycarbonylamino-û:-(4-isothiazolyl )-acet-5 ylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethyl-ester, UV-spektrum (i 95%’s vandig éthanol): Xmax = 250 ταμ (e = 12.000) og 280 ταμ (e = 5.800), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 10 7β-[ D-ce-tert-butyloxycarbonylamino-a- ( 1,4-cyclohexadienyl ) - acetylamino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmeth-ylester, IR-spektrum (i CHCI3): bând ved 3380, 1780, 1690, 1610, 1590 og 1470 cm-1, 7β-(2-thienyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl-15 syre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 280 ταμ (e = 5.400), IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,58, 5,82 (skulder), 5,88, 6,17 og 6,67 μ, 7/3-( 1-tetrazolyl )-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyl-20 syrediphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 282 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 7β-(4-pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbox-ylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%'s vandig 25 éthanol): Xmax = 283 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,83 (skulder), 5,88, 6,18 og 6,67 μ, 7β-(4-aminopyridinium-acetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carb-oxylsyre-diphenylmethylester, UV-spektrum (i 95%’s vandig 30 éthanol): Xmax = 282 ταμ, IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ, 7/3—[ D-a-( 2,2,2-trichlorethoxycarbonyloxy)-a-phenyl-acetyl-amino ]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxy1syre-diphenylmethy1-ester, UV-spektrum (i 95%'s vandig éthanol): Xmax = 284 ταμ, 35 IR-spektrum (i methylenchlorid): karakteristiske bând ved 5,59, 5,87, 6,19 og 6,66 μ.

DK 157027 B

65 og analogt eksemplerne 4, 5 og 6 tilsvarende forbindelser med forethret 3-hydroxygruppe: 3-methoxy-7/3-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre-5 diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 5,63, 5,83, 5,94, 6,26 og 6,66 μ, 3 -me thoxy- 7/3 - amino-3 - cephem-4-carboxy 1 syre-diphenylmethy1 -ester (og salte deraf), IR-spektrum (i dioxan): bând ved 2,87, 5,62 og 6,26 μ, 10 3 -me thoxy-7/8 -phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxy1 syre (eller salte deraf), IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 3,03, 5,60, 5,74, 5,92, 6,24 og 6,67 μ, 3-methoxy-70-( D-a-tert-butyloxycarbonyl amino-a-phenylacetyl -amino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, smp.

15 162-163°C (diethylether), 3-methoxy-70 - ( D-a-phenylglycyl amino )-3-cephem-4-carboxyl-syre (eller salte deraf), smp. 174-176°C (under s0nderde-ling), 3-n-butyloxy-7|3-phenylacetylamino-3-cephem-4-carboxylsyre-20 diphenylmethylester, smp. 168-170°C (fra CH2CI2/diethylether ), 3-n-butyloxy-7/3-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl“ acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,88, 5,63, 5,84 (skulder), 25 5,88, 6,26 og 6,71 μ, 3-n-butyloxy-7/3-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carboxyl-syre (eller salte deraf), smp. 141-142°C (acetone/diethyl-ether), 3 -me thoxy- 7 (3 -pheny 1 ace ty 1 amino- 3 - cephem- 4 - c arboxy 1 syre -30 methylester, smp. 171-174°C (fra CH2CI2/hexan), 3-ethoxy-7|3- ( D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): Bând ved 2,96, 5,64, 5,90, 6,28 og 6,73 /t, 35 3-ethoxy-7/3- ( D-a-phenylglycylamino ) -3-cephem-4-carboxylsyre (eller salte deraf), UV-spektrum (i 0,1 M MaHCÛ3-opl0s-ning): Xmax = 263 ταμ ( e = 5.500),

DK 157027 B

66 3-benzyloxy-7/3 - ( D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,96, 5,63, 5,88, 6,26 og 5 6,72 μ, 3-benzyloxy-7/3- ( D-a-phenylglycyl-amino )-3-cephem-4-carboxyl-syre (eller salte deraf): UV-spektrum (i 0,1 N NaHCO3~opl0s-ning): Xmax = 266 ra/t ( e = 6.500), 7/3-(5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valerylamino)-10 3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenylmethylester, IR-spektrum, (i CH2Cl2)î bând ved 5,65, 5,78, 6,03 og 6,64 μ, 7β-(D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a-phenylacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller sait deraf, IR-spek-trum (i CH2CI2): bând ved 3,00, 5,64, 5,92, 6,25 og 6,72 μ, 15 7/3-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-o;- ( 2-thienyl ) -acetyl- amlno ]-3 -methoxy-3 -cephem-4-carboxy 1 syre-diphenylmethy 1 -ester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 5,62, 5,85, 6,26 og 6,72 μ, 7β-[ D-α-tert-butyloxycarbonylamino-α-(1,4-cyclohexadienyl)-20 acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl- methylester, IR-spektrum (i CH2C12)ï bând ved 2,96, 5,64, 5,86, 5,90 (skulder), 6,27 og 6,73 μ, 7/3—[ D-a-amino-a-( 1-cyclohexen-l-yl )-acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre eller salte deraf, 25 7/3-[ D-û;-tert-butyloxycarbonylamino-Q!-(4-hydroxyphenyl )- acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,83, 2,96, 5,64, 5,86, 5,91 (skulder), 6,23, 6,28, 6,65 og 6,72 μ, 7/3-[ D-a-amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino ]-3-methoxy-3-30 cephem-4-carboxylsyre (eller salte deraf), smp. 180°C (med s0nderdeling), 7/3-[ D-a-tert-butyloxycarbonylamino-a- ( 4-isothiazolyl ) -acetylamino ]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre-diphenyl-methylester, IR-spektrum (i CH2CI2): bând ved 2,94, 5,65, 35 5,71 (skulder), 5,88, 6,28 og 6,73 μ, samt de tilsvarende ceph-2-em-forbindelser og isomerblandinger, bestâende af ceph-3-em- og ceph-2-em-for-

DK 157027 B

67 bindelser, samt l-oxiderne af de tilsvarende cepla-3-em-for-bindelser.

Claims (8)

1. Fremgangsmâde til fremstilling af 7/3-amino-3- cephem-3-ol-4-carboxylsyreforbindelser med den almene formel

2. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at cycliseringen af forbindelsen med formlen II gennemf0res i en indifferent gasatmosfære, sâsom en nitrogenatmosfære.

3. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at solvolysen af enaminen med formlen III gennemf0res ved til-sætning af en katalytisk til ækvimolær mængde carboxyl-, sulfon- eller mineralsyre.

4. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at 30 den fri hydroxygruppe i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori R3 betyder hydrogen, omdannes til en forethret hydroxygruppe -0-R3 ved behandling med en reaktions-dygtig ester af en alkohol med formlen R3-OH, hvori R3 betyder lavalkyl eller benzyl, og reaktionen gennemf0res i 35 nærværelse af en faseoverf0ringskatalysator ved faseover- DK 157027 B f0ringskatalyse.

5. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at den fri hydroxygruppe i en dannet forbindelse med formlen IA 5 eller IB, hvori R3 betyder hydrogen, omdannes til en reak-tionsdygtig forestret hydroxylgruppe, som omsættes med en alkohol med formlen R3-OH, hvori R3 betyder lavalkyl eller benzyl.

5 Ra V XNH S 0= _N^^J-0-R3 (IA) 10 0=C-R2 hvori Rf betyder hydrogen, en acylgruppe med formlen 0 Ra " (x)m - CH - C - (B) Rb 15 hvori Ra betyder phenyl, hydroxyphenyl, hydroxy-chlorphenyl, thienyl, pyridyl, aminopyridinium, furyl, isothiazolyl, tetrazolyl eller 1,4-cyclohexadienyl, idet hydroxysubsti-tuenter i sâdanne grupper kan være beskyttede med tert-butyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl, X 20 betyder oxygen eller svovl, m er 0 eller 1, og betyder hydrogen eller, nâr m er 0, amino, carboxy, sulfo eller hydroxy, eller O-lavalkylphosphono eller 0,0'-dilavalkyl-phosphono, eller en 5-amino-5-carboxy-valeryl- eller 5-benzoylamino-5-diphenylmethoxycarboxyl-valerylgruppe, R2 25 betyder hydroxy, dipheny lmethoxy, Ci_4~alkoxy eller p-nitrobenzyloxy, og R3 betyder hydrogen, lavalkyl eller benzyl, samt af 1-oxider af 3-cephemforbindelser med formlen IA, tilsvarende 2-cephemforbindelser med formlen DK 157027 B ^NH \^I H S\ 0= -0-R3 ( IB ) o=c-r2 hvori Rf, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 blandinger af 3-cephem- og 2-cephemforbindelser med formlerne IA og IB, eller salte af sâdanne forbindelser med saltdannende grupper, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen Rf 15 H \ H H S-Y ch3 Rf 0=1_N (II)

20 XRb 0=C-rA hvori Rf har den under formlen IA angivne betydning, betyder diphenylmethoxy, Ci_4-alkoxy eller p-nitrobenzyl-oxy, gruppen -N(Rf)(Rf) betegner en sekundær aminogruppe, 25 hvori en af substituenter Rf og Rf betyder hydrogen og den anden en eventuelt med methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller thienyl substitueret Xavalkylgruppe, f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, 2-ethoxyethyl, 2-methylthioethyl, cyclohexylmethyl, 30 benzyl eller thienylmethyl, eller en eventuelt med methyl, methoxy, methylthio, cyclohexyl, phenyl eller furyl substitueret cyclopropyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl- eller cycloheptylgruppe, eller gruppen -N(Rf)(Rf) betyder dimeth- DK 157027 B ylamino, diethylamino, N-methyl-ethylamino, diisopropyl-amino, N-methyl-isopropylamino, dibutylamino, N-methyl-iso-butylamino, dicyclopropylamino, N-methyl-cyclopropylamino, 5 dicyclopentylamino, N-methyl-cyclopentylamino, dicyclo- hexylamino, N-methyl-cyclohexylamino, dibenzy1amino, N-methylbenzylamino, N-cyclopropyl-benzylamino, 1-aziridinyl, 1-pyrrolidinyl, l-piperidyl, lH-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 10 1-piperazinyl eller 4-methyl-l-piperazinyl, og Y betyder en gruppe -S-R4, en med svovlatomet til thiogruppen -S- bundet gruppe -SO2-R5 eller en gruppe -S-SO2-R5, hvori R4 betyder l-methyl-imidazol-2-yl, 1,3-thiazol-2-yl, 1,3,4-thiadi-azol-2-yl, 1,3,4,5-thiatriazol-2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, 15 l,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-quinolyl, l-methyl-benzimidazol-2-yl, benzoxazol-2-yl og især benzthiazol-2-yl eller lavalkanoyl, og R5 betyder phenyl, p-tolyl, p-methoxyphenyl eller p-nitrophenyl, cycliseres under fraspaltning af H-Y i et indifferent opl0sningsmiddel 20 ved stuetemperatur eller under opvarmning til 80-150°C, og i den som mellemprodukt dannede enamin med formlen Rv *

25 Rf (III) ο=ι_Λι.Νς I a °=c-Rf hvori dobbeltbindingen kan være i 2,3- eller 3,4-stillingen, 30 aminogruppen N(Rf ) (R^), Rf og R^ har de ovenfor angivne betydninger, solvolyserer aminogruppen -N(Rf)(R^) til gruppen 0-R3, enten efter dens isolering eller i samme reaktionsopl0sning ved tilsætning af vand eller en alkohol med formlen R3-OH og eventuelt en katalytisk til ækvimolær 35 mængde organisk eller uorganisk syre ved temperaturer pè DK 157027 B fra -10 til 40°C, ©g i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB overf0res eventuelt den forestrede carboxylgruppe med formlen -C(=0>-R^ ved forsæbning til den frie carbox-5 ylgruppe eller ved forestring til en anden beskyttet carboxylgruppe, og., i en dannet forbindelse med formlen IA eller IB, omdannes eventuelt en fri 3-hydroxygruppe ved etherificering til en forethret 3-hydroxygruppe, og, i en omdannet forbindelse med formlen IA eller IB, hvori Rf 10 betyder en acylgruppe, fraspaltes eventuelt denne acylgruppe ved behandling med et imidhalogeniddannende middel, omsætning af det dannede imidhalogenid med en alkohol til en tilsvarende iminoether og solvolysering af den dannede iminoether, og, om 0nsket, i en dannet forbindelse med 15 formlen IA eller IB frig0res i en hydroxyphenylgruppe Ra eventuelt tilstedeværende beskyttet hydroxy og, om 0nsket, omdannes en dannet forbindelse med formlen IA eller IB med en saltdannende gruppe til et sait eller et dannet sait omdannes til den fri forbindelse og/eller, om 0nsket, 20 adskilles en dannet blanding af isomere forbindelser i de enkelte isomerer.

6. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at 10 der fremstilles 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4- carboxylsyre-p-nitrobenzylester ved cyclisering af den tilsvarende 2-(2-oxoazetxdin-l-yl)-crotonsyreester, hvorpâ der til den dannede enamin sættes p-toluensulfonsyre og vand.

7. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 70-phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-p-nitrobenzylester ved omsætning af 7/3-phenoxy-acetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-p-nitrobenzyl-ester med en diazomethanopl0sning.

8. Fremgangsmâde if01ge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles 7/3-phenoxyacetamido-3-hydroxy-ceph-3-em-4-carboxylsyre-diphenylmethylester ved cyclisering af den tilsvarende 2-(2-oxoazetidin-l-yl)-crotonsyreester, hvorpâ der til den dannede enamin sættes en saltsyreopl0sning.