DK155279B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155279B DK155279B DK0630178AA DK63078A DK155279B DK 155279 B DK155279 B DK 155279B DK 0630178A A DK0630178A A DK 0630178AA DK 63078 A DK63078 A DK 63078A DK 155279 B DK155279 B DK 155279B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- process according
- general formula
- hydroxy
- same meaning
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
i
DK 155279 B
Den foreliggende opfindelse angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater med den almene formel: 5 HO -p-1 (I) (CH2)n - CON^r 10 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og R2, der er ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 3 carbon-atomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet.
15 Forbindelserne (I), enten i den racemiske eller optisk-aktive form, udviser en interessant virkning på det centrale nervesystem og falder inden for en bredere klasse af forbindelser, som er beskrevet i beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 3651/76.
20 Den deri beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser omfatter - med udgangspunkt i forbindelser hvis fremstilling er kompleks - adskillige trin. Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der en fremgangsmåde som i sammenligning med den fra ovennævnte beskrivelse kendte fremgangsmåde muliggør, at de 25 ønskede forbindelser tilvejebringes ved et færre antal trin og ved brug af simple og bekvemme udgangsmaterialer.
Ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, frem-30 stilles således forbindelser med den almene formel (I) ud fra Y-amino-j8-hydroxybutansyre, som, efter reaktion med et silylerings-middel, bringes til under tilstedeværelse af en passende syre-acceptor at reagere med et halogenderivat af en ester af en al ifati sk syre med den almene formel Hal(CH2)nC00R, hvor Hal betegner et 35 brom-, chlor- eller iodatom, R betegner et alkylradikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller betegner et trichlorphenyl-, nitro-phenyl- eller trichlorethyl radikal, og n har samme betydning som ovenfor, og derpå cykliseres og hydrolyseres til frembringelse af det tilsvarende N-alkoxycarbonylal kylderivat, der omdannes til det
DK 155279 B
2 tilsvarende amid ved behandling med ammoniak eller aied en mono-el ler di substitueret amin med formlen Rj-NH-R2, hvor Rj og R^ har samme betydning som ovenfor, men med den undtagelse af at de ikke begge kan være hydrogenatomer. Fremgangsmåden kan skemiatisk anskue-5 liggøres på følgende måde: silylering h2n-ch2-ch-ch2-cooh -►
OH
10 (IV) ) R' a' syreacceptor/D | b) hydrolyse 15 --► R'-SiO -► H0
Hal(CH2)nC00R > I >-- \nAo *\nAo
' I N
(CH2)n-COOR (CH2)n-COOR
?n ri H0 (III) (II) 1 aminolyse \-- * \^° I /Ri (CH2)n-CON^ 25 (I) I ovennævnte almene formler har R', Hal, R, n, Rj, R2 og stjernen samme betydning som angivet i krav 1. Trin a) og b) i ovennævnte 30 fremgangsmåde kan udføres uden at isolere den intermediære forbindelse (III) og giver gode udbytter.
Som acceptor for den i trin a) dannede hydrogenhal ogen syre kan der anvendes basiske ionbytningsharpikser, f.eks. Amberlite®, der er en 35 svagt basisk anionbytterharpiks med en tertiær amingruppe som aktiv gruppe, eller olefinoxider, f.eks. propylenoxid, eller magnesium- og calciumoxider.
3
DK 155279 B
Som silyleringsmiddel kan f.eks. anvendes hexamethyldisilazan, bis-(trimethylsilyl)urea eller bis-(trimethylsilyl)acetamid. I praksis foretrækkes det at anvende det valgte silyleringsmiddel under tilstedeværelse af en mindre mængde trimethylchlorsilan.
5
Ifølge fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan γ-amino-/l-hydroxybutansyre (IV) anvendes i en enantiomer form eller i form af en blanding af de enantiomere. Den bringes under vandfri forhold til ved kogetemperaturen for den anvendte solvent at reagere 10 i en lavtkogende, inert, aprot solvent eller fortrinsvis i en blanding af sådanne solventer, såsom en blanding af acetonitril og methylenchlorid eller chloroform, med et overskud af silyleringsmiddel, og det dannede silylderivat bringes under tilstedeværelse af en egnet syreacceptor til at reagere med en ester af en aliphatisk 15 syre med den almene formel Hal(CH2)n-C00R, hvor Hal, n og R har samme betydning som ovenfor. Reaktionsblandingen opvarmes til en temperatur på fra 30 til 80°C. Silylderivatet (III) hydrolyseres til frembringelse af det tilsvarende O-hydroxyderivat (II), ud fra hvilket den ønskede forbindelse (I) opnås ved reaktion med koncen-20 treret ammoniak eller med en mono- eller di substitueret amin med den almene formel NHRjRg, hvor Rj og R2 har samme betydning som ovenfor med den undtagelse, at begge ikke kan være hydrogenatomer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses ved følgende eksempler: 25
Eksempel 1 2-(4-HvdroxvDvrrolidin-2-on-l-v1lethvlacetat 30 28 ml Hexamethyldisilazan og tre dråber trimethylchlorsilan sættes til 10 g 7-amino-3-hydroxybutansyre i 100 ml vandfri acetonitril. Reaktionsblandingen opvarmes under reflux i en strøm af nitrogen, indtil der opnås en klar opløsning. Den resulterende blanding afkøles til omgivelsestemperatur, og der tilsættes 50 ml propylen-35 oxid efterfulgt af en dråbevis tilsætning af 9,4 ml ethyl bromacetat. Reaktionsblandingen opvarmes under reflux i 15 timer, afkøles til omgivelsestemperatur og inddampes derpå til tørhed under vakuum. Den opnåede rest, der indeholder rå 2-(4-trimethylsilyloxopyrrolidin-2-on-l-yl)ethyl acetat, adskilles ved elueringschromatografi på en
DK 155279 B
4 søjle af silicagel under anvendelse af ethylacetat som eluerings-middel. Der opnåedes 8 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)ethylacetat i form af en farveløs olie: kp. 180°C/0,8 mm Hg.
5 2-(4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vllacetamid
En opløsning af 7,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-ethylacetat (opnået som beskrevet ovenfor) i 7,1 ml ammoniumhydroxidopløsning (d25 0,90) omrøres ved omgi vel sestemperatur i 15 timer. Reaktions-10 blandingen fortyndes derpå med 40 ml acetone, og omrøringen fortsættes ved omgivelsestemperatur, indtil det dannede gummi agtige præcipitat størkner til hvide krystaller. Efter sugefiltrering og tørring opnåedes 5,1 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 160-162°C, Rf 0,32 på silicagel (elueringmiddel: 15 acetonitril/vand 4:1 v/v).
Eksempel 2 R(+)-2-f4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 20
Under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde og med R(-)-7-amino-/i-hydroxybutansyre som udgangsmateriale fremstilledes successivt R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)ethylacetat (kp. 170°C/0,8 mm Hg) og derpå R(+)-2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)-25 acetamid (kp. 135-136°C; [a]*5 = +36,2° (vand, c = 1)).
Eksempel 3 3-f4-hvdroxvpvrrolidin-2-on-l-vl)propionamid 30
Ved at gå frem som beskrevet ovenfor og anvende ethyl-3-brompropio-nat i stedet for ethyl bromacetat opnås der først 3-(4-hydroxypyrro-lidin-2-on-l-yl)ethylpropionat (kp. 190°C/0,8 mm Hg, under dekompo-nering) og derpå 3-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)propionamid (smp.
35 99-100°C).
DK 155279 B
5
Eksempel 4 N-ethvl-2-(4-hvdroxvDvrrolidin-2-on-l-vl)acetamid 5 Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 men i stedet for ethyl -bromacetat benytte trichlorphenylbromacetat opnås der 2-(4-hydroxy-pyrrolidin-2-on-l-yl)trichlorphenylacetat.
5 g 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)trichlorphenylacetat opløses i 10 100 ml methanol, opløsninen afkøles til 0°C, og der tilsattes 10 ml ethylamin hertil. Reaktionsblandingen overlades til henstand i 48 timer ved omgivelsestemperatur, inddampes til tørhed og underkastes chromatografi, hvorved der opnåedes 0,4 g N-ethyl-2-(4-hydroxypyrrol idin-2-on-l-yl)acetamid: smp. 84-86°C: Rf = 0,23 på silicagel 15 (elueringsmiddel: ethyl acetat).
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er kendt for at udvise en interessant hukommelsesvirkning, som for det meste er blevet studeret under anvendelse af piracetam (der er den generiske beteg-20 neiser for 2-oxo-l-pyrrolidinacetamid) som sammenligningsforbindelse, og som med hensyn til kemisk struktur og farmakologisk virkning er deres narmeststående forbindelse.
Forbindelserne blev undersøgt ifølge en metode beskrevet i J.
25 Pharmacol., 3, side 17-30, Paris 1972, ved hvilken forsøgsdyrene blev plumpet i ved indgangen af en labyrint, der var fyldt med koldt vand (15°C) til en højde af 24 cm, og derpå skulle finde udgangen.
En lampe, der var placeret ved indgangen af labyrinten, hjalp dyrene med at finde den rigtige retning. Indeni labyrinten er der et antal 30 rum, som dyrene skal undgå: udgangen dannes af en rektangular metal rist, som i en vinkel på 45° hviler på bunden.
Der blev anvendt Wistar-hanrotter med en vagt på 160 - 170 g. Dyrene blev plumpet i ved indgangen, og når de havde nået udgangen, løb de 35 op ad den skråtstillede rist for at komme ud af vandet. Når de var kommet ud af labyrinten, blev de for at blive tørret holdt en time i varmen under en I.R.-lampe og derpå anbragt i deres bure indtil naste passage af labyrinten. De undersøgte forbindelser såvel som
DK 155279 B
6 saltopløsning og standardforbindelse blev administreret en halv time før og en time efter hver af de daglige forsøg, nemlig kl. 10 om formiddagen og kl. 4 om eftermiddagen. Antallet af fejl og den til at nå udgangen anvendte tid blev evalueret og demonstrerede, at 5 rotter, der var behandlet med forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, lærte signifikant hurtigere end de dyr, der var behandlet med saltopløsning eller med standardforbindelsen.
I efterfølgende tabel er anført de for hver træningsperiode opnåede 10 værdier ± standardafvigelser for den mest repræsentative forbindelse i klassen af forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
Af omstående ses det, at 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid i en dosis på 10 mg/kg pr. os er lige så virkningsfuld som piracetam 15 en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt, medens det endoperitonealt i samme dosis udviser en endog højere aktivitet end piracetam i en dosis på 30 mg/kg endoperitonealt.
Forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen udviser endvidere ikke 20 nogen hypotensiv, psykosedativ, muskelrelaxerende og anticonvulsiv virkning. I en dosis på 200 mg/kg (i.v. på anæstetiseret kat) har 2-(4-hydroxypyrrolidin-2-on-l-yl)acetamid ingen virkning på det arterielle blodtryk, og i samme dosis har det ingen virkning på mono- og polysynaptiske reflekser, og samtidig har det (på mus) i en 25 dosis på 500 mg/kg endoperitonealt ikke nogen virkning på legemstonus og spontan bevægelighed. Forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse har en forbedrende virkning på indlæringshukommelsen og udviser en kurativ virkning på de E.E.G.-konstaterbare følger (E.E.G. = elektroencefalografi) af en 30 overdosis a barbiturater og på den nedsatte funktionsdygtighed efter en hjerneskade (f.eks. cerebralt ødem).
35
DK 155279B
7 Q kJ· [—S i---'' -*- ^ {/¾¾ cn OH CXi O *< 3 3 C+ I! li » T3 ->· CD 3 =< (4 -K -o su—j ro øj —i ro c/> ro
© øj —i. O —11. i O —> I DJ CD
W "O “5 CD CL ·—· CD O- —· —1 3"
(B Øj c+ "J* c+ *J· -Ρ» c+ JW
-3 O ØJ 3 I 0J 3 I O 3 -J. CD 3 i =c 3 I ro ro Q.
rt· r+ -i· M << -J. f\3 *< —‘ —1 © ø> 0.10.0.10.® -*· 3 3 O -S O 3 «Λ 3
(D 3 0 3 O 3 CO
Øj i X i X -· _i i— << i-> *< 3
c+ I Ό I "TO CO
«<«<«<»< —‘ “S —1 3 '—' 3 < -¾
I O I O
i i co i—· t—1 0 3 0 o O O CO CO o \ V) —I. O -"· -S 7Γ -·
O ΙΛ Ό C tQ CO
r+
CD
+ i—i i— i-j i—* ro oo —i ro co cd co - >· >* » "ί _i- ro o cn co -· to i+ i+ i+ i+ 2 ~5 )—i r\> CO 1 Ω-
_i. - - CD
-ti "<4 0 O ΓΟ _J. I—·
?T
O) 3 r+ —h o to oo oo t—· ro
^ 4 i. w M CD
to ro Ό -»j » 3 7Γ i+ i+ i+ ro -*· cd ro i—* *-* i+o _i - i—* Q.
o ro cn - cd -rj s—* 3» λ ·^ =
O
» ØJ
ro . -1 cn * * cn co ό ro -+>
*· v. .» v> CD CD
oo ro co +» 3^- i+ i+ i+ !± i* “1
>—·!—· i—* O O
V V Ί '* O. +
1—1 o O tO CD
CΛ CO
m * * * ro ro ro cn ro
M U Ί i* CD
i—· ro ό ro 3 1+ 1+ 1+ 1+
o O 1—1 O O
4 . ** Ί Qi
cn i—I to CD
♦ ro ro i—1 co ro
. 1 Ί Ί CD
to O CO +»3 i+ 1+ i+ 1+ -;· o o o o o V U Ί 1 O.
tø + CO + ID
cn
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-forbindel ser, enten som isolerede enantiomere eller som en blanding 5 af sådanne, med den almene formel: HO 10 ^xij/ 0 I /¾ (CH2)n-CON<R2 15 hvor n er 1, 2 eller 3, Rj og Rg, der er ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer eller al kyl radikal er indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, og stjernen angiver asymmetricentret i molekylet, kendetegnet ved, at γ-amino-^-hydroxybutansyre enten som isoleret enantiomer eller som en blanding af de enantiomere former 20 bringes til at reagere under vandfrie betingelse med et silylerings-middel, det opnåede produkt bringes under tilstedeværelse af en passende syreacceptor til at reagere med et halogenderivat af en ester af en alifatisk syre med den almene formel Hal (CHg^COOR, hvor Hal betegner et brom-, chlor- eller iodatom, R betegner et al kyl-25 radikal indeholdende fra 1 til 4 carbonatomer eller er et trichlor-phenyl-, nitrophenyl- eller trichlorethyl radikal, og n har samme betydning som ovenfor, og cykliseres til frembringelse af et silyl-derivat med den almene formel:
30 R' R'-^SiO 'R.'· "Ί* I <CH2)n-C00R hvor R' betegner et methyl- eller et ethylradikal, og n, R og stjernen har samme betydning som ovenfor, hvilket silylderivat hydrolyseres til dannelse af det tilsvarende 4-hydroxyderivat, som 35 DK 155279 B s derpå bringes til at reagere med ammoniak eller med en mono- eller di substitueret amin med den almene formel Rj-NH-Rg» hvor og Rg har samme betydning som ovenfor, men med den undtagelse at de ikke begge kan være hydrogenatomer. 5
2. Fremgangsmåde i føgle krav 1, kendetegnet ved, at syreacceptoren er en basisk ionbytterharpiks, et olefinoxid eller magnesium- eller calciumoxid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet er hexamethy1disilazan, bis-(trimethyl-silyl)urea eller bis-(trimethylsilyl)acetamid.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående 15 krav, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet anvendes under tilstedeværelse af en lille mængde trimethylchlorsilan.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket osm helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at silyleringen udføres i en 20 lavtkogende, inert, aprot solvent eller i en blanding af sådanne solventer.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at silyleringen udføres i en blanding af acetonitril og methylenchlorid 25 eller chloroform.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller β, kendetegnet ved, at silyleringen udføres ved kogetemperaturen for den anvendte solvent eller solventblånding under anvendelse af et overskud af 30. i 1yleri ngsmi ddel. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20226/77A IT1075564B (it) | 1977-02-11 | 1977-02-11 | Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici |
| IT2022677 | 1977-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK63078A DK63078A (da) | 1978-08-12 |
| DK155279B true DK155279B (da) | 1989-03-20 |
| DK155279C DK155279C (da) | 1989-07-24 |
Family
ID=11164922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK063078A DK155279C (da) | 1977-02-11 | 1978-02-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4124594A (da) |
| JP (1) | JPS53101368A (da) |
| AR (1) | AR219734A1 (da) |
| AT (1) | AT362781B (da) |
| CA (1) | CA1083585A (da) |
| CH (1) | CH631703A5 (da) |
| CS (1) | CS214767B2 (da) |
| DE (1) | DE2759033C2 (da) |
| DK (1) | DK155279C (da) |
| ES (1) | ES466857A1 (da) |
| FI (1) | FI66847C (da) |
| GB (1) | GB1588074A (da) |
| HU (1) | HU178588B (da) |
| IN (1) | IN147764B (da) |
| IT (1) | IT1075564B (da) |
| MX (1) | MX4988E (da) |
| NL (1) | NL187207C (da) |
| NO (1) | NO147751C (da) |
| PL (1) | PL108024B1 (da) |
| PT (1) | PT67641B (da) |
| SE (1) | SE428208B (da) |
| SU (1) | SU984407A3 (da) |
| YU (1) | YU40322B (da) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2858573A (en) * | 1958-11-04 | Fibers | ||
| IT1141287B (it) * | 1979-06-13 | 1986-10-01 | Nattermann A & Cie | Ammidi di acidi pirrolidin-(2)-on-(1)-ilalchil-carbossilici,procedimento per la loro preparazione e prodotti medicinali che le contengono |
| FR2515179A1 (fr) * | 1981-07-24 | 1983-04-29 | Hoffmann La Roche | Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique |
| IT1206699B (it) * | 1984-02-27 | 1989-04-27 | Isf Spa | Procedimento per preparare derivati di pirrolidone. |
| IT1173768B (it) * | 1984-04-02 | 1987-06-24 | Isf Spa | Procedimento di preparazione di derivati 1-carbamoilmetilici di 4-idrossi-2-osso-pirrolidina nonche' di intermedi per ottenere tali composti |
| CH666483A5 (de) * | 1985-01-16 | 1988-07-29 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von thiotetronsaeure. |
| IT1190378B (it) * | 1985-06-21 | 1988-02-16 | Isf Spa | Derivati pirrolidonici |
| US4686296A (en) * | 1985-07-26 | 1987-08-11 | Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for producing oxiracetam |
| IL80071A0 (en) * | 1985-09-24 | 1986-12-31 | Lonza Ag | Pyrrolidine acetamide derivatives |
| CH668423A5 (de) * | 1986-06-19 | 1988-12-30 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-onen. |
| HU195773B (en) * | 1985-09-24 | 1988-07-28 | Lonza Ag | Process for preparing alkyl esters of 4-alkoxy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-acetic acid |
| CH668424A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on-l-yl-acetamid, dessen herstellung und verwendung. |
| CH668422A5 (de) * | 1986-06-26 | 1988-12-30 | Lonza Ag | 4-benzyloxy-3-pyrrolin-2-on, dessen herstellung und verwendung zur synthese von tetramsaeure. |
| CH667655A5 (de) * | 1986-09-24 | 1988-10-31 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-2(5h)-thiophenonen. |
| CH670644A5 (da) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
| ATE124396T1 (de) * | 1988-09-06 | 1995-07-15 | Lonza Ag | Verfahren zur herstellung von 5- alkyltetramsäuren. |
| FI95034C (fi) * | 1989-03-15 | 1995-12-11 | Lonza Ag | Menetelmä 1,3-substituoidun tetrahydro-1H-tieno/3,4-d/-imidatsol-2(3H)-on-4-ylideenipentaanihappoesterin valmistamiseksi |
| CH680293A5 (da) * | 1990-06-26 | 1992-07-31 | Lonza Ag | |
| CN101704778B (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-17 | 厦门市华兴化工有限公司 | 一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法 |
| ES2587978T3 (es) * | 2010-05-21 | 2016-10-28 | Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. | Forma cristalina de (s)-4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidina acetamida, método de preparación y uso de la misma |
| CN107973737B (zh) | 2016-10-24 | 2020-03-24 | 重庆润泽医药有限公司 | 右旋奥拉西坦新晶型及其制备方法和用途 |
| CN107973736A (zh) * | 2016-10-24 | 2018-05-01 | 重庆润泽医药有限公司 | (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型及其制备方法和用途 |
| WO2018076783A1 (zh) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | 重庆润泽医药有限公司 | 右旋奥拉西坦晶型ii及其制备方法和用途 |
| CN108299268A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种(r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺晶型的制备方法 |
| CN108299267A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 重庆润泽医药有限公司 | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1045043B (it) * | 1975-08-13 | 1980-04-21 | Isf Spa | Derivati pirrolidinici |
| IN141326B (da) | 1975-08-13 | 1977-02-12 | Isf Spa |
-
1977
- 1977-02-11 IT IT20226/77A patent/IT1075564B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1977-12-30 DE DE2759033A patent/DE2759033C2/de not_active Expired
-
1978
- 1978-02-08 FI FI780406A patent/FI66847C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 AR AR271029A patent/AR219734A1/es active
- 1978-02-08 AT AT0088778A patent/AT362781B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-08 IN IN103/DEL/78A patent/IN147764B/en unknown
- 1978-02-08 GB GB5045/78A patent/GB1588074A/en not_active Expired
- 1978-02-08 US US05/876,167 patent/US4124594A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-02-08 CS CS78815A patent/CS214767B2/cs unknown
- 1978-02-09 MX MX786834U patent/MX4988E/es unknown
- 1978-02-09 NL NLAANVRAGE7801501,A patent/NL187207C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CA CA296,522A patent/CA1083585A/en not_active Expired
- 1978-02-09 PT PT67641A patent/PT67641B/pt unknown
- 1978-02-09 SE SE7801537A patent/SE428208B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 CH CH145678A patent/CH631703A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 HU HU78IE825A patent/HU178588B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-02-09 YU YU303/78A patent/YU40322B/xx unknown
- 1978-02-10 SU SU782579300A patent/SU984407A3/ru active
- 1978-02-10 NO NO780463A patent/NO147751C/no unknown
- 1978-02-10 DK DK063078A patent/DK155279C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-10 JP JP1484578A patent/JPS53101368A/ja active Granted
- 1978-02-10 PL PL1978204550A patent/PL108024B1/pl unknown
- 1978-02-10 ES ES466857A patent/ES466857A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155279B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater | |
| DK155733B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-2-oxo-pyrrolidinderivater | |
| KR920003819B1 (ko) | (s)-알파-에틸-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 | |
| DE69715847T2 (de) | Halogensubstituierte Carbamatderivate von 2-Phenyl-1,2-ethandiol | |
| KR20190026827A (ko) | 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
| WO1994015903A1 (en) | 3,3 diphenyl prop-2-yl amino acid derivatives and their use as tachykinin antagonists | |
| WO2015107053A1 (en) | N-phenyl-lactam derivatives capable of stimulating neurogenesis and their use in the treatment of neurological disorders | |
| FR2354324A1 (fr) | Nouveaux composes triazoliques, leur procede de preparation et leurs applications au traitement de plantes | |
| AU754317B2 (en) | Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same | |
| EP1611139B1 (en) | Methods of preparing olanzapine | |
| CN116615198A (zh) | 二氢异喹啉基衍生物 | |
| JPH09508628A (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤の製造法 | |
| US5739395A (en) | Method for synthesis of rhizoferrin | |
| CN106699812A (zh) | 替诺福韦前药的制备和纯化方法 | |
| CA1246083A (en) | Ethanolamines | |
| IT9048086A1 (it) | Composizioni farmaceutiche comprendenti 3-ammino-e-caprolattami per il potenziamento dei processi di apprendimento e della memoria. | |
| KR100372978B1 (ko) | 피리도[3,2,1-i,j][3,1]벤족사진유도체 | |
| FR2396016A1 (fr) | Nonapeptides phosphoryles utiles comme medicaments et leur procede de preparation | |
| JPS62158272A (ja) | 抗痙攣剤化合物およびその使用法 | |
| FR2741071A1 (fr) | Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL163378B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoksazolonu PL PL PL | |
| WO1993024471A1 (en) | Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics | |
| WO1991019719A1 (en) | Substituted naphthoxazines useful as dopaminergics | |
| US5432173A (en) | 1-amidooctahydropyrido[2,1,-C][1,4]oxazine compounds | |
| FR2738568A1 (fr) | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et 4-(cycloalkylalkyl) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |