DK153793B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller 2-(3-thienyl)-ethylaminer - Google Patents

Description

o 1

DK 153793 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til-frem-stillingen af 2- (2-thienyl) -ethylaminer eller 2-(3-thienyl)= 5 ethylaminer, hvoraf et stort antal kendes og anvendes som mellemprodukter både i den kemiske og farmaceutiske industri -

De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede for-10 bindeiser har formlen (I): 4 _3 15 CH2'<TH'NH2 (I> ' 20 hvori r2 betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe.

Aminoethylkæden kan indtage en hvilken som helst stilling på thiophenkernen.

25

Derivaterne af formlen (I) er allerede blevet fremstillet ifølge en række metoder:

Reduktion af β-2- eller -3-nitrovinylthiophener med lithium= 30 aluminiumhydrid [R.T. Gilsdorf & F.F. Nord, J. Org. Chem., 15, 807 (1950); E. Campaigne & W.C. Me. Carthy, J. Am. Chem. Soc., 76, 4466 (1954)], eller ved hjælp af en elektrokemisk proces [FR-patentskrift nr. 2.415.671]; 35 2

DK 153793B

reduktion af 2- (2-thienyl) -eller - (3-thienyl) -acetonitriler med lithiumaluminiumhydrid [B.F. Crowe & F.F. Nord, J. Org. Chem., 15, 81 (1950); E. Campaigne & W.C. Mc Carthy, ref. cit] eller med natriumamalgam [F.F. Blicke & J.H. Burck= 5 halter, J. Am. Chem. Soc., 64, 477 (1942)];

Curtius nedbrydning på 3-(2—thienyl)- eller -(3-thienyl)-propionsyre [G. Barger & A.P.T. Eassou, J. Chem. Soc., 2100 (1938); E. Campaigne & W.C. Mc Carthy ref. cit]; ud fra 2- (2-thienyl) -éLler - (3-thienyl) ethanolderivater 10 (halogenider eller arylsulfonater) ved direkte aminering [F.F. Blicke & J.H. Burckhalter, ref.cit; FR-patentskrift nr. 2.299.332 eller via et phthalimid FR-patentskrift nr. 2.299.332.

De nævnte kendte processer er meget kostbare og giver meget lave udbytter. Desuden er de forbundet med stor risiko, idet der anvendes metalhydrider, såsom LiAlH^ og farlige opløsningsmidler, såsom ethere og THF.

Formålet med den foreliggende opfindelse er derfor at tilvejebringe en enkel, billig fremgangsmåde til fremstillingen af forbindelserne af formlen (I).

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen starter man med et de-20 rivat af formlen (IV)

Jf -CH = C(R0) - NO- (IV), hvori R2 har den i forbindelse med formlen (I) definerede betydning, og som kan fremstilles ved hjælp af en række metoder,

DK 153793 B

3 som er velkendte for fagfolk på dette område, såsom f.eks. ved kondensation af en forbindelse af formlen (II): R2 - CH2 - N02 (II) 5 med et carbonylderivat af formlen (III): CHO (III), hvori R? har den i forbindelse med formlen (I) definerede betydning, under betingelser, som er velkendte for fagfolk på dette område, til opnåelse af et derivat af formlen 10 (IV) : ^ J^T'CH = C(R2} " N02 {IV) ·

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til -fremstillingen af forbindelserne af formlen (I) er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

DK 153793 B

O

4

Fremstillingen af forbindelser af arylethylaminotypen i overensstemmelse med følgende skema H2 5 Ar - CH = C - N0o --X Ar - CH0 - CH - NH0 , 9 , 2 Kat 2 , 2

R R

dvs. ved katalytisk hydrogenering af β-nitrovinylaryl, kendes allerede. Den har imidlertid aldrig været beskrevet 10 i de tilfælde, hvor' den aromatiske gruppe- er thiophengruppen.

En katalytisk hydrogenering af 2-(β-nitrovinyl)-thiophen er . imidlertid allerede blevet beskrevet. Denne er imidlertid begrænset til fremstillingen af 2-(2-thienyl)-acetaldehydoxim, gennemført i nærværelse af palladium 15 [L. Kh. Freidlin, E.F. Litvin & V.M. Chursina, Khimiya G.

et Soed. 3, 22 (1967), Chem. Abst 67, 73 465 y], men de anvendte mængder af katalysator (0,200 g palladiummetal pr. 0,775 g substrat, der skal hydrogeneres) udelukker enhver rimelig industriel anvendelse: Den anvendte palla-20 diummængde er faktisk over 25% med hensyn til substratet.

I modsætning hertil giver fremgangsmåden ifølge opfindelsen 2-(2-thienyl)- eller -(3-thienyl)-ethylaminer under let anvendelige, billige betingelser, når henses til den ringe mængde 25 katalysator, der anvendes.

Et af de karakteristiske træk ved den foreliggende opfindelse er,at nævnte reduktion gennemføres i to trin.

30 I det første trin hydrogeneres derivatet af formlen (IV) i et ikke-basisk medium.

7 fortrinsvis i et neutralt, organisk opløsningsmiddel, som kan være en alkohol, såsom f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, eller 35 en organisk syre, såsom f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, eller endnu mere fordelagtigt i en blanding af to opløsningsmidler, der hver er valgt fra én af de nævnte grupper, såsom en blanding af methanol eller ethanol og eddikesyre,

O

5

DK 153793 B

i nærværelse af en metalkatalysator, der er valgt blandt palladium, platin, ruthenium, rhodium, iridium i forbindelse med en inaktiv bærer, idet vægtforholdet mellem metalkomponenten og udgangsforbindelsen (IV) er 1/10.000 til 1/100.

5

Metallet fortyndes hensigtsmæssigt med 10-100 gange sin vægt af bæreren såsom f.eks. trækul, aluminiumoxid eller bariumsulfat, og mængden af en således anvendt kombination er almindeligvis 1 - 10% af substratet, der skal hydrogeneres, hvilket svarer til det nævnte forhold for metalkomponenter pa 1/10.000 til 1/100 under et hydrogentryk, som ligger mellem 1 og 100 atmosfærer, fortrinsvis mellem 5 og 25 atmosfærer, 15 ved en temperatur, som ligger mellem 20 og 100°C, fortrinsvis mellem 30 og 60°C, fremgangsmåden tager almindeligvis fra 30 minutter til adskillige timer..

I det andet trin hydrogeneres derivatet af formlen (V), som isoleres fra reaktionsmediet på hensigtsmæssig måde, 25 fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som kan være en alkohol såsom f.eksV methanol, ethanol eller isopropanol, som hensigtsmæssigt, for at Hindre 'dannelsen af sekiindare aminer, vil indeholde opløst ammoniak, 30 i nærværelse af en nikkelkatalysator, enten en såkaldt Raney-nikkel eller understøttet nikkel på en inaktiv bærer såsom silica eller aluminiumoxid, idet det anvendte forhold.af metal 35 fortrinsvis er 1 - 10% med hensyn til substratet, der skal hydrogeneres underet hydrogentryk, mellem 1 og 100 atmosfærer, fortrinsvis mellem 5 og 25 atmosfærer-, * i

O

6

DK 153793B

ved en temperatur mellem 20 og 100°C, fortrinsvis mellem 40 og 80°C, 5 fremgangsmåden tager almindeligvis fra 30 minutter til adskillelige timer.

De resulterende forbindelser af formlen (I) kan så isoleres og renses i overensstemmelse med sædvanlige frem-10 gangsmåder. Til dette formål kan det være fordelagtigt at omdanne de fri forbindelser af formlen (I) til deres salte, f.eks. til deres syreadditionssalte, ved reaktion med uorganiske eller organiske syre. Forbindelserne af formlen (I) kan frigives fra sådanne salte i overensstem-15 melse med kendte metoder.

De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.

20 Eksempel 1.

Fremstilling af 2-(2-thienyl)-ethylaminhydrochlorid.

a) 2-thienylacetaldehydoximer 25 100 g (0,645 mol) 2-(2-thienyl)-nitroethylen opløst i 2 liter eddikesyre/ethanol (75:25) hydrogeneres i en trykbeholder ved 35°C under et tryk på 20 bar i nærværelse af 5 g 5% palladium-på-carbon, indtil absorptionen ophører ΑΛ (tid: ca. 2 timer). Katalysatoren filtreres derpå fra og skylles med ethanol, hvorefter den resulterende opløsning inddampes i vakuum ved 50°C. Den olieagtige rest optages i 500 ml methylenchlorid og opløsningen vaskes successivt med en omtrent N vandig natriumhydroxidopløsning og med 35 vand og inddampes derpå til opnåelse af 97 g 2-thienylacetaldehydoximer (syn + antiblanding) som en orangegul

DK 153793B

7 olie, der anvendes som sådan i det efterfølgende trin.

b) Den ovenfor opnåede oximblanding, opløst i 2 liter methanol mættet med ammoniak, hydrogeneres i en trykbeholder ved 60°C under et tryk på 20 bar i nærværelse af 5 10 g Raney-nikkel indtil absorptionen ophører (tid: ca.

20 timer). Katalysatoren filtreres fra og skylles med methanol, og den resulterende opløsning inddampes. Toluen (500 ml) sættes til den olieagtige rest. Denne organiske fase ekstraheres med en vandig saltsyreopløsning (ca. N).

10 Den sure vandige fase isoleres, gøres basisk med omtrentlig N vandig natriumhydroxid og ekstraheres derpå med toluen. Tilsætning til den isolerede organiske fase af en opløsning af hydrogenchloridgas i isopropylether fører til dannelsen af et bundfald, som filtreres fra og tørres 15 til opnåelse af 68 g (udbytte: 65% med hensyn til 2—(2— thienyl)nitroethylen) 2-(2-thienyl)ethylaminhydrochlorid, som hvide krystaller.

Smeltepunkt = 202°C.

Analyse: Cgf^NS, HC1 = 163,67 20 Beregnet %: C 44,03, H 6,15, N 8,55

Fundet %: C 43,98, H 6,16, N 8,54.

Eksempel 2.

2-(3-thienyl)ethylaminhydrochlorid.

Fremgangsmåden fra eksempel 1 anvendes, men de 5% Pd/C 25 erstattes med 5% Rh/C, hvilket giver hydrochloridet af forbindelsen et udbytte på 66%.

Smeltepunkt = 216°C.

DK 153793B

8

Analyse: CgHgNS, HC1 = 163,67

Beregnet %: C 44,03, H 6,15, N 8,55 Fundet %: C 43,92, H 6,18, N 8,50

Eksempel 3.

5 l-methyl-2-(3-thienyl)-ethylaminhydrochlorid.

Under anvendelse af de i eksempel 1 beskrevne betingelser, men ved at erstatte de 5% Pd/C med 5% Pt/C og 2-(2-thienyl)-nitroethylen med l-methyl-2-(3-thienyl)-nitroethylen, fremstilles hydrochloridet af forbindelsen i et udbytte på 81%. Smeltepunkt = 138°C.

10 Analyse: C^H^NS, HCl = 177,69

Beregnet %: C 47,31, H 6,80, N 7,88 Fundet % : C 47,55, H 6,85, N 7,92

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-(2-thienyl)- eller • -(3-thienyl)-ethylaminer af formlen (I): 10 /-\ U - CH2 - CH - NH2 (I) , 15 hvori R2 betegner et hydrogenatom eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe, ved reduktion af en forbindelse af formlen (IV) 20 // -CH = C - N02 (IV), \s ^ *2 25 hvori R2 har den ovenfor definerede betydning, kendetegnet ved, at forbindelsen (IV) i et første trin hydrogeneres katalytisk under et hydrogentryk på 1 - 100 atmosfærer, fortrinsvis 5-25 atmosfærer, ved en temperatur på 20 - 100°C, 30 . o fortrinsvis 30 - 60 C, i et ikke-basisk medium, fortrinsvis i et neutralt, organisk opløsningsmiddel eller en organisk syre, eller mere foretrukket i en blanding af et neutralt organisk opløsningsmiddel og en syre, og under anvendelse af en katalysator, som omfatter et metal valgt blandt palladium, 35 platin, ruthenium, rhodium og iridium i forbindelse med en inaktiv bærer, idet vægtforholdet mellem katalysatorens metalkomponent og udgangsforbindelsen (IV) er på 1/10.000 til 1/100, til dannelse af en forbindelse af formlen (V): DK 153793B O— CH- - C = N - OH (V), *2 forbindelsen (V) isoleres og derpå i et andet trin hydrogeneres katalytisk under et hydrogentryk på 1 - 100 atmosfærer, fortrinsvis 5-25 atmosfærer, og ved en temperatur på 20 -5 100°C, fortrinsvis 40 -- 80°C, i et basisk medium, fortrinsvis i et organisk opløsningsmiddel, som er en alkanol i kombination med opløst ammoniak, og under anvendelse af en Raney-nikkel-katalysator eller en katalysator omfattende nikkel aflejret i en inaktiv bærer, til dannelse af en forbindelse af formlen (I).

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i det første trin anvendte katalysators inaktive bærer er carbon, aluminiumoxid eller bariumsulfat.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den i det andet trin anvendte katalysators inaktive bærer 15 er silica eller aluminiumoxid.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at metalkomponenten af katalysatoren i det andet trin anvendes i en mængde på 1 - 10% med hensyn til forbindelse V. 20 '