DK152214B - Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152214B DK152214B DK144781AA DK144781A DK152214B DK 152214 B DK152214 B DK 152214B DK 144781A A DK144781A A DK 144781AA DK 144781 A DK144781 A DK 144781A DK 152214 B DK152214 B DK 152214B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carbonate
- erythromycylamine
- acid addition
- addition salts
- acceptable acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 claims description 19
- -1 alkylene carbonate Chemical compound 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 7
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
DK 152214 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af det kendte erythromycylamin-11,12-carbonat med den i kravets indledning angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, hvilke 5 forbindelser er nyttige som antibakterielle midler.
Erythromycin A er et macrolid-antibiotikum fremstillet ved gæring og beskrevet i US patentskrift nr. 2 653 899.
Talrige derivater af erythromycin A er blevet fremstillet i forsøg på at modificere dets biologiske og/eller 10 farmakodynamiske egenskaber.
Erythromycin A-estere med mono- og dicarboxylsyrer er rapporteret i Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.), henholdsvis side 500-513 og side 514-521. I US patentskrift nr. 3 417 077 15 er den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktionsproduktet af erythromycin A og ethylencarbonat beskrevet som et aktivt antibakterielt middel.
9-Amino-derivatet af erythromycin A, kendt som erythro-mycylamin, er blevet omfattende undersøgt og derivatise-20 ret. Sulfonamid-derivater af erythromycylamin er beskre vet i US patentskrift nr. 3 983 103 som antibakterielle midler. N-substituerede derivater af erythromycylamin er rapporteret af Ryden et al., J. Med. Chem., 16, 1059 (1973), og af Witzel et al. i US patentskrift nr.
25 4 016 263 som antibakterielle midler til oral eller pa renteral brug. Forskellige aldehyd-erythromycylamin-kon-densationsprodukter er beskrevet i US patentskrifterne nr. 3 681 322 og 4 048 306 og i BE patentskrift nr.
840 431 som antibakterielle midler.
30 Fremgangsmåder til fremstilling af 9 (S)- og 9(R)-erythro-mycylaminer er beskrevet af Massey et al., Tetrahedron Letters, 157 (1970)? Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 2
DK 152214 B
(1972); og Massey et al., J. Med. Chem. 17, 105 - 107 (1974).
Dziewska et al., Pol. J. Chem. 53^(12), 2551 (1979), rapporterer, at også erythromycylamin-11,12-carbonat, 5 den cycliske carbonatester af erythromycylamin, og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler via den orale og paren-terale indgivningsvej, især over for Gram-positive mikroorganismer.
10 Fra artiklen af Dziewska et al. kendes en fremgangsmåde til fremstilling af erythromycylamin-11,12-carbonat ud fra erythromycylamin , hvorved 9-aminogruppen i denne først beskyttes ved omsætning med benzylchlorformiat, det resulterende N-benzyloxycarbonyl-derivat omsættes 15 med ethylencarbonat til dannelse af dets cycliske 11,12-carbonat, og dette N-beskyttede 11,12-carbonat hydrogeneres til dannelse af erythromycylamin-11,12-carbonat.
Det anføres udtrykkeligt i denne artikel, at omsætning af erythromycylamin direkte med ethylencarbonat under 20 betingelser, som er nødvendige for fremstilling af 11,12- carbonater, også involverede aminogruppen ved C-9 under dannelse af N-( fl-hydroxyethoxycarbonyl) erythromycylamin som et af produkterne.
Ifølge opfindelsen har det nu overraskende vist sig, 25 at erythromycylamin-11,12-carbonat kan fremstilles direkte ved esterificering af erythromycylamin med et alkylen-carbonat i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af et alkalimetalcarbonat uden samtidig acylering af 9-aminogruppen.
30 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
DK 152214B
3
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan fremstilles de cycliske carbonatestere af såvel den 9(R)- som den 9(S)-epi-mere af erythromycylamin.
Den største interesse har den cycliske carbonatester af 5 den erythromycylamin-epimer, som fremstilles ved den procedure, som er beskrevet af Wildsmith, Tetrahedron Letters, 29 (1972), og som identificeres som 9(S)-epimeren. Forbindelser med formlen I afledt fra 9(S)-epimeren udviser almindeligvis større antibakterielle aktiviteter 10 end derivaterne af 9(R)-epimeren.
Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler over for Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyrogenes, in 15 vitro og in vivo via den parenterale og orale indgiv-ningsvej og også over for visse Gram-negative mikroorganismer, såsom cocci, f.eks. Pasteurella multocida og Neisseria sicca.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses til sammenlig-20 ning med den kendte fremgangsmåde ved det følgende reaktionsskema, hvor E betyder delen N(CEL)5 H3C\T^1..-CH3,.° 0
HO
H3C / ‘' ri " λ π 1 0 1 1 i i » S 3
"TV (X
X. 0H
ch3 och3
DK 152214 B
4 I
og Cbz betyder benzyloxycarbonylgruppen CgH^-CH2-0-CO-.
H2N-E-—> CbzNH-E
(I-A) (I-B) y
CbzNH-E
11,12-carbonat /.(I-C) h2n-e 11,12 carbonat (I)
Ifølge Dziewska et al- omdannes erythromycylamin (I-A) til benzyloxycarbonyl-derivatet (I-B) ved acylering af erythromycylamin med benzyloxycarbonylchlorid (benzyi-5 chlorformiat) på kendt måde i et egnet reaktionsmedium, her 80 % methanol, i nærvær af en syreacceptor, her NaHC03.
Det acylerede produkt kan udvindes ved velkendte metoder inden for teknikken.
10 11,12-carbonat-derivatet (I-C) af benzyloxycarbonyleret erythromycylamin (I-B) fremstilles ved omsætning af I-B med ethylencarbonat i et reaktioninert opløsningsmedium, her vandfrit benzen.
Reaktionen gennemføres i nærvær af en base som katalysa-15 tor. Organiske og uorganiske baser, såsom tertiære aminer (tri-C^_£-alkyl)-aminer, triethanolamin, N-methylmorpho-lin, basiske harpikser og natrium- eller kaliumcarbonat, 5
DK 152214 B
-hydrogencarbonat og -hydroxid, kan anvendes.
11.12- carbonatet I-C udvindes ved procedurer, der er kendte af fagfolk.
Fjernelse af benzyloxycarbonylgruppen fra I-C ved kataly-5 tisk hydrogenering over for eksempel palladium-på-kul giver 11.12- carbonatet af erythromycylamin (I). Den katalytiske reduktion gennemføres ifølge de kendte procedurer til fjernelse af den beskyttende benzyloxycarbonylgruppe.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles erythro-10 mycylamin-11,12-carbonat (I) derimod ved direkte este- rificering af erythromycylamin (I-A) under anvendelse af et alkylencarbonat i nærvær af et alkalimetalcarbonat som katalysator. Det ønskede produkt isoleres ved, at man drager fordel af dets basiske natur. En vandig op-15 løsning af det rå produkt ekstraheres over et område af gradvis stigende pH, således at neutrale eller ik-ke-basiske materialer ekstraheres ved lavere pH-værdier, og produktet ved en pH-værdi på omkring 10. De ekstra-herende opløsningsmidler, ethylacetat eller diethylether 20 eller methylenchlorid, tilbagevaskes med saltvand og vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til opnåelse af produktet.
Vandfrit kaliumcarbonat foretrækkes som katalysator ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, fordi det giver 25 tilfredsstillende udbytter af det ønskede produkt i høj kvalitet. Andre alkalimetalcarbonater kan også anvendes som katalysatorer ved denne esterificeringspro-ces.
Det foretrukne alkylencarbonat er ethylencarbonat på grund 30 af dets lettilgængelighed. Men andre alkylencarbonater bestående af 5- til 7-leddede ringe og usubstitueret eller substitueret med for eksempel methyl-eller andre alkylgrup-
DK 152214B
6 per, kan anvendes. Repræsentative for sådanne alkylencar-bonater er: 4,4-dimethyl-l,3-dioxolan-2-on 4-methyl-l,3-dioxolan-2-on 5 4,5-dimethyl-l,3-dioxolan-2-on 1.3- dioxan-2-on 4-methyl-l,3-dioxan~2-on og 1.3- dioxepan-2-on.
Den anvendte mængde alkylencarbonat er ikke kritisk, men 10 det er ønskeligt at anvende et overskud af alkylencarbonat for at opnå tilfredsstillende udbytter. Fra 5 til 10 mol alkylencarbonat pr. mol af erythromycylamin-forbin-delsen foretrækkes almindeligvis.
Reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra omkring 15 70 til omkring 120°C. Lavere temperaturer kan anvendes, som det for eksempel vil være tilfældet, når ether anvendes som opløsningsmiddel, men undgås almindeligvis på grund af de nødvendige meget længere reaktionstider.
Fordelene ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, 20 at den er en ét-trins fremgangsmåde, hvilket i høj grad simplificerer den samlede reaktionssekvens, og at man ved denne fremgangsmåde undgår samtidig acylering af 9-aminogruppen, hvilket simplificerer rensningen af det ønskede produkt.
25 Syreadditionssalte af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser fremstilles let ved behandling af forbindelser med formlen I med mindst en ækvimolær mængde af den passende syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Da der er mere end én basisk gruppe til stede i en forbin-30 delse med formlen I, gør tilsætningen af tilstrækkelig syre det muligt at beslaglægge hver basegruppe under dannel-
DK 152214B
7 se af polysyreadditionssalte. Syreadditionssaltene udvindes ved filtrering, hvis de er uopløselige i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, ved udfældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltet 5 eller ved afdampning af opløsningsmidlet. Repræsentative for sådanne salte er hydrochloridet, hydrobromidet, phos-phatet, sulfatet, formiatet, acetatet, propionatet, bu-tyratet, citratet, glycolatet, lactatet, tartratet, mala-tet, maleatet, fumaratet, gl.uconatet, stearatet, mandel-10 atet, pamoatet, benzoatet, succinatet, lactatet, p-tolu-ensulfonatet og aspartatet.
De omhandlede forbindelser med formlen I udviser in vitro aktivitet over for en række forskellige Gram-positive mikroorganismer og over for visse Gram-negative mikroorga-15 nismer, såsom dem af sfærisk eller ellipsoidisk form (cocci). Deres aktivitet påvises let ved in vitro prøvninger over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusions-medium ved den sædvanlige succissive dobbeltfortyndingsteknik. Deres in vitro aktivitet gør dem nyttige til to-20 pisk påføring i form af salver, cremer og lignende, til steriliseringsformål, f.eks. sygeværelseudstyr, og som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. til vandbehandling, slimbekæmpelse, maling- og trækonservering.
Til in vitro anvendelse, f.eks. til topisk påføring, 25 vil det ofte være hensigtsmæssigt at sammensætte det udvalgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. På lignende måde kan de opløses eller dispergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, 30 såsom vand, alkohol, glycoler eller blandinger deraf el-
DK 152214B
8 ler andre farmaceutisk acceptable inerte medier, dvs. medier, som ikke har nogen skadelig virkning på den aktive ingrediens. Til sådanne formål vil det almindeligvis være acceptabelt at anvende koncentrationer af ak-5 tive ingredienser på fra omkring 0,01 op til omkring 10 vægtprocent, beregnet på det totale middel.
Desuden er de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser aktive over for Gram-positive og visse Gramnegative mikroorganismer in vivo via den orale og/eller 10 parenterale indgivningsvej på dyr, herunder mennesket.
Deres in vivo aktivitet er mere begrænset, hvad angår følsomme organismer og bestemmes ved den sædvanlige procedure, som består i at inficere mus af i hovedsagen samme vægt med prøveorganismen og derpå behandle dem oralt 15 eller subcutant med prøveforbindelsen. I praksis gives musene, f.eks. ti mus, en intraperitoneal indpodning af passende fortyndede kulturer indeholdende tilnærmelsesvis 1-10 gange LD^qq (den laveste koncentration af organismer, som kræves til at frembringe 100% dødsfald). Der ?.0 gennemføres samtidigt kontrolprøvninger, hvor mus modtager indpodning af lavere fortyndinger som kontrol for mulige variationer i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen indgives 0,5 time efter indpodning, og indgivningen gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus hol-25 des i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.
Når de anvendes in vivo, kan de omhandlede forbindelser indgives oralt eller parenteralt, f.eks. ved subcutan eller intramusculær injektion, i en dosering på fra omkring 30 i til omkring 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne doseringsområde er fra omkring 5 til omkring 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det mest foretrukne område er fra omkring 5 til omkring 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Medier, som egner sig til parenteral injektion, kan være enten 35 vandige, såsom vand, isotonisk saltvand, isotonisk dextro- \
DK 152214 B
9 se og Ringer's opløsning, eller ikke-vandige, såsom fedtolier af Vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnød-deolie, majsolie, sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige medier, som ikke vil skade præparatets terapeu-5 tiske effektivitet og er ikke-toxiske i det anvendte volumen eller den anvendte mængde (glycerol, propylenglycol, sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præparater, som er egnet til fremstilling af opløsninger på stedet før indgivning. Sådanne præparater kan inkludere fly-10 dende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, diethyl-carbonat, glycerol og sorbitol, puffermidler, hyaluroni- dase, lokalanæstetika og uorganiske salte til opnåelse af ønskelige farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan også kombineres med forskellige farmaceutisk accept-15 able inerte bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige medier, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler i form af kapsler, tabletter, pastiller, trokisker, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. I almindelighed er forbin-20 delserne nyttige i forskellige doseringsformer i koncentrationsniveauer på fra omkring 0,5 til omkring 90 vægtprocent af det totale præparat.
Den minimale inhiberende koncentration (MIC) for erythro-myoylamin-11,12-carbonat over for forskellige mikroorga-25 nismer (kliniske kulturer, som er veltilpasset til at vokse i laboratoriet), bestemt som beskrevet ovenfor, er anført nedenfor: 10
DK 152214 B
_Organisme^_MIC (yig/ml)
Staphylococcus aureus 01A005 0,20
Staphylococcus aureus 01A052 0,20
Staphylococcus aureus 01A110R >50
Staphylococcus aureus 01A400R 12,5
Staphylococcus epidermis 01B037R >50
Staphylococcus epidermis 01B111 0,20
Staphylococcus epidermis 01B126R >50
Streptococcus faecalis 02A006 0,39
Streptococcus pneumoniae 02J012 0,10
Streptococcus pyogenes 02C040 0,78
Strepcoccuous pyogenes 02C203 0,02
Bacillus subtilis 06A001 0,10
Escherichia coli 51A125 25
Escherichia coli 51A129 25
Escherichia coli 51A266 25
Escherichia coli 51A470 0,78
Pseudomonas aerigunosa 52A104 > 50
Pseudomonas aeruginosa 52A663 > 50
Klebsiella pneumoniae 53A009 50
Klebsiella pneumoniae 53A031 50
Klebsiella oxytoca 53D024 >50
Pasteurella multocida 59A001 0,39
Serratia marcescens 63A017 >50
Neisseria sicca 66C000 3,12
Enterobacter aeruginosa 67A040 50
Enterobacter cloacae 67B009 >50
Providentia stuarti 77A013 >50
Providentia retgerii 77CA025 >50
Morgani morgansus 97A001 >50
Haemophilus influenzae 54A036 3,12 &_ R - resistent over for erythromycin.
11
DK 152214 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler. I disse eksempler er der ikke gjort nogen anstrengelse for at udvinde den maksimale mængde fremstillet produkt eller at optimere udbyttet af et givet produkt.
EKSEMPEL 1
En blanding af 9(S)-erythromycylamin (150 g, 0,204 mol), ethylencarbonat (400 g, 4,51 mmol), kaliumcarbonat (150 g, 1,08 mol) og ethylacetat (1500 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 40 timer og derpå afkølet til stuetemperatur. Den gyldentfarvede reaktionsblanding blev hældt ud i 1500 ml vand, omrørt hurtigt, og blandingens pH-værdi hævet til 10,6 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, sat til hurtigt omrørt vand (1500 ml) , og pH-værdien blev indstillet til 2,1 ved tilsætning af IN saltsyre.
Ethylacetatfasen blev skilt fra, og den vandige fase ekstraheret med ethylacetat (500 ml). Den vandige fase blev skilt fra, sat til en hurtigt omrørt mængde ethylacetat (1500 ml), og pH-værdien blev indstillet til 10,3 med IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, vasket med mættet saltvand (1 x 500 ml) og tørret (Na2SO^). Inddampning af den tørrede ethylacetatopløsning til tørhed (vandstrålepumpe) gav et gummiagtigt fast stof, som derpå blev opslæmmet i ether (200 ml) til dannelse af hvide krystaller. Krystallerne blev skilt fra ved filtrering og tørret.
DK 152214B
12
Udbytte: 54,9 g.
Smeltepunkt: Blev blødt ved 127°C og smeltede til en klar gel ved 128 - 131°C.
NMR £ : 3,36 (3H, s) 5 3 2,40 (6H, s) 1,51 (3H, s).
MS -m/e: 602, 558, 444, 400, 159, 158.
EKSEMPEL 2
En blanding af 9(S)-erythromycylamin (2,5 g, 3,4 mmol), 10 ethylencarbonat (2,5 g, 28,4 mmol), kaliumcarbonat (1,25 g, 9,04 mmol) og toluen (25 ml) blev opvarmet under tilbage-svaling i 2,75 timer og derpå afkølet til stuetemperatur.
Den blev under omrøring hældt ud i en blanding af ethyl-acetat og vand (25 ml af hver), og pH-værdien blev ind-15 stillet til 10,4. Ethylacetatfasen blev skilt fra, kombineret med frisk vand (25 ml), og under omrøring blev pH-værdien indstillet til 2,1 ved tilsætning af IN saltsyre. Faserne blev adskilt, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (25 ml). Den vandige fase 20 blev derpå sat til frisk ethylacetat (25 ml), og blandingen blev omrørt og indstillet til pH 9,8 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret (^28()4) og inddampet (vandstråle-pumpe) til et hvidt skum (2,79 g).
25 Skummet blev opløst i ethylacetat (20 ml) i et bægerglas, og krystallisation blev fremkaldt ved skrabning af dets vægge med en glasstav. Efter omrøring i en halv time ved stuetemperatur blev krystallerne frafiltreret og tørret under højvakuum. Udbytte: 611 mg. Det var identisk 30 med produktet fra eksempel 1.
DK 152214r 13
Yderligere produkt blev udvundet ved inddampning af modervæsken til tørhed og udrivning af det resulterende hvide skum med ether til dannelse af hvide krystaller.
Udbytte: 274 mg. TLC i systemet CHCl^cCH^OHiNH^OH
5 (6:1:0,1) viste, at det kun indeholdt spor af urenhed.
EKSEMPEL· 3 85% phosphorsyre (3,59 ml) sattes til en hurtigt omrørt suspension af 9(S)-erythromycylamin-ll,12-carbonat (20 g, 26.3 mmol) i isopropylalkohol (400 ml) ved stuetemperatur.
10 Blandingen blev omrørt i en time, og saltet blev udvundet ved filtrering. Det blev vasket med isopropylalkohol og tørret natten over ved stuetemperatur i en vakuum-dessika-tor og derpå ved 50°C i yderligere 12 timer. Udbytte: 21.3 g hvide krystaller.
15 Smeltepunkt: 153 - 162°C.
ΦΜς NMR : 3,36 (3H, s) 2,78 (6H, s) 1,28 (3H, s) .
Claims (1)
- 8. CH I i H3C nJ X 3^ Λ v'O 0 CH3 Ϋ’,.OH H3?/l 3 C2H5 °'γν0Η3° 3 a’6h CH3 OCH3 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 kendetegnet ved, at erythromycylamin i et reaktionsinert opløsningsmiddel esterificeres direkte med et alkylencarbonat i nærvær af et alkalimetalcar-bonat, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/136,197 US4283527A (en) | 1980-04-01 | 1980-04-01 | Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof |
| US13619780 | 1980-04-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK144781A DK144781A (da) | 1981-10-02 |
| DK152214B true DK152214B (da) | 1988-02-08 |
| DK152214C DK152214C (da) | 1988-08-08 |
Family
ID=22471781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK144781A DK152214C (da) | 1980-04-01 | 1981-03-31 | Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4283527A (da) |
| EP (1) | EP0037241B1 (da) |
| JP (1) | JPS56154496A (da) |
| AR (1) | AR226885A1 (da) |
| CA (1) | CA1151160A (da) |
| DE (1) | DE3165498D1 (da) |
| DK (1) | DK152214C (da) |
| ES (1) | ES8202561A1 (da) |
| GR (1) | GR74812B (da) |
| IE (1) | IE51481B1 (da) |
| PH (1) | PH16669A (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| US4740502A (en) * | 1986-06-20 | 1988-04-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic erythromycin antibiotics |
| US4921839A (en) * | 1987-02-24 | 1990-05-01 | Beecham Group P.L.C. | Erythromycin a 11,12-carbonate 9-oxime derivatives |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| PL76937B1 (pl) * | 1971-05-06 | 1977-07-30 | Instytut Przemysłu Farmaceutycznego | Sposób wytwarzania cyklicznych węglanów estrów erytromycynowych kwasów jednokarboksylowych |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
-
1980
- 1980-04-01 US US06/136,197 patent/US4283527A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-03-25 DE DE8181301279T patent/DE3165498D1/de not_active Expired
- 1981-03-25 EP EP81301279A patent/EP0037241B1/en not_active Expired
- 1981-03-27 AR AR284760A patent/AR226885A1/es active
- 1981-03-30 PH PH25449A patent/PH16669A/en unknown
- 1981-03-30 IE IE714/81A patent/IE51481B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-03-30 CA CA000374222A patent/CA1151160A/en not_active Expired
- 1981-03-30 GR GR64526A patent/GR74812B/el unknown
- 1981-03-31 DK DK144781A patent/DK152214C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-03-31 ES ES500939A patent/ES8202561A1/es not_active Expired
- 1981-04-01 JP JP4921781A patent/JPS56154496A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6219437B2 (da) | 1987-04-28 |
| IE51481B1 (en) | 1987-01-07 |
| DK144781A (da) | 1981-10-02 |
| GR74812B (da) | 1984-07-12 |
| EP0037241B1 (en) | 1984-08-15 |
| PH16669A (en) | 1983-12-13 |
| ES500939A0 (es) | 1982-02-01 |
| US4283527A (en) | 1981-08-11 |
| AR226885A1 (es) | 1982-08-31 |
| ES8202561A1 (es) | 1982-02-01 |
| DE3165498D1 (en) | 1984-09-20 |
| CA1151160A (en) | 1983-08-02 |
| JPS56154496A (en) | 1981-11-30 |
| EP0037241A1 (en) | 1981-10-07 |
| DK152214C (da) | 1988-08-08 |
| IE810714L (en) | 1981-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| US6096714A (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs | |
| KR20030063472A (ko) | 항 박테리아 활성을 갖는 신규의 헤테로고리 화합물, 그제조방법 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| KR100367559B1 (ko) | 항생활성이부여된에리스로마이신a9-0-옥심유도체 | |
| SU886749A3 (ru) | Способ получени 4-дезокси-4-амино-эритромицина а | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK152214B (da) | Et-trins fremgangsmaade til fremstilling af erythomycyl-amin-11,12-carbonat eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| JPS58159499A (ja) | 抗菌剤として有用な４″−エピエリスロマイシンａおよびその誘導体 | |
| CS127792A3 (en) | Pharmaceutical composition based on dirhithromycin | |
| DK147943B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-acylamidoderivater af oleandomycin-forbindelser, erythromycin-forbindelser eller erythromycin-6,9-hemiketal-forbindelser | |
| PT92540B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b | |
| EP0345627B1 (en) | 9-R-azacyclic erythromycin antibiotics | |
| US6465437B1 (en) | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition | |
| JPH0317840B2 (da) | ||
| CH628906A5 (en) | Semi-synthetic derivatives of 4''-erythromycin A and medicinal products containing them | |
| US4133950A (en) | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters | |
| WO1996009312A1 (en) | Antibiotic macrolides | |
| IE47797B1 (en) | 11-alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives | |
| IE46181B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
| HU196823B (en) | Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| IE46839B1 (en) | Oleandomycin derivatives | |
| DK153761B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-deoxo-4ae-acylamidoderivater af erythromycylamin og erythromycyliminderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade | |
| FR2524885A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-amino-3-demethoxyfortimicines et nouveaux medicaments antibiotiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PUP | Patent expired |