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PT92540B - Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de anfotericina b Download PDF

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PT92540B
PT92540B PT92540A PT9254089A PT92540B PT 92540 B PT92540 B PT 92540B PT 92540 A PT92540 A PT 92540A PT 9254089 A PT9254089 A PT 9254089A PT 92540 B PT92540 B PT 92540B
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hydrogen
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pharmaceutically acceptable
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acceptable salt
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PT92540A
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Inventor
Michael John Driver
William Skinner Maclachlan
Andrew William Taylor
Original Assignee
Beecham Group Ltd
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Publication date
Application filed by Beecham Group Ltd filed Critical Beecham Group Ltd
Publication of PT92540A publication Critical patent/PT92540A/pt
Publication of PT92540B publication Critical patent/PT92540B/pt

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Description

presente invento refere-se a novos compostos, à sua preparação e à sua utilização no tratamento de infecções fúngicas em animais, incluindo o ser humano,
A anfotericina B de macrolido de polieno, produzida pelo Streptomyces nodosus, é muito utilizada no tratamento de infecções fúnqicas.
A anfotericina B é o único macrolido de polieno complexo, cuja estrutura molecular e configuração absoluta foram determinadas com precisão por meio de análise cristaloqráfica de raios-x. A anfotericina B tem a fórmula (A):
(A)
Ds derivados de anfotericina B encontram-se referidos na literatura da especial idade. Nicolaou et a 1. (J. American Chem» Soc., 11®, 4óó®, (1933)) descreve a síntese de um composto de fórmula (B):
na qu.al R é a génio e Rg e conjunto são
—CH^QH, R, é metóxi, R é acetilo e, P t< c
R^ em conjunto são isopropi1ideno, isopropi1ideno e R^ é hidrogénio.
ou R , é hidrod ou R. e R em d e
Não se encontrou qualquer actividade farmacológica nos compostos de fórmula (B).
No entanto, prepararam-se agora novos derivados de anfotericina B que possuem um grupo de hidroximetilo na posição ló, os quais mostraram possuir actividade anti—fúngica e, portanto, ter uma utilidade potencial como agentes anti-fúngicos.
Deste modo, o presente invento proporcionei um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(I)
R_, é hidra— na qual R1 é
-CH„OH:
hidrogénio ou alquilo C^_g;
hidrogénio ou um grupo de protecção de amina; e cada F;^ é génio.
A menos que seja indicado de outra forma alquilo é de preferência um grupo alquilo C^_^, mais mente um grupo alquilo e pode ser de cadeia ramificada.
um grupo preferive1linear ou
D termo farmaceuticamente aceitável engloba os solvatos e os hidratos. Deste modo, qu.ando os compostos de fórmula (I), du os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, formam solvatos du hidratos, estes também constituem um aspecto do presente invento.
□s compostos de fórmula (I) em que R-, é hidrogénio podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como ácidos convencionais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo clorídrico, bromídrico, fosfórico, acética, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico, oxálico, metanossulfónico, aspártico e ascórbico. Q inventa também abrange os sais quaternários.
Os significados para R_» são hidrogénio, acetilo, 9-fluoreni1metoxicarbonilo, tric1oroetoxicarboni1 d, 2-meti1 sulfoni letoxicarbonilo e 2—trimeti1si 1i1etoxicarboni1o. De preferência, R_. é hidrogénio, acetilo ou 9-f1uoreni1metoxicarboni1 o. Com maior preferência, R-» é hidrogénio.
Incluídos dentro âmbito dos compostos em que Rí é um grupo de protecção de amina encontram-se também outros derivados de grupos amino, que compreendem derivados de acilo que suportam um substituinte básico, tais como derivados de N-D-lisilo e de N-D-ornitilo, derivados de guanidina e derivados de N-qlicosilo.
A preparação de outras derivados de grupos amino é descrita ria Publicação da Patente Europeia O 91Ô 297 (Schering), na Publicação da Paterite Europeia 0 031 722 (Dumex) e na Patente Norte
Americana 4 195 172.
Os significados preferidos para R^, são hidrogénio e meti 1o.
presente invento também proporciona um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), o qual compreende a redução selectiva de um composto de fórmula (II):
(II) na qual R^' é um derivado de ácido carboxílico activado; R-,' é alquilo C, o; R-.' é um qrupo de protecção de amina; e cada R ' é hidrogénio; e subsequentemente, facultativamente ou se necessário e por qualquer ordem apropriada,, a conversão de R^' em R^,, a conversão de R7' em R\, a in tercon versão de R,_,, a in tercon versão de R-, e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
Dever—se—á entender que o termo derivado de ácido
carboxílico activado, quando uti1izado aqui, compreende um g rupo
de ácido carboxiIico modific ado por reacção química para uma
forma activada sujeitável a redução par reacção com um agente de redução selectiva.
termo derivado de ãcido carboxi1ico activado compre—
ende ésteres e tioésteres de alquilo, arilo e amidas tais e heteroarilo, como amidas de
haletos N-meti 1- ácidos, anidridos -N—metóxi. ãcidos
Um derivado de ác ido carboxilico R ' activado para
reacção com um agente de redução selectiva é apropriadamente um
éster de alquilo C , tal como metoxicarbonilo ou etoxicarboni1 ~ò lo, ou um tioéster, de preferencia um heteroari1tioéster, tal como piridi1tioéster.
Favoravelmente, R^ ' é metoxicarbonilo ou 2-piridi1tiocarbonilo.
Os significados adequados para R^,' são metilo e etilo, e de preferência metilo.
Os grupos de protecção de amina R_,' são escolhidos de forma que sejam estáveis relativamente ao processo de redução utilizado na preparação dos compostos de fórmula (I). De preferência, um grupo de protecção de amina R_/ é prontamente removível logo a seguir ao processo de redução, para produzir um composto de fórmula (I) em que Rq é hidrogénio.
□s significados para R^ ' são acetilo, 9-f luoreni lmetoxicarbonilo, tric1oroetoxic arboni1o, 2-meti1su1foni1etoxicarboni1o e 2-trimetilsi1iletoxicarbonilo. Favoravelmente, R^.' é acetilo ou 9-f luoren i. 1 me tox icarfaon i 1 o e de preferência 9-f luorenilmetoxicarbonilo.
s
A redução selectiva dos compostos de fórmula. (II) pode ser efectuada através da utilização de um agente de redução de boroidreto, tal como boroidreto de sódio ou taoroidreto de lítio, de preferência boroidreto de sódio, num solvente tal como metanol ou numa mistura de solventes tal como de metanol—tetraidrofurano. A redução eficaz pode ser obtida por utilização de um excesso de um aqente de redução, por exemplo desde 10 a 30 equivalentes molares, a temperaturas reduzidas ou elevadas, por exemplo entre -30’:’C e 50-’C. De preferência, o agente de redução é adicionado a uma solução de um composto de fórmula (II) a uma temperatura reduzida, por exemplo 0°C, e a mistura de reacção é então deixada atingir a temperatura ambiente» Os tempos de reacção variam de acordo com as condiçSes da reacção e com o composto de fórmula (II) escolhido» Os tempos cie reacção podem por exemplo variar entre 0,1 e 3 horas e normalmente variam entre 0,2 e 1 hora.
Quando Ro nos compostos de fórmula (I) é hidrogénio, a conversão de R._/ alquilo em R_, hidrogénio pode ser efectuada sob condiçSes ãcidas-catalizadas por meio da utilização de água ou de uma mistura de água e tetraidrofurano como solvente, de preferência por utilização de uma mistura de solventes compreendendo 10-507. de áqua em tetraidrof urano. Um catalizador ácido adequado para esta reacção é o ácido 10-canforsulfónico ou o ρ—to 1 uerrossu 1 f onato de piridínio. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura reduzida ou elevada, por exemplo entre -30°C e 50':'C e preferivelmente entre 0':'C e a temperatura ambiente, durante um período que varia entre 0,1 e 5 horas e de preferência entre 0,3 e 2 horas.
Quando R^- nos compostos de fórmula (I) é hidrogénio.
Rconversão de um qrupo de protecção de amina removível em R^. hidrogénio pode ser efectuada sob condiçSes básicas» pron tamente tal coma
Por exemplo, um grupo de protecção amina Fr' ,
9-f 1 uoren i. 1 me tox icarbon i 1 o , pode ser removido sob condiçSees básicas num solvente tal como sulfóxido de dimetilo metanólico. As bases adequadas para a desprotecção da amina podem ser amónia, dialquilaminas tais como dimetilamina e dietilamina, trialquilaminas tais como trietilamina, aminas cíclicas e especialmente aminas secundárias cíclicas tais como morfolina, piperazina e mais especialmente piperidina, e bases diazabicíc1icas tais corno 1,5-diazabicic lo£4.3 .©Inon -S-eno (DBN) e de preferência. 1,6-diaza bicic1oC5.4.&lundec-7-eno (DBU).
A desprotecção da amina pode ser efectuada por utilização de 1-1© equivalentes de base, de preferencia de 1 a 2 equivalentes, a uma temperatura reduzida ou elevada, por exemplo entre -3ÔC’C e 5O':'C e de preferência entre €>*C e a temperatura ambiente, durante um período de tempo que pode variar entre 1 minuto e 5 horas e de preferência entre 30 minutos e 2,5 horas.
Os compostos intermediários de fórmula (II) podem ser preparados a partir do produto natural anfotericina B por execução das seguintes etapas por qualquer ordem apropriada:
(a) activação da grupa carbáxi da posição 16, por exemplo por esterificação, para produzir um éster ou tioéster de alquilo Cl-Ó R1'’ (ta) permuta selectiva do grupo hidroxilo anomérico da posição 13 para produzir um gru.po alquilo Cj_R FR,'; e (c) protecção da função amina da metade de açúcar da posição 19 com um qrupo de protecção de amina FR' .
Ο qrupo earboxilo da posição 16 pode, por exemplo, ser convertido num grupo metoxicarbonilo R ' por utilização de diazometano num solvente etérea a uma temperatura reduzida.
O qrupo de hidroxilo anomérico da posição 13 pode ser permutado selectivamente por utilização do álcool de alquila C^_g na presença de um catalizador ácido, tal como ácido Itf-canf orsu.1fónico ou p-toluenosulfonato de piridinio sob condiçSes anidras. A reacção pode ser efectuada num solvente inerte, tal como tetraidrofurano, e o álcool pode actuar quer total, quer parcialmente, como solvente. A reacção é efectuada convenientemente na presença de um el imina.dor-H^D, por exemplo de crivos moleculares, e/ou sob uma atmosfera inerte. Os grupos de protecção de amina R_,' podem ser introduzidos por processos correntes. Por exemplo, um grupo de protecção de amina acetilo R-,' pode ser introduzido por reacção de uma função de amina primária da metade de açúcar com anidrido acético numa mistura de solventes de metano1~su1fóxido de dimetilo a uma temperatura reduzida, por exemplo a 0,?C.
Um qrupo de protecção de amina. 9-f 1 ureni 1 metoxicarbonilo R_/ pode ser introduzido por adição de cloroformato de 9-fluorenilmetilo a uma solução da amina primária em metanol-dimeti1 for mamida sob condiçSes anidras, na presença de uma. base tal como carbonato de potássio.
Alternativamente, um grupo R-fluorenilmetoxicarbonilo R-»' pode ser introduzido por adição de N-(9-f 1 uoreni Imetoxicarboni1óxi)succinimida a uma mistura da amina primária em metanoldimeti1formamida sob condiçSes anidras, na presença de uma base tal como piridina.
Os compostos intermediários de fórmula (I) são compostos novos e portanto fazem parte do invento.
Determinados compostos anfotericina B através das etapas intermidiários, derivados da (a) a (c), cotmo anteriormente descrito, os quais são eles próprios precursores dos compostas de -fórmula (II), são compostos novos s portanto fazem parte do inven to.
de fórmula (I), nos quais , podem ser convertidos nos R^ é alquilo Cj_g e/ou R-. é utilização das etapas (b) e preparação dos compostos
Se necessário, ds compostos R._, é hidroqénio e/ou R_, é hidroqénio compostos de fórmula (I), nos quais um qru.po de protecção de amina, por (c) anteriormente descritas para a intermediários de fórmula (II).
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmacêutica mente aceitáveis são agentes anti-fúngicos, potencialmente úteis para o combate de infecçSes fúngicas em animais, incluindo seres humanos. Por exemplo, eles são potencialmente úteis para o tratamento de infecçSes fúngicas tópicas no ser humano provocadas por, entre outros organismos, espécies de Candida, Trichophyton, M.ic rosporum ou Epidermophyton, ou em infecçSes das mucosas provocadas por Candida albicans (por exemplo, candidiase vaginal e aftas). Eles podem também ser utilizados no tratamento de infecçSes fúngicas sistémicas provocadas por, por exemplo Candida albicans, Cryptococcus, neoformans, Aspergi 11us fumiqatus, Coccidioides, Faracoccidioides, HistopIasma ou ΒIastomyces spp. Eles podem também ser úteis para o tratamento de micetoma eumicótico, cromoblastomicose e ficomicose.
presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula. (I) ou um seu sal -farmaceu.ticamente aceitável em conjunto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A composição é de
preferência destinada a utilização em seres humanos na forma de comprimidos, cápsulas, injecçoes e cremes.
Para utilização em seres humanos, os compostos antifúngicos de fórmula (I), ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser administrados isoladamente, mas normalmente são administrados em mistura com um veículo farmacêutico seleccionada face à via de administração pretendida e à prática farmacêutica corrente. Por exemplo, eles podem ser administrados oralmente na forma de um comprimido contendo excipientes tais como amido ou lactose, ou de uma cápsula ou óvulo quer isoladamente, quer em mistura com excipientes, ou. na forma de um elixir ou suspensão contendo um agente aromatizante ou corante. Eles podem ser injectados parentericamente, por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutaneamente. Para administração parentérica, eles são melhor utilizados na forma de uma solução aquosa esterilizada que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glucose em quantidade suficiente para tornar a solução isotónica.
Para administração oral ou parentérica a seres humanos, espera-se que o nível de dosagem diária dos compostos anti-fúngicos de fórmula (I) varie entre 0,1 e 1 mg/kg (em doses divididas), quando administrados quer pela via oral, quer pela via parentérica. Deste modo, os comprimidos ou cápsulas dos compostos contêm entre 5 mg e O,5 g do composta activo para administração única, ou por duas ou mais vezes, conforme apropriado. De qualquer maneira, o médico determinará a dosagem efectiva mais adequada para um doente e essa variará com a idade, com o peso e com a reacção do doente em causa- As dosagens anteriores são exemplificativas do caso médio. Poderão, evidentemente, haver casos individuais em que se devem administrar gamas de dosagem superiores ou inferiores. Estas encontram-se também dentro do âmbito deste invento.
Alternativamente, os compostos anti-fúngicos de fórmula (I) podem ser administrados na forma de um supositório ou de um pessário, ou podem ser aplicados topicamente na forma de uma loção, solução, creme, pomada ou pó. Por exemplo, podem ser incorporados num creme que consiste numa emulsão aquosa de polietilenos glicóis ou parafina líquida; ou podem ser incorporados, com uma concentração entre 1 e 107», numa pomada constituída por uma base de cera branca ou de parafina macia branca, conjuntamente com estabilizadores e preservativos, conforme forem necessários.
Dentro da gama de doses indicada, não se observaram quaisquer efeitos tóxicos prejudiciais relativamente aos compostos do invento, os quais foram administrados a doentes adequados para o tratamento de infecçoes fúngicas.
presente invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização como uma substância terapêutica activa.
Um composto para utilização como substância terapêutica activa tem utilidade no tratamento de perturbações em animais incluindo seres humanos. Como referido anteriormente, os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem actividade anti-fúngica e são potencialmente úteis para combater infecçoes fúngicas em animais, incluindo seres humanos.
Deste modo, o presente invento proporciona ainda um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização no tratamento de infecçoes fúngicas.
□ presente inventa proporciona, ainda um método de tratamento de infecçSes -fúngicas em animais, incluindo seres humanos, o qual compreende a administração ao animal de uma quantidade anti-fúngica eficaz de um composto de -fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
presente invento também proporciona a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a manufactura de um medicamento para utilização como substância terapêutica activa para o tratamento de infecçSes fúngicas em animais, incluindo seres humanos.
Os seguintes Exemplos ilustram a preparação dos compostos do invento e as seguintes Descrições ilustram a preparação dos novos intermediários.
Descrição 1 éster metílico de M-acetil-13-U-metilanfotericina B (Dl)
(Dl) éster metílico de N-aceti1anfotericina B^ (0,30 g, O,31 mrnoles) foi dissolvido em metanol seco (14 ml.) e tetraidrof urano seco (3 ml) sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se ácido 10-canforsulfónico anidro (0,03 g, 0,13 mrnoles) e a solução foi agitada durante 0,5 horas. Adicionou—se trietilamina (0,02 ml, 0,15 mrnoles) e a solução foi concentrada in vacuo. A solução concentrada foi deitada em éter dietílico seco em sódio (400 ml) e o precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico seco em sódio (100 ml) para produzir o composto do título (Dl) que foi utilizado sem purificação adicional.
^Nicolaou et al . , J. American Chem. Soc., 110, 4óó0, (1988).
Descrição 2
N~(9-FluoreniImetoxicarboni1)anfotericina B (D2)
(D2)
A uma solução de anfotericina B (0,50 g, 0,54 mmoles) e carbonato de potássio anidro (0,17 g, 1,2 mmoles) em dimetilsulfóxido seco (10 ml) e metanol seco (2 ml) sob uma atmosfera de azoto a 0':'C, adicionou-se clorof ormato de 9-f luorenilmeti lo sólido (0,21 g, 0,81 mmoles). Depois de se ter agitado durante 1 hora, adicionou-se mais uma porção de cloroformato de 9-fluorenilmetilo (0,04 g, 0,17 mmoles). Após 0,25 horas, a mistura de reacção foi deitada em água destilada (200 ml). □ precipitado foi recolhido por centrifugação, foi dissolvido em metanol e foi evaporado in vacuo. 0 resíduo foi dissolvido no volume mínimo de uma mistura de tetraidrofurano e metanol (1:1) e foi deitado em água destilada (200 ml, ajustado para pH 3,2 por meio da adição de ácido acético glacial). 0 precipitado fo.i centrifugado, foi lavado comi água e foi seco in vacuo para produzir o composto do título (D2) que foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 5 éster metílico de N-(9-F 1 uorerii Imetoxicarboni 1 ) anf oteric ina B (D3)
N-(9-F luoreni lmetoxica.rboni 1 ) anf oteric ina B em bruto (D2) (0,36 g, 0,31 mmoles) foi dissolvido em dimetilsulfóxido e metanol 1:1 (20 ml)« Adieionou-se uma solução de diazometano em éter dietílico (25 ml), durante 0,3 horas, a 0°C e com agitação.
p diazometano foi produzida a partir de: Diazald (0,39 g, 1,0 mmoles) e 2-(2-etoxietoxi)etanol (2 ml). A reacção foi agitada durante mais 1,5 horas e depois foi temperada cuidadosamente com ácido acético glacial. 0 produto foi precipitado por colocação do mesmo em éter dietílico. Foi recolhido por centrifugação, foi lavado com éter dietílico, foi dissolvido em metanol e foi evaporado in vacuo.
D material em bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna de pressão média sobre sílica-gel, eluindo-se com misturas de acetato de eti1o/metanol. 0 composto do título (D3) foi obtido sob a forma de um sólido amarelo.
6H270MHztdgTHF/d4-MeOH3 7,75 (2H,d,J 6,9 Hz), 7,70 (2H,d,J 7,4 Hz), 7,35 (2H,dd,J 7,4 e 6,3 Hz), 7,2B (2H,t, 7,4 Hz), 6,63-5,93 (13 H, complexo), 5,50 (ÍH,m), (lH,dd,J 10,2 ε 14,8 Hz),
04 ( 10H, c omplexo)
15 ( 19H, complexo)
10 (3H, d ,J 6,3 Hz)
3,90-3,0 (tíH, complexo), 3,74 (3H,s)
1,28 (3H,d,J 6,2 Hz), 1,20 (3H,d,J 6,3 e @,99 (3H,d,D 7,2 Hz) ppm.
Ciar : com fase invertida : de metanol - 207. de tampão de onda de detecção 350 nm;
coluna ODS 5μ 250x4,6 mm; eluente 807. fosfato pH 3 - 1 ml/min; comprimento Tempo de retenção 18,8 minutos.
Descrição 4
Η-( 9-F1 uoreni 1 metox.icarhoni 1 ) anfoter ic ina B (D4)
(D4)
A uma mistura de anfotericina B (4,00 g, 4,33 mmoles) em dimeti1formamida seca (240 ml), metanol seco (80 ml) e piridina seca (0,42 ml, 5,19 mmoles) adicionou-se N-(9-f1uoreni1metoxicar bon i. loxi ) succinimida (2,36 g, 7,00 mmoles). A reacção foi agitada durante 2 horas, foi diluída com metanol (160 ml) e foi deitada em água destilada (7 litros) a pH 4 (ácido acético!. □ precipitado foi filtrado, foi lavado e seco in vacuo para produzir o composto do título (D4), que foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 5 éster metilico de !M-( V-F 1 uoreni lmetox icarbon i 1 ) anf oter ic ina B (D5)
N-(9-Fluoreni1metoxicarboni1)anfotericina B (D4) em bruto (2,11 g, 1,84 mmoles) foi dissolvida numa mistura 1:1 de (27 ml). Adicionou-se durante 3 uma solução de diazometano em éter diazometano foi produzido a partir de:
dimetilsulfóxido e metanol horas, a 0°C e com agitação, dietílico (13 ml ) .
,R
Diazald (1,97 q, 9,20 mmoles); hidróxido de potássio (0,56 g, 10,00 mmoles); água (1 ml) e 2-(2-etoxietóxi>etanol (3,3 ml). A reacção foi aqitada durante mais 0,5 horas e depois foi temperada cuidadosamente com ácido acético glacial. O produto foi precipitado por vazamento do mesmo em éter dietílico (4 litros), foi filtrado, lavado com éter dietílico e foi seco in vacuo para se obter um sólido amarelo.
Ciar: por utilização de fase invertida: coluna ODS 5pi 250 x 4,6 mm; eluente 80% de metanol - 207. de tampão fosfato pH 3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção
18,8 minutos.
Descrição ά éster metílico de N-(9-FluoreniImetoxicarboni1)-13-G-meti1anfotericina B (Dó)
éster metílico de N— (9-Fluoreni 1 meto:··; icarborti 1 ) anfote— ricina B preparado de acordo com a Descrição 3 ou com a Descrição 5 (7,38 g, ó,38 :·: 10 moles) suspenso numa mistura 4:1 de metanol seco/tetraidrofurano (400 ml) foi tratado com ácido 10-canforsulfónico (1,42 q, 5,66 :: 10 moles), para baixar o pH da mistura de reacção para cerca de 2,5. Ao fim de 1,2 horas, a. mistura de reacção foi neutralizada com trietilamina (700 μΐ, 5,02 x 10 moles), foi concentrada e deitada em éter dietílico (10 litros). □ produto amarelo, éster metílico de M-(9-F1uoreni1 metoxicarboni1)-13-0-metilanfotericina B (Dó) foi filtrado, lavado com éter dietílico e seco sob vácuo.
Ciar: Coluna DDS 5μ 250 x 4,A mm; eluente 787 de metanol - 227. de tampão fosfato pH 3—1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção 12,7 minutos. Espectro de massa FAB (matriz de tioglicerol) massa observada 1196 - massa calculada para C^HgyNOj?Na = 1196,6.
Exemplo 1
N-aceti1-ló-descarbóxi-1ó-hidroximeti1-15-Q-metilanfotericina B (El )
(El) éster metilico de N-aceti1-Q-metilanfotericina B (Dl) (õ,24 g, 0,24 mmoles) foi dissolvido em metanol seco (6 ml) e tetraidrofurano seca (2 ml) e adicionou-se em porçSes boroidreto de sódio sólido (0,23 g, 6,19 mmoles). A solução foi agitada durante 0,75 horas, depois foi concentrada e deitada numa solução saturada de bicarbonato de sódio (250 ml). A solução aquosa foi extraída com misturas de acetato de etilo e de metanol. As fases orgânicas combinadas foram evaporadas in vacuo.
□ material em bruto assim obtido foi purificado por meio de cromatografia de coluna de media pressão sobre silica—gel eluindo-se com a fase inferior de clorofórmio, metanol e solução de amónia concentrada (5:2:2). 0 composto do título (El) foi obtido sob a forma de um sólido amarelo.
6^27® MHz C (CD^J^SOl 7,66 (lH,d,J 3,® Ηζ ) , 6,6®-6,®® (12Η, complexo), 5,39 (lH,dd,J 7,4 e 15,5 Hz), 5,57 <lH,dd,J 3,1 e 13,5 Hz), 5,01 (lH,m), 4,35-4,15 (14H, complexo), 4,10-3,15 (12H, complexo), 2,99 (3H,s), 2,40-2,05 (4H, complexo), 1,35 (3H,s), 1,83-1,60 (3H, complexo), 1,58-1,3® (12H, complexo), 1,18 <3H,d,4 6,1 Hz), 1,15 <3H,d,J 6,9 Hz), 1,07 (3H,d,J 6,2 Hz) e 0,91 (3H,d,J 7,2 Hz) ppm.
Espectro de Massa: FAE-: (Matriz de Trig1icerol); massas observadas 983 e 965; massa calculada para C,_-H_„N0. _.Na 988 e /V 1 / massa calculada para C^Hy^NO965.
Ciar : por utilização de fase invertida ; Coluna DDS 5μ 25® x 4,6 mm; eluente 757. de metanol - 257. de tampão fosfato pH 3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 35® nm; Tempo de retenção 6,2 minutos.
Exemplo 2
N-(9-F1uoreni1metox icarboniI)-16-descarbóxi-16-hidrox imetiI-15-0-metilanfotericina E< (E2)
(E2) éster metílico de N-(9-Fluoreni1metoxicarboni1)-13-0-meti lanf otericina B (D6) (6,75 g, 5,75 x 10 moles), dissolvido numa mistura 3:1 de metanol/tetraidrofurano (1B5 ml), foi tratado com boroidreto de sódio (5,65 g, 1,50 x 10 moles) a Ô':,C. Depois da adição do boroidreto de sódio, a mistura de reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente. Ao fim de 30 minutos, adicionou-se uma solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (3 ml) à mistura de reacção. A mistura foi concentrada e foi deitada numa solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (8 litros). 0 produto amarelo,N-(9-F1uoreni1 metoxicarboni1)-16descarbóxi-16-hidroximeti1-13-0- -metilanfotericina Β (E2), foi filtrado, foi lavado com água e foi seco sob vácuo.
material em bruto foi purificado por meie de cromatografia de coluna sobre sílica-gel de fase normal, eluindo-se com misturas de diclorometano e metanol para produzir o composto do título (E2).
- 24 numâx (disco de KBr) 3415, 2925, 171©, 151©, 1445,
1375, 132Θ, 1180, 1065, 1005, 900, 345, 760 e 740 cm
AH400 MHz C(C^D^NsCD^OD;1:1)3 7,35 (2H,d,J 7,6 Hz), 7,72 (lH,d,J j·
7,9 Hz), 7,70 (lH,d,J 7,9 Hz), 7,43 (lH,d,J 7,4 Hz), 7,41 (lH,d,7,5 Hz), 7,30 (2H,dd,J 6,4 e 7,2 Hz), 6,60-6,26 (12H, complexo), 6,13 (lH,dd,J 14,7 e 7,6 Hz), 5,59 (lH,m), 5,52 (lH,m), 4,93 (lH,s), 4,82 (lH,m), 4,43 <lH,m), 4,44-4,31 (lH,m),
4,39 (2H,d,J 7,3 Hz), 4,29-4,16 <5H,m), 4,08 (2H,m>, 3,98 (lH,m), 3,83 (lH,m), 3,78 (lH,dd,3 9,5 e 9,9 Hz), 3,59 (lH,m), 3,51 <lH,m), 3,48-3,42 <lH,m), 3,24 (3H,s), 2,65-2,35 (5H,m,Eincluindo lH,dd,J 16,7 e 9,2 HzZI), 2,20 (lH,m), 2,10-1,41 (13H, complexo), 1,48 <3H,d,J 6,1 Hz), 1,35 <3H,d,J 6,4 Hz), 1,25 (3H,d,J 6,5 Hz) e 1,16 (3H,d,J 7,1 Hz) ppm.
Espectro de massa FAB (matriz de sódio 3-NDBA) massa observada 1168 - massa calculada para C. Na = 1168,6.
o-2» o / lo
Ciar: Coluna ODS 5μ 250 x 4,6 mm de fase invertida: eluente 787. de metanol — 227. de tampão fosfato pH 3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção 11,0 minutos.
Exemplo
N-(9-Fluoreni1metoxicarboni I )-lfc-descarbóxi-16-hidroximetilanfotericina B (E3)
(E3)
N-(9-Fluoreni1metoxicarboni1)-16-descarboxi-l6-hidroximeti 1-13-0-metilanfotericina B (E2) (ϋ,85 q, 7,37 x 10 moles) suspensa numa mistura 2:1 de tetraidrofurano/água (80 ml) foi tratada com ácido 10-canforsul f ónico (0,5ó g, 2,24 x 10 moles) para baixar o pH da mistura de reacção para cerca de 2,5). Ao fim de 0,5 horas, a mistura de reacção foi neutralizada com -4 trietilamina (80 μΐ, 5,74 x lu moles), foi concentrada e deitada em água (2 litros). 0 produto amarelo resultante foi extraída por centrifugação, foi lavado com água e foi seco sob vácuo.
material em bruto foi purificado por meio de uma coluna cromatográfica sobre sílica—gel de fase invertida, eluindo26 se com misturas de tetraidrofurano e ãgua. 0 produto purificada (E3) foi isolado após concentração in vacuo e secagem por conge— 1amen to.
numax (disco de KBr) 3408, 3014, 2932, 1709, 1637,
1516, 1451, 1379, 1188, 1070, 1012, 904, 783, 761 e 742 cm1.
δ'40ΘΜΗζ E (C^-DgNzCD^OD; MIN:MAJ)3, 7,84 (2H,d , J 7,7 Hz), 7,72 (lH,d,J 7,8 Hz), 7,70 (lH,d,J 7,8 Hz), 7,42 (lH,d,J 7,4 Hz), 7,40 (ÍH,d,J 7,5 Hz), 7,31 (lH,d,J 7,2 Hz), , 7,29 (lH,d,J 7,3 Hz), 6,67-6,17 (13H, complexo), 5,59 (lH,m), 5,48 (lH,dd,J 14,4 e 10,2 Hz), 4,90 (lH,s), 4,68 (lH,m), 4,65-4,55 (2H,m), 4,45-4,30 (2H,m), 4,35 (2H,d,J 7,3 Hz), 4,21 (lH,t,J 7,0 Hz), 4,18 (lH,d,J 3,0 Hz), 4,15-3,95 (3H,m), 3,91 (lH,m), 3,82 (lH,m), 3,41-3.31 (2H,m), 2,67 (lH,m), 2,60-2,49 (lH,m), 2,45 (lH,dd,J 16,8 Hz e
9,7 Hz), 2,32 (lH,dd,J 16,8 e 2,6 Hz), 2,26 (lH,m), 2,15-1,38 (14H, complexo), 1,44 (3H,d,J 6,3 Hz), 1,33 (3H,d,J 6,4 Hz), 1,22 <3H,d,J 6,4 Hz) e 1,15 (3H,d,J 7,5 Hz) ppm.
Espectro de massa FAB (matriz de sódio 3-MOBA) massa observada 1154 - massa calculada para C, _H^,_NQ, _Na = 1154,5.
uz o-i 1 a
Ciar: Coluna ODS 5μ 250 x 4,6 mm de fase invertida; eluente 807. de metanol - 207. de tampão fosfato pH 3-1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção 13,2 minutos„ lò-Bescarboxi-lò-hidroximetilanfotericina Β (E4)
Exemplo 4
(E4)
N— ( 9-Fluoren i. 1 me tox icarban i 1 ) - ló-descarbox i-1 ó-hidra:·: i-4 metilanfatericina Β (E3) (0,35 g, 3,01 x 10 moles) dissolvida numa mistura de 3,5:1 de sulfóxido de dimetilo/metanol (4 ml) foi -4 tratada com piridina (56 μΐ, 5,69 x 1© moles). Ao fim de 3 horas, o produto de reacção foi precipitado sob a forma de um sólido amarelo a partir de éter dietílico (2 litros). 0 produto foi recolhida par filtração, foi lavado com éter dietílico te foi. seco sob vácuo.
□ material em bruto foi purificado por meio de coluna de cromatograf ia sobre sílica—gel de fase invertida, elu.indo-se com misturas de tetraidrofurano e água. O produto purificado (E4) foi isolado após concentração in vacuo e secagem por congelamento.
numax (disco KBr) 33B0, 3005, 2910, 1710, 1630, 1440, 1375, 1320, 1180, 1070, 1010, 880, 845 e 790 cm_1.
Ξ3 δΉ 4Ο0 MHz C (: CDUDD; 1:1)3, 6,70-6,25 (13H, complexo), 5,64 (lH,m), 5,51 (ÍH,dd,J 14,6 e 10,2 Hz), 5,02 (lH,s), 4,77 (lH,m), 4,70-4,61 <2H,m), 4,50-4,33 <2H,m), 4,41 (lH,d,J 2,7 Hz), 4,15 (lH,dd,J 11,1 e 3,8 Hz), 4,OS (lH,dd,J 11,1 e 3,4 Hz), 3,96 (lH,m), 3,87 (lH,m), 3,79 (lH,dd,J 9,6 e 9,6 Hz), 3,59 (lH,m>, 3,49-3,33 (3H,m), 2,75 (lH,m), 2,63-2,53 (lH,m), 2,49 (lH,dd,J 16,8 e 9,7 Hz), 2,35 ílH,dd,J 16,8 e 2,5 Hz), 2,32 (lH,m), 2,20-1,38 (14H, complexo), 1,46 (3H,d,J 6,1 Hz), 1,36 <3H,d,J 6,4 Hz), 1,25 (3H,d,J 6,4 Hz) e 1,17 (3H,d,J 7,1 Hz) ppm.
Espectro de massa. FAB (matriz de sódio 3-NOBA) massa observada 932 - massa calculada para C^^H^^MO^Na = 932,5.
Ciar: Coluna DD3 5μ 250 x 4,6 mm de fase invertida; eluente 807. de metanol - 207. de tampão fosfato pH 3 - 1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção 9,6 minutos.
U0-VÍS (CH-.OH) 111'ainbeda max 408 (E^cm^7* 1461), 384 (1310), 364 (796) e 345 nm (377).
Exemplo 5 ló-Descarbo::i-ló-hídroximetiI-15-Q-metiIanfotericina B <E5?
(E5) composto do Exemplo 2 (14 mg, 0,13 mmoles) dissolvido numa mistura 3,5:1 de sulfóxidD de dimeti1D/metanol (3 ml) foi tratado com piridina (25 μΐ , 0,25 mmoles). Ao fim de 1,25 horas, a mistura de reacção foi deitada em éter dietílico (0,4 1) e o sólido precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico. 0 material em bruto foi purificado por meio de cromatografia flash sobre sílica-gel, eluindo-se com a. fase inferior das misturas clorofórmio:metanol:0,830 de amónia para produzir o composto do título sob a forma de um sólido amarelo.
ÓH 400 MHz (d^-metanol/d^-piridina) : 6,60—ó —\G? ( 12H,
séries de m) , Ó , 10 (ÍH, dd, J 14,7 e 7,5 Hz) , 5,57 ( 1H, dd , J
14,4 e Q > * ó Hz ) , 5, 49 (ÍH, m), 4,35 (ÍH, s), 4,80 (1H, m) , 4,44
(1Η, m) 4,30 ( ÍH, dt, J 10,6 e 4,7 Hz), 4,20- 4,10 (3H, m) , 4,12
( ÍH, d, J 2,9 Hz) , 4,03 ( 1Η , d d , -J11,0 e 3,3 Hz), 3,95 ( ÍH , m) ,
3,80 (ΙΗ, m) , 9,2 ε 2,9 Hz 16,7 ε 9,1 Hz séries de m), 1,23 <3H, d,
3,52-3,35 (4H, ), 2,60-2,35 (5H, )), 2,17 (1H, m),
1,42 (3H, d, J
J 6,4 Hz), 1,14 ( m>, 3,23 (3H, s), 2,31 (1H, dd, J m, incluindo em 2,49 (1H, dd, J 2,06-1,87 (4H, m), 1,85-1,52 (9H,
5,6 Hz), 1,33 (3H, d, J 6,4 Hz),
3H, d, J 7,1 Hz) ppm.
observada
Espectro de 946 - massa massa: FAB (3—ΝΟΒΑ/matriz de sódio) calculada para C._H__NO..Na+ 946,5 48 z/ 16
ÍTici55ci
Ciar: Coluna ODS 5μ 25Õ x 4,6 mm de fase invertida; eluente 767 de metanol — 247 de tampão fosfato pH 3—1 ml/min; comprimento de onda de detecção 350 nm; Tempo de retenção 8,6 minutos.
Dados de CIM
Método
A Concentração Inibidora Mínima (CIM) foi determinada por diluição do composto de ensaio num meio de caldo num tabuleiro de microtitulação. Ds organismos, que já se tinham desenvolvido previamente num meio de caldo, foram diluídos e adicionados a recipientes para se obter um inóculo final de aproximadamente 10J unidades formadoras de colónias por recipiente. Os tabuleiros foram incubados a 37-'C e a turvação de cada recipiente foi registada periodicamente. A CIM foi obtida como a concentração mais baixa (em pg/ml) que evitou um crescimento significativo.
.(Α· Resultados
Concentração Inibidora Mínima (pq/ml) (determinada ao fim de 2 e 3 dias de incubação
r~ 1 I ( ORGANISMO j I 1- L DIA Ί j EXEMPLO 1 4 1 ι
í t 1 ! i 1 1 CNL 1 1 CDS 1
j Candida albicans | ί 2 1 1 1 1 1
! I 73/079 í 3 i 2 ! I 1 1 1 |
1 í 1 Candida | í 1 2 1 1 1 8 í 1 1 I
l parapsilose 1 ! 3 1 8 ! 2 1
i 937 A 1 1 1 1
L._. 1 J_1 1
Ψ Inóculo células/ml.
CNI_: Caldo à base de Nitrogénio de Levedura. CDS: Caldo de Dextrose de Sabouraud.

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES fórmula lê (I), ou
    Processo para a preparação de um composto de um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    de na qual R é —CH^QH; R2 é hidrogénio ou alquilo Ε^_θ;
    hidrogénio ou um qrupo de protecção de amina; e cada R' é •f génio, caracterizado por compreender a redução selectiva composto de fórmula (II):
    Rr é hidrode um
    na qual Ry é alquilo Cl- 8’ hidrogénio; e
    um derivado de ácido carboxílico activado; Rr ' é RR é um grupo de protecção de amina; e cada Ry ' é subsequentemente, f acu 1 ta ti vamente ou se necesisário
    a.
    e por qualquer ordem apropriada, a conversão de Rr,' em Rr,, conversão de R_,' em R_,, a interconversão de R‘s,, a interconversão de R-. e a formação de um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ' ser um éster ou tioéster de alquilo, arilo ou heteroarilo, um haleto de ácido, um anidrido de ácido ou uma amida.
  3. 3â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a redução selectiva ser efectuada por utilização de um agente de redução de boro-hidreto.
  4. 4ê - Processa de acorda com a reivindicação 2, caracterizado por o agente de redução de boro—hidreto ser boro-hidreto de sódio.
  5. 5â - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado par se preparar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ro é hidrogénio ou metilo.
    61 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R_. é hidrogénio, acetilo ou 9-f 1 uoren i 1 me to:·: icarbon i 1 o „
  6. 7ã — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Ro é hidrogénio ou metilo e R^ é hidrogénio, acetilo ou 9-fluorenilmetoxicarboni1 o.
    - 34
  7. 8â — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem :
    N-aceti1-1ó-descarboxi-ló-hidroximeti1-13-0-meti1anfotericina B;
    N- ( 9-f 1 uoreni 1 meto:·: i car boni 1 ) — 16-descarboxi-1ó-hidroximeti 1 -13—0— -metilanfotericina B;
    N-(9-fluoreni1metoxicarboni1)-16-descarboxi-1ó-hidroximetiImeti1anfotericina B;
    16descarboxi-16-hidroximetilmetilanfotericina B; ou ló-descarboxi-1ó-hidroximeti1-13-0-metilanfotericina B;
  8. 9é - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, útil para o tratamento de infecçSes fúngicas, caracterizado por compreender a mistura de uma dose unitária de um composta de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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