DK150511B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3,4-di-hydro-4-oxo-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid-forbindelser - Google Patents

Description

15051 1

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,l-di_oxid-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel \l, hvilke forbindelser har vist sig at være værdifulde antiinflammatoriske midler, der ikke medfører de uønskede bivirkninger, som hyppigt mødes hos corticosteroider.

Sådanne forbindelser er beskrevet i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3 591 584, udstedt den 6. juli 1971, hvortil der henvises i denne beskrivelse.

150511 2

Som angivet i beskrivelsen til U.S.A. patent nr. 3 591 584, er der to veje til rådighed for syntesen af N-substituerede benzothiazin-carboxamider. Den første, som anvendes hvor N-substituenten ikke er en heterocyclisk gruppe, består i at omsætte en forbindelse med den almene formel x 9 x il i B1 eller [| T””° 1

Ί' O Y/ O

2 II 2 hvori X og Y hver for sig betyder hydrogen, fluor, chlor, brom, nitro, alkyl eller alkoxy med op til 5 carbonatomer, eller tri-fluormethyl, og κ betyder hydrogen, alkyl eller alkenyl med op til 4 carbonatomer, eller phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, med et organisk isocyanat med formlen R^NCO, hvori R^betyder hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, phenylalkyl med op til 3 carbonatomer i alkyldelen, phenyl, mono- eller disubsti-tueret phenyl, hvor substituenterne er' udvalgt blandt fluor, chlor, brom, nitro, trifluormethyl eller alkyl eller alkoxy med 1-3 carbonatomer, naphthyl, aryl eller en heterocyclisk gruppe, til dannelse af en forbindelse med den almene formel χ 0 P-NHR3 -C-NHR 3 =o i eller 11

* °2 ^ °2 III IV

Den anden metode blev anvendt til fremstilling af de forbindelser, hvori N-substituenten er en heterocyclisk gruppe, såsom substitueret eller usubstitueret pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolonyl, thiazolyl, isothiazolyl, benzoethiazolyl, benzoxazolyl 150511 3 eller thiadiazolyl. Isocyanatvejen blev ikke brugt til at fremstille disse forbindelser, fordi de nødvendige heterocycliske iso-cyanater er enten ustabile eller yderst vanskelige at syntetisere.

4-Carboxamiderne blev i stedet fremstillet ud fra forbindelser med formlen III eller IV, hvori fr var phenyl eller mono- eller disub-stitueret phenyl, hvor substituenterne er udvalgt blandt de ovennævnte. Disse forbindelser blev omsat med en alkohol til dannelse af den tilsvarende 3- eller 4-carboxylsyreester ved den alkoholyse-metode, som er velkendt for fagfolk. 3-Carboxamiderne blev fremstillet ud fra kendte forbindelser, såsom en 3-oxo-l,2-benzothia-zolin-2-eddikesyre-ester, [Chemische Berichte, vol. 30, side 1267 (1897)]. Den nævnte benzothiazolin blev behandlet med et alkali-metalalkoxid, såsom natriummethoxid, i et polært opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid eller dimethylformamid, hvorved den om-lejres til den tilsvarende 3,4-dihydro-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxylat-l,1-dioxid-ester, [Journal of Organic Chemistry, vol.

30, side 2241 (1965)]. Denne forbindelse behandles derpå med et alkylhalogenid, fortrinsvis et iodid, hvori alkylgruppen er identisk med R^, til opnåelse af den ønskede ester. De nævnte 3- og 4- estere blev derpå omsat med mindst en ækvimolær mængde af en amin 2 2 med den almene formel R Nl·^, hvori R er en af de ønskede heterocycliske grupper, til dannelse af det ønskede benzothiazincarbox-amid, som er N-substitueret med en heterocyclisk gruppe. Der anvendtes standard ammonolyse-procedurer, som er velkendte for fagfolk inden for organisk kemi.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

De foretrukne produkter af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er dem med formlen \l, hvori R1 er methyl. Et foretrukkent udgangsmateriale er forbindelsen med formlen III, hvori Rx er methyl, og R^ er 2,5-dichlorphenyl.

150511 4

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig i forhold til den kendte teknik derved, at den omfatter en transamidering i stedet for en alkoholyse efterfulgt af en ammonolyse. Således kan forbindelserne med formlen III omdannes i et enkelt trin til forbindelserne med formlen V. Herved elimineres behovet for fremstilling af 3-carboxylsyreesteren i et mellemliggende trin.

I den foretrukne udførelsesform opløses et carboxamid med formlen III i et reaktionsinert opløsningsmiddel i en koncentration på mindst 0,5 vægt-50. Reaktionsinerte opløsningsmidler er de, som er i det væsentlige frie for skadelige virkninger på reaktanter og produkter under de anvendte reaktionsbetingelser. Et eksempel på sådanne opløsningsmidler er xylenerne. Til denne reaktionsblanding sættes mindst et ækvivalent af en heterocyclisk amin med formlen 2 R NH2* Fortrinsvis anvendes mindst to ækvivalenter af aminen. Denne blanding opvarmes derpå med tilbagesvaling under nitrogen, indtil reaktionen er i det væsentlige fuldført. Fremgangsmåden kræver sædvanligvis omkring 2 dage, og reaktionsblandingen inddampes derpå i vacuum til opnåelse af en gummilignende fast remanens, som derpå opløses i en minimal mængde kogende isopropanol eller andre egnede opløsningsmidler til omkrystallisation, som er velkendt for fagfolk. Opløsningen afkøles derpå til omkring 0°C og holdes derved, medens der dannes et bundfald. Derpå frafiltreres bundfaldet og lufttørres.

Særlig nyttige ved denne reaktion er R^-grupper, som danner en flygtig amin, når de fjernes fra carboxamidet. I dette tilfælde bringes reaktionsblandingen til tilbagesvalingstemperatur, og opløsningsmidlet, sædvanligvis en xylen, afdestilleres langsomt fra blandingen. Der tilsættes kontinuert friskt opløsningsmiddel for at opretholde et konstant volumen. Den fraspaltede amin R^NH2 fjernes derved, og reaktionen tvinges til fuldførelse.

Carboxamiderne med formlen II fremstilles ved at omsætte det tilsvarende isocyanat med en benzothiazin med formlen I. Denne særlige reaktion udføres normalt i et basisk opløsningsmedium, mest 150511 5 ønskeligt under anvendelsen af et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid eller dime-thylformamid, og fortrinsvis under anvendelse af et svagt molært overskud af en base, såsom triethylamin, der kan blandes med opløsningsmidlet. Mange af de før nævnte isocyanatreagenser er enten kendte forbindelser eller kan let fremstilles under anvendelse af metoder, som er velkendte for fagfolk, ud fra let tilgængelige materialer. I praksis foretrækkes det sædvanligvis at anvende mindst et molært ækvivalent af isocyanatreagenset ved den her omhandlede reaktion, idet de bedste resultater ofte opnås ved anvendelse af netop et svagt overskud heraf. Selv om enhver temperatur under tilsbagesvalingstemperaturen kan anvendes til at gennemføre reaktionen, findes det normalt mest hensigtsmæssigt at anvende forhøjede temperaturer for at afkorte den nødvendige reaktionstid, som kan være i området fra nogle minutter op til omkring 24 timer, afhængigt af den bestemte carboxamidforbindelse, som fremstilles.

Efter fuldførelse af reaktionen udvindes produktet let fra reaktionsblandingen ved at hælde denne ud i et overskud af isvand indeholdende et svagt overskud af syre, såsom saltsyre, hvorved carboxamidforbindelsen hurtigt udfældes fra opløsningen og derefter kan opsamles ved sådanne midler som sugefiltrering og lignende.

Hvis det tilsvarende isocyanat er ustabilt eller ikke let tilgængeligt, som det er tilfældet med mange af de heterocycliske aminer, kan forbindelserne med formlen III fremstilles ud fra aminen med 2 formlen R NH2 ved alkoholyse og ammonolyse, som beskrevet ovenfor.

Fremstillingen af forbindelser med formlen I ved natriumalkoxid-isomerisering af saccharinderivater er blevet omtalt detaljeret i H. Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, 3JL, 162 (1966). Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

150511 6 EKSEMPEL 1 2 1 , 5'-Diehlor-3, 4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid_ I en rundbundet trehalset kolbe forsynet med tilbagesvaler, magnet-omrører, tildrypningstragt og gasindføringsrør, anbragtes 0,576 g (0,012 mol) af en 50S dispersion af natriumhydrid i en mineralolie, hvilken dispersion var blevet v/asket i n-hexan, og remanensen efter dekantering suspenderet i 15 ml tørt dimethylformamid under en tør nitrogenatmosfære. Derpå blev omrøringen startet, og til den resulterende grå suspension sattes dråbevis en kombination af 2,53 g (0,012 mol) 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid [H. Zinnes et al., J. org. Chem., vol. 31, side 162 (1966)] og 2,26 g (0,0,12 mol) 2,5-dichlor-phenylisocyanat opløst i 20 ml tørt dimethylformamid. Under tilsætningstrinnet skete der en skumning og gasudvikling, og efter fuldførelse af tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 25°C) i et tidsrum på 15 minutter og derpå hældt ud i 140 ml isafkølet 3N saltsyre. Det resulterende tunge, gule bundfald blev frafiltreret og lufttørret og derefter opløst i kogende ethanol. Ved langsom afkøling udfældedes bleggule krystaller af 2,>5'-dichlor-3,4-dihydro- 2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxid (smp. 223-225°C). Udbyttet af produktet var 678 mg (14?ά) .

Analyse: beregnet for C^H^Cl^^S (%): C 48,13; H 3,03; N 7,02; fundet (%) : C 48,09; H 3,10; N 6,95.

N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid_ en rundbundet kolbe under nitrogen anbragtes xylen (10 ml) 2',5'“ dichlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-1,1-dioxid (0,100 g; 0,25 mmol), 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mol), som forhandles af Aldrich Chemical Company, No. 12,312-9 150511 7 (97% rent) og et spor af p-toluensulfonsyre. 2-Aminothiazolet blev/ omkrystalliseret fra benzen, før det blev/ brugt. Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling, og reaktionsgraden blev målt ved tyndtlagschromatografi. Efter 3,5 timer iagttoges ingen ændring i chromatogrammet. Efter omrøring af blandingen vi/eek-enden over ved stuetemperatur viste chromatogrammet en plet, som stemte overens med det ønskede produkt. Der tilsattes 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mol) og endnu et spor af p-toluensulfonsyre, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev derpå kogt under tilbagesvaling natten over. Efter 16 timer tilsattes 2-aminothiazol (0,030 g; 0,30 mmol), og tilbagesvalingen fortsattes i 8 timer. Derpå tilsattes mere 2-aminothiazol (0,060 g; 0,60 mmol), og tilbagesvalingen fortsattes natten over. reaktionsblandingen blev derpå inddampet i vacuum til det halve volumen, og afkølet til omkring 0°C, hvorpå der dannedes et gummiagtigt brunt bundfald. Blandingen blev inddampet til tørhed, og den faste remanens opløst i en minimal mængde kogende isopropanol, filtreret og afkølet til omkring 0°C. Det dannede bundfald blev skilt fra ved filtrering og lufttørret til opnåelse af rådt N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (0,046 g; 45%), smp. 219-257°C. En yderligere omkrystallisation fra isopropanol gav det rene produkt som et bleggult fast stof (0,011 g, 13%), smp. 244-246°C (dec.).

EKSEMPEL 2 2'-Chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,l-dioxider_

Den i eksempel 1 beskrevne procedure blev gentaget til fremstilling af 2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxanilid-l,1-dioxid, smp. 197-199°C, ud fra 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid og 2-chlorphenyliso-cyanat.

150511 8 N-(2-thiazolyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid__ I en rundbundet kolbe under nitrogen anbragtes xylen (10 ml^ 2 f“ chior-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-anilid-1,1-dioxid (0,10 g; 0,27 mmol), 2-aminothiazol (0,041 g; 0,41 mmol) og et spor af p-toluensulfonsyre. Blandingen blev kogt under tilbagesvaling natten over, og der tilsattes igen 2-aminothiazol (0,041 g; 0,41 mol). Efter endnu en opvarmning under tilbagesvaling natten over tilsattes mere 2-aminothiazol (0,081 g; 0,82 mol), og blandingen blev igen opvarmet under tilbagesvaling natten over. Blandingen blev derpå afkølet til omkring 0°C og inddampet i vacuum til opnåelse af et gummiagtigt halvfast stof, som blev opløst i en minimal mængde kogende isopropanol. Blandingen blev filtreret, afkølet til omkring 0°C og filtreret igen til isolering af det dannede bundfald. Den lufttørrende faste remanens (0,039 g), smp. 198-202°C, vistes ved tyndtlagschromatografi at bestå af en omkring 50¾ blanding af den ovennævnte forbindelse med udgangsmaterialet.

EKSEMPEL 3 N-(2-pyridyl)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid_

En opløsning af 1,1 g (3 mmol) 2'-chlor-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxanilid-l,1-dioxid (eksempel 2) i 17 ml xylen blev opvarmet til tilbagesvaling. Destillation af xylenet blev begyndt, og der tilsattes en opløsning af 0,34 g (3,6 mmol) 2-aminopyridin i 8 ml xylen for at erstatte destillatet i løbet af en 25 minutters periode. Destillationen fortsattes, og der opretholdtes et konstant volumen ved tilsætning af frisk xylen. Reaktionens fremadskriden blev kontrolleret ved tyndtlagschromatografi. Efter 5 timer tilsattes 1 g (7,7 mmol) 2-amino-pyridin-hydrochlorid. Destillationen og tilsætningen af frisk 150511 9 xylen fortsattes i 2 timer, og derpå blev reaktionsblandingen holdt under tilbagesvaling i 63 timer.

Den varme reaktionsblanding blev behandlet med aktivkul, filtreret, og opløsningsmidlet afdestilleret i vacuum til opnåelse af en olie. Olien blev opløst i en blanding af benzen og eddikesyre i volumenforholdet 95:5 og sat på en silicagelsøjle (100 g). Elue-ring med 95:5 benzen/eddikesyre gav en fraktion indeholdende den ovennævnte forbindelse. Denne fraktion blev koncentreret i vacuum til et fast stof. Omkrystallisation fra dimethylacetamid/methanol gav 174 mg (16¾ udbytte) af den ovennævnte forbindelse, smp. 194°C (decomp.). Prøven blev påvist at være identisk med en kendt prøve af den ovennævnte forbindelse ved tyndtlagschromatografi.