DK143278B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(r-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK (^)

I® ny FREMLÆGGELSESSKRIFT <n) 143278 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 3868/76 (51) int.CI.3 C 07 D 489/08 (22) Indleveringsdag 26. aug. 1976 (24) Løbedag 26. aug. 1976 (41) Aim. tilgængelig 28. feb. 1977 (44) Fremlagt 3· aug. 1981 (86) International ansøgning nr. - (86) International indleveringsdag - (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 27« aug. 1975* 2538075* DE

(71) Ansøger C.H. BOEHRINGER SOHN* 65Ο7 Ingelheim am Rhein* DE.

(72) Opfinder Herbert Merz, DE: Gerhard Walther, DE: Adolf Langbein, DE: Klaus Stockhaus* DE: Helmut Wick, DE.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bur eau.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil« ling af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon eller syreadditions= salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon med formlen la (se kravet) eller syreadditionssalte deraf.

Forbindelsen med formlen la, der er hidtil ukendt, er afledt _ afnoroxymorphons grundstruktur. Denne sidstnævnte er en til struk-

D

turformlen II (se kravet) hørende stereoisomer, som man opnår ud fra - thebainin som denne enkelte isomer. Betegnelsen noroxymorphon be- tegner entydigt denne venstredrejende stereoisomer, t Med N-(tetrahydrofurfury1)-gruppen indføres et nyt asymmetri- centrum i noroxymorphonmolekylet. Med N-(tetrahydrofurfuryl)-noroxy-£ morphon-strukturen findes altså to diastereomere, som kun adskil- ^ ler sig fra hinanden ved konfigurationen ved carbonatomet i 2'-stil- 143278 2 ling i N-tetrahydrofurfurylgruppen. Af disse to diastereomere har forbindelsen med R-tetrahydrofurfurylgruppe en kraftig analgetisk virkning.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte. I forbindelse med de enkelte fremgangsmåder bemærkes: a) Alt efter/ om man anvender en R-tetrahydrofurfuryl-forbindel-se eller den tilsvarende racemiske R,S-forbindelse med formlen III, opnår man son reaktionsprodukt en R-tetrahydrofurfurylforbindelse eller en blanding af begge diastereomere. De sidstnævnte kan man, hvis det ønskes, adskille ved hjælp af egnede fremgangsmåder, f.eks. ved krystallisation af basen eller salte heraf eller ved søjlechromatografi.

Som alkyleringsmiddel egner sig som anført f.eks. tetrahydro-furfurylhalogeniderne, især bromiderne og iodiderne, og tetrahydro-furfurylesterne af stærke syrer, især af sulfonsyrer. Særlig fordelagtig med henblik på en tilstræbt syntese af den sterisk rene dia-stereomer er anvendelsen af (+)-campher-(3-sulfonsyreester af R-te-trahydrqfurfurylalkohol, som kan opnås ved omsætning af racemisk te-trahydrofurfuryl-alkohol med (+)-campher-fJ-sulfonsyrechlorid og adskillelse af den derved opståede diatereomere esterblanding ved krystallisation.

Til fuldstændig omsætning af den relativt dyre noroxymorphon anvendes beregnede mængder af alkyleringsmidlet med formlen III, eller fortrinsvis et overskud deraf. Med reaktionstræge alkyleringsmid-ler, som f.eks. tetrahydrofurfurylchlorid, er det hensigtsmæssigt at tilsætte natrium- eller kaliumiodid ved omsætningen. Med henblik på en glat og fuldstændig omsætning er det hensigtsmæssigt at udføre alky leringen i nærværelse af et syrebindende stof, som f.eks. triethyl-amin,dicyclohexylethylamin,kaliumcarbonat, natriumcarbonat, calciumoxid, kaliumhydrogencarbonat og især natriumhydrogencarbonat. Skønt man kan give afkald på opløsningsmiddel eller foretage omsætningen i overskydende tetrahydrofurfurylderivat med formlen III, er det hensigtsmæssigt at anvende et egnet indifferent opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler har f.eks. vist sig at være chloroform, toluol, nitromethan, tetrahydrofuran, dimethylformamid eller blandinger af disse og andre opløsningsmidler. Reaktionstemperaturen kan variere inden for et bredt område, hvis nedre grænse er givet ved for ringe reaktionshastighed, og hvis øvre grænse er givet ved, at sidereaktioner tager overhånd. Hensigtsmæssigt anvendes temperaturer omkring kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel, fortrinsvis temperaturer 143278 3 fra 60-150°, især omkring 100°G.

b) Her kan Z f.eks. betegne en bisalkoxygruppe med 1-4 carbon-atomer i alkoxygruppen eller en α,ω-dioxyalkylengruppe med 2-4 car-bonatomer, fortrinsvis en ethylendioxyqruppe.

Ketalspaltningen udføres ved hjælp af fortyndede syrer. Hensigtsmæssigt arbejder man i et organisk opløsningsmiddel, i hvilket ketalen med formlen IV og den til spaltning anvendte syre er opløselige. Temperaturgrænserne strækker sig fra 0 til ca. 100°C.

c) Oxidationen henholdsvis dehydreringen kan udføres ved alle hertil kendte fremgangsmåder. Som oxidationsmiddel kan anvendes f. eks. kaliumpermanganat, chromsyre eller sølvoxid. Fordelagtig er oxidationen efter Oppenauer, som fortrinsvis udføres under anvendelse af benzophenon og kalium-tert-butylat. Der arbejdes hensigtsmæssigt i et egnet indifferent opløsningsmiddel, hvis kogepunkt ligger ved en gunstig reaktionstemperatur, og koges under tilbagesvaling, idet man følger reaktionens afslutning ved tyndtlagschromatografi. Benzol har vist sig at være særligt egnet som opløsningsmiddel. Det er hensigtsmæssigt at anvende et overskud af benzophenon, for at forskyde reaktionens ligevægt på ønsket måde.

e) Hydrolysen udføres fortrinsvis i vandig eller alkoholisk opløsning. Reaktionstemperaturen, som kan varieres inden for vide grænser, ligger hensigtsmæssigt mellem 20 og 100°C.

Det ved en af fremgangsmåderne a) til e) opnåede reaktionsprodukt isoleres ved kendte fremgangsmåder. Eventuelt kan de således opnåede råprodukter underkastes kendte rensningsoperationer, før de krystalliseres i form af baserne eller salte heraf.

Det som udgangsforbindelse med formlen III anvendelige R-(+)-tetrahydrofurfurylbromid fremstilles ud fra den kendte optisk aktive alkohol (F.C.Harman und R. Barker, J. Ord. Chem. 29, 873-877 (1964)) ved bromering med phosphortribromid (Ort. Synth. 23i, 88): (+)-R-tetrahydrofurfurylbromid: kp 66-67°/16 mm Hg [a]£5 = + 3,9° (c = 5, nitromethan).

Den diastereomere (+)-campher-p-sulfonsyre-tetrahydrofurfuryl-ester med formlen III opnås som reaktionsprodukt ved omsætning af (+)-campher-|3-sulfonsyrechlorid med racemisk tetrahydrofurfurylalkohol i pyridin. Ved krystallisation af diastereomerblandingen fra carbon-tetrachlorid/petroleumsether skilles (+)-campher-3-sulfonsyre-R-te-trahydrofurfurylester og (+)-campher-p-sulfonsyre-S-tetrahydrofurfu- 143278 4 rylester.

Udgangsforbindelser med formlen IV opnås ved omsætning af nor-oxymorphon henholdsvis noroxymorphon-ketal med formlen IX

hvori Y har den ovenfor angivne betydning, med tetrahydrofuran-2-carboxylsyrechlorid og eventuelt efterfølgende ketalisering, hvorved opnås forbindelser med formlen X

r3c> ^0 ^ 3 hvori Z har den ovenfor angivne betydning, og R betegner et hydrogenatom eller en tetrahydro-2-furoylgruppe. Forbindelserne med formlen X reduceres derefter med lithiumaluminiumhydrid til udgangsforbindelserne med formlen IV.

Forbindelser med formlen X kan endvidere ved thionering med phosphorpentasulfid overføres til forbindelser med formlen XI

s r\ —n - r3o^ 3

hvori R og Z har den ovennævnte betydning, hvilke forbindelser med methyliodid kan omdannes til forbindelser med formlen XII

5 143278

SL&O

3 (-) hvori R og Z har den ovennævnte betydning og x betegner en anion fra en uorganisk eller organisk syre. Forbindelser med de almene formler XI og XII overgår ved reduktion med komplekse metalhydrider til forbindelser med formlen IV.

Forbindelser med de almene formler V, VI og VIII opnås ved omsætning af tilsvarende norforbindelser med alkyleringsmidler med den ovenfor angivne formel III.

Indføres tetrahydrofurfurylgruppen ved hjælp af alkylerings-midler med formlen III eller ved andre fremgangsmåder under anvendelse af racemiske tetrahydrofurfuryl-forbindelser eller forbindelser, som kan danne sådanne, opnås som reaktionsprodukt en blanding af de diastereomere med R-tetrahydrofurfurylgruppe og med S-tetrahydro-furfurylgruppe. De kan adskilles ved krystallisation eller ved søj- lechromatografi.

Forbindelsen med formlen la er en base og kan på sædvanlig måde overføres til dens fysiologisk tålelige syreadditionssalte. Syrer, som er egnede til saltdannelse, er f.eks. uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hy-drogeniodidsyre, flussyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, pivalinsyre, capronsyre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, ma-leinsyre, fumarsyre, mælkesyre, pyrodruesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, salicylsyre, p-aminoben-zoesyre, phthalsyre, kanelsyre, ascorbinsyre, 8-chlor-theophyllin, methansulfonsyre eller ethanphosphonsyre.

Forbindelsen med formlen la har en analgetisk og en morphi-nantagonistisk virkningskomponent. Den analgetiske virkning er fremherskende og når 50 gange morphins styrke, således som det er fastslået ved writhingtest hos mus ved subcutan indgivelse. Hvad angår den antagonistiske virkning, har dette stof 1/5 til 1/3 af nalorphins virkningsstyrke. I modsætning hertil træder den analgetiske virkning af N- (S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon ved ca. samme antagonist!- 143278 6 ske virkning helt i baggrunden. Som det kan ventes på grund af den antagonistiske virkningskomponent har forbindelsen med formlen la intet morphin-virkningsbillede, såsom Straubsches halefænomen og "Manegetrieb" hos mus. Efter den herskende opfattelse må det antages, at en sådan forbindelse ikke fremkalder tilvænning hos mennesker. Også i de højeste undersøgte dosisområder på indtil 10.000 gange ED^-værdien til analgesi kunne der ikke påvises bivirkninger af nogen art, hvilket tyder på et højt terapeutisk indeks, som ikke er til stede hos andre stærke analgetika.

Den analgetiske virkning af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon er blevet sammenlignet med virkningen af N-furfuryl-14-hydroxy-7,8-dihydro-normorphinon, som det fremgår af nedenstående resultater. Ved forsøgene blev anvendt NMRI-mus af begge køn med en vægt mellem 16 og 20 g, idet der for hver dosis blev anvendt 10 dyr. Prøveforbindelserne blev administreret subcutant som vandige opløsninger af methansulfonatet. Varm-plade-prøven blev udført efter von Woolfe og MacDonald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 8£ (1944) 300 - 307) og Writhing-prøven efter Blumberg, Wolf og Dayton (Proc. Soc. Exp. Biol. Med 118 (1965) 763 - 766) :

Forbindelse Varm-plade-prøve Writhing-prøve ED5q, mg/kg mus, s.c. ED50' mg/kg mus s.cu N-Furfury1-14-hydroxy- 1) 1) 7,8-dihydro-normorphinon N-(R-Tetrahydrofurfuryl)- 14-hydroxy-7,8-dihydronor- morphinon 1,9 0,02 1) Ingen virkning op til de doser, ved hvilke der indtrådte uønskede bivirkninger.

Forbindelsen med den almene formel la samt syreadditionssalte deraf kan anvendes enteralt eller parenteralt. Doseringen ved enteral og parenteral anvendelse ligger ved 0,5-100 mg, fortrinsvis mellem 1 og 20 mg. Forbindelsen med formlen la ocr syreadditionssalte heraf kan kombineres med andre smertestillende midler eller anderledes virkende virksomme stoffer, f.eks. sedativa, beroligende midler eller sovemidler. Egnede galeniske oparbejdningsformer er f.eks. tabletter, kapsler, små stave, opløsninger, suspensioner, pulvere eller emulsioner, og ved fremstilling heraf kan an 143278 7 vendes de sædvanligt anvendte galeniske hjælpe-, bærer-, sprængningseller smøremidler eller stoffer til opnåelse af en depotvirkning. Fremstillingen af sådanne galeniske oparbejdningsformer sker på sædvanlig måde ved kendte fremstillingsmåder.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.

Eksempel 1

Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydro-chlorid og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (fremgangsmåde a) .

5,75 g (0,02 mol) noroxymorphon, 8,25 g (0,05 mol) racemisk te-trahydrofurfurylbromid, 6,3 g (0,075 mol) natriumhydrogencarbonat og 3,32 g (0,02 mol) kaliumiodid omrøres i 50 ml dimethylformamid i 8 timer ved 100°. Derefter inddampes i vakuum, og resten rystes med chloroform (100 ml) og vand (100 ml). Efter adskillelse i skilletragt ekstraheres den vandige fase endnu engang med 50 ml chloroform. De forenede chloroformfaser vaskes 2 gange, hver gang med 50 ml vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Der opnås en inddamp-ningsrest (8 g mørkebrun olie), som består af en rå blanding af de stereoisomere N-tetra-hydrofurfuryl-noroxymorphoner. Ved tyndtlagschro-matogram (kiselgel, chloroform/methanol/koncentreret ammoniak 95:5: 0,1) påvises begge diastereomere efter udvikling med ioddamp som pletter med Rf-værdierne 0,3 (R-tetrahydrofurfuryl-derivat) og 0,4 (S-te-trahydrofurfuryl-derivat). Inddampningsresten opløses i ca. 40 ml e-thanol, og opløsningen syrnes med 8 ml ethanolisk 2,5 N HC1. Derved indtræder krystallisation, som bliver fuldstændig ved langsom tilsætning af absolut ether (10-20 ml). Der henstilles i køleskab natten over, hvorpå der afsuges og vaskes med en blanding af ethanol og ether i forholdet 1:1 og derefter med ether. Krystallisatet tørres først i luften, derefter ved 80°. Der opnås 4,4 g (53,8%) af en blanding af titelforbindelserne med smeltepunkt 305° (under sønderdeling). Efter omkrystallisation med ethanol smelter blandingen ved 315° (under sønderdeling) .

143278 8

Eksempel 2 N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid ved isolering fra diastereomerblandingen (fremgangsmåde a).

5,75 g (0,02 mol) noroxymorphon omsættes som beskrevet i eksempel 1 med 8,25 g (0,05 mol) racemisk tetrahydrofurfurylbromid.

Den efter oparbejdning af reaktionsblandingen opståede rå diastereo-merblanding skilles ved søjlechromatografi. Til dette formål opløses den i 80 ml af et elueringsmiddel af chloroform/methanol/koncentreret ammoniak i volumenforholdet 90:10:0,1, og denne opløsning overføres til en chromatografisøjle, som blev fremstillet af 1,5 kg silicagel og det nævnte elueringsmiddel på sædvanlig måde. Søjlen elueres med elueringsmidlet, eluatet opfanges fraktionsvis, og fraktionerne undersøges ved tyndtlagschromatografi. Fraktionerne indeholdende den rene N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (Rf = 0,3) og den rene N-(S-tetrahydrofurfury1-noroxymorphon (Rf = 0,4) forenes hver i-sær og inddampes i vakuum. De som inddampningsrester opnåede baser overføres på den i eksempel 1 beskrevne måde til de tilsvarende hy-drochlorider. Herved opnås 1,4 g N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymor-phonhydrochlorid med et smeltepunkt på 318° (under sønderdeling) og 1,2 g N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid med et smeltepunkt på 316° (under sønderdeling).Efter omkrystallisering fra ethanol ligger smeltepunkterne for de rene stoffer ved 321° (under sønderdeling) og 317° (under sønderdeling).

Eksempel 3 N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (fremgangsmåde a).

6,48 g (0,02 mol) noroxymorphon-hydrochlorid, 3,64 g (0,022 mol) R-(+)-tetrahydrofurfurylbromid, 4,2 g (0,05 mol) natriumhydrogen-carbonat og 3,32 g (0,02 mol) kaliumiodid opvarmes til 100° i 50 ml dimethylformamid i 20 timer under omrøring. Derefter inddampes i vakuum, og resten oparbejdes som beskrevet i eksempel 1 ved fordeling mellem chloroform og vand. Inddampningsresten fra chloroformfasen består af det rå reaktionsprodukt, som hensigtsmæssigt renses ved chromatografi på aluminiumoxid. Derefter opløses igen med 50-100 ml chloroform, og opløsningen filtreres over en søjle med 150 g aluminiumoxid (neutral, aktivitet IV). Der elueres først med chloroform, derefter med chloroform/methanol 99:1 og til slut med chloroform/me- 9 143270 thanol 98:2. Eluatet opfanges fraktionsvis, og de enkelte fraktioner undersøges ved tyndtlagschromatografi. Fraktionerne indeholdende det rene ønskede stof forenes og inddampes i vakuum. Inddampningsresten består af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon, som overføres i sit hydrochlorid som beskrevet i eksempel 1. Udbytte 2,4 g (29,7%), smeltepunkt 317° (under sønderdeling). Efter omkrystallisation fra 100 ml ethanol og 75 ml ether smelter stoffet ved 317° (under sønderde- 25 o ling). Det har en specifik drejningsvinkel på /a/^ = -140,5 (c = 1,95% ethanol).

Eksempel 4

Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hy-drochlorid og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (fremgangsmåde b).

a) N-(Tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon (diastereomerblanding).

9,86 g (0,03 mol) noroxymorphon-hydrochlorid opløses i 120 ml methanol. Til opløsningen sættes under kraftig omrøring en opløsning af 15 g kaliumcarbonat i 24 ml vand. Til den derved opståede suspension sættes under fortsat omrøring 7,55 g (0,051 mol) tetrahydrofu-ran-2-carboxylsyrechlorid i 5 portioner i løbet af 30 minutter. Derefter omrøres i yderligere 1 time, hvorpå der inddampes i vakuum. Resten rystes med 150 ml chloroform og 50 ml vand. Efter adskillelse i skilletragt ekstraheres den vandige fase endnu engang med 50 ml chloroform, og de forenede chloroformopløsninger vaskes først med 50 ml 1 N HCl og derefter med 50 ml vand. Efter tørring med natriumsulfat og inddampning i vakuum er en rest tilbage, som består af en blanding af de diastereomere N-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphoner.

b) Ketalisering af de diastereomere N-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphoner .

Inddampningsresten fra det foregående reaktionstrin holdes sammen med 50 ml ethylenglycol og 1 g p-toluolsulfonsyre i 2 timer i vakuum (0,01 ml Hg) ved en temperatur på 80°. Derefter afkøles og udrøres i en opløsning af 15 g natriumcarbonat i 45 ml vand. Der ekstraheres med chloroform (50, 25 og igen 25 ml), og de forenede chlo-roformekstrakter vaskes med natriumcarbonatopløsning og inddampes i vakuum efter tørring med natriumsulfat. Resten består af ethylenke-talerne af de diastereomere N-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphoner.

143278 10 c) Reduktion med lithiumaluminiumhydrid.

Inddampningsresten fra det foregående reaktionstrin opløses i 150 ml absolut tetrahydrofuran, og opløsningen dryppes under omrøring i en med isvand afkølet suspension af 1,52 g (0,04 mol) LiAlH^ i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Derefter fortsættes omrøringen i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter der koges under tilbagesvaling i 2 timer. Derefter afkøles og under omrøring tilsættes dråbevis 3 ml vand, hvorpå der udrystes med 225 ml mættet diammoniumtartratopløsning. Efter adskillelse i skilletragt inddampes tetrahydrofuranopløsningen i vakuum. Den vandige fase ekstraheres med chloroform (100, 50 og igen 50 ml). Inddampningsresten fra tetrahydrofuranfasen opløses i de forenede chloroformekstrakter. Chloroformopløsningen vaskes 2 gange med vand, hver gang med 50 ml, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten består af ethylenketalerne af de diastereomere N-te-trahydrofurfuryl-noroxymorphoner.

d) Ketalspaltning af de diastereomere N-tetrahydrofurfuryl-noroxymor-phoner.

Produktet fra det foregående reaktionstrin koges under tilbagesvaling med 100 ml 2 N HCl i 30 minutter. Derefter frigøres basen med ammoniak, og denne ekstraheres med chloroform (100, 50 og igen 50 ml). De forenede chloroformfaser vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Inddampningsresten renses som beskrevet i eksempel 3 ved søjlechromatografi på aluminiumoxid, og det rensede produkt overføres til en blanding af de diastereomere hydro-chlorider. Herved opnås 5,53 g (55%, beregnet på anvendt noroxymor-phon-hydrochlorid) krystallisat med et smeltepunkt på 306° (under 'sønderdeling), som efter omkrystallisation fra ethanol/ether forhøjes til 315° (under sønderdeling).

Eksempel 5

Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydro-chlorid og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (fremgangsmåde b) .

a) Ethylenketal af noroxymorphon.

13,2 g (0,04 mol) noroxymorphon-hydrochlorid koges med 100 ml absolut benzol, 1 g p-toluolsulfonsyre og 40 ml ethylenglycol under tilbagesvaling i 2 timer under kraftig omrøring og under vandfraskil-lelse. Derefter afdampes benzolen, (og en del af glycolen ) i vakuum. Resten udhældes i en opløsning af 5,3 g (0,05 mol) natriumcarbonat.

143278 li

Reaktionsproduktet udskilles i krystallinsk form. Efter henstand natten over i køleskab frasuges, vaskes 2 gange med koldt vand, hver gang med 10 ml, og tørres ved 80°.Udbytte 9,0 g med uskarpt smeltepunkt over 300° (under sønderdeling). Fra moderluden udvindes ved ekstraktion med chloroform/n-butanol (3 gange, hver gang 60 ml med blandingsforholdet 1:1) 3,0 g yderligere stof i form af inddampnings-resten af detmed vand vaskede og natriumsulfat tørrede ekstrakt.

b) 0,N-Di-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-ethylenketal (diastere-omerblanding).

12.0 g noroxymorphon-ethylenketal (fra foregående reaktionstrin) opløses i 80 ml ml methylenchlorid, og til opløsningen sættes 3,24 ml triethylamin. Til denne opløsning dryppes under omrøring i løbet af 15 minutter 11,85 g (0,088 mol) tetrahydrofuran-2-carboxylsyrechlorid opløst i 50 ml methylenchlorid. Derefter koges 4 timer under tilbagesvaling, hvorefter der afkøles og under tilstedeværelse af is efter hinanden vaskes 2 gange med 2 N HCl, hver gang med 40 ml, derpå 3 gange med vand, hver gang med 40 ml. Efter tørring af methylenchlorid-opløsningen med natriumsulfat inddampes i vakuum. Resten består af diastereomerblanding af O,N-di-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxymorphon-ethylenketaler (15,2 g gul olie).

c) Reduktion med lithiumaluminiumhydrid.

5.0 g af inddampningsresten fra det foregående reaktionstrin (ca. 0,0095 mol) opløses i 40 ml absolut tetrahydrofuran. Denne opløsning dryppes under omrøring og afkøling med isvand i en suspension af 1,3 g LiAlHj (0,034 mol). Derefter koges 2 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen af reaktionsblandingen foregår som beskrevet i eksempel 4, reaktionstrin c). Reaktionsproduktet opnås som inddamp-ningsrest fra chloroformekstrakterne.

d) Ketalspaltning.

Inddampningsresten fra det foregående reaktionstrin koges med 50 ml 2 N HCl i 30 minutter under tilbagesvaling. Til den afkølede opløsning sættes derpå koncentreret ammoniak, og den udfældede base ekstraheres med chloroform (3 gange, hver gang med 25 ml). De forenede chloroformekstrakter vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Resten (2,6 g) overføres som beskrevet i eksempel 1 i en blanding af de diastereomere N-tetrahydrofurfuryl-noroxymor-phon-hydrochlorider. Der opnås 1,8 g (77%, beregnet på anvendt ke-tal af Ο,Ν-diacylforbindelsen) krystallisat med smeltepunktet 306° 143278 12 (under sønderdeling), som efter omkrystallisation fra ethanol/ether forhøjes til 315°.

Eksempel 6

Distereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid (fremgangsmåde b) a) Thionering med phosphorpentasulfid.

10,0 g (ca. 0,019 mol) af O,N-di-(tetrahydro-2-furoyl)-noroxy-morphon-ethylenketal (eksempel 5, reaktionstrin b) opløses i 100 ml absolut pyridin, og efter tilsætning af 2,52 g (0,011 mol) phosphorpentasulfid koges reaktionsblandingen under tilbagesvaling i 3 timer. Derefter afdestilleres pyridinen i vakuum, og resten rystes med 100 ml methylenchlorid og 100 ml vand. Efter adskillelse i skilletragt ekstraheres den vandige fase endnu engang med 50 ml methylenchlorid. De forenede methylenchloridopløsninger vaskes i nærværelse af is 3 gange med vand, hver gang med 30 ml, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Som rest blev 7,5 g gul olie tilbage.

b) Reduktion med lithiumaluminiumhydrid.

3,75 g af resten fra det foregående reaktionstrin opløses i 50 ml absolut tetrahydrofuran. Opløsningen dryppes under omrøring i en med is afkølet suspension af 0,57 g LiAlH^ i 20 ml absolut tetrahy-drofuran. Derefter koges i 2 timer under tilbagesvaling. Oparbejdningen sker som beskrevet i eksempel 4, reaktionstrin c). Reaktionsproduktet opnås i form af inddampningsresten fra chloroformekstrakten.

c) Ketalspaltning.

Resten fra det foregående reaktionstrin underkastes ketalspaltning som beskrevet i eksempel 4, reaktionstrin d). Der opnås 1,0 g af de diastereomere N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphon-hydrochlorider med et smeltepunkt på 314-315°C.

Eksempel 7 N- (R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid.

(Fremgangsmåde c) a) Blanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronormor-phin og N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronorisomorphin. 2,89 g, 0,01 mol, af en blanding af 14-hydroxy-dihydronormor-phin og 14-hydroxy-dihydronorisomorphin (opnået ved reduktion af 14-hydroxy-dihydronormorphinon med natriumborhydrid), 1,82 g, 143278 13 0,011 mol, R-tetrahydrofurfurylbromid og 1,26 g, 0,015 mol, natriumhydrogencarbonat opvarmes i 40 ml dimethylformamid i 24 timer under omrøring til 100°C. Reaktionsblandingen oparbejdes analogt med eksempel 1 og renses ved chromatografi på silicagel (400 g, chloroform/methanol/koncentreret ammoniakvand 80:20:1).

Det rensede stof krystalliseres fra acetone og der fås 1,75 g af en blanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronormor-phin og N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydronorisomorphin.

b) N-(R-Tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrochlorid.

1,35 g, 0,0036 mol, af blandingen af N-(R-tetrahydrofurfuryl)- 14-hydroxy-dihydro-normorphin og N-(R-tetrahydrofurfuryl)-14-hydroxy-dihydro-norisomorphin koges sammen med 8,2 g benzophenon og 1,5 g kalium-tert.-butylat i 100 ml absolut benzen i 2 timer under tilbagesvaling. Derpå afkøles og ekstraheres tre gange, hver gang med 10 ml 3N- HC1. De sammenblandede ekstrakter gøres alkaliske med ammoniak og den frigjorte base ekstraheres med 50 ml chloroform. Den fremkomne emulsion suges gennem silicagel, de to faser i filtratet adskilles i skilletragt, og chloroformfasen inddampes i vakuum efter tørring over natriumsulfat. Inddampningsremanensen renses ved chromatografi på aluminiumoxid, idet der gås frem analogt med eksempel 3. Den rensede base overføres i hydrochloridet, som fås i et udbytte på 0,30 g. Efter omkrystallisation fra etha-nol/ether smelter stoffet ved 317°C (sønderdeling).

Eksempel 8 • Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (fremgangsmåde d) a) N-Tetrahydrofurfuryl-noroxycodon-hydrochlorid (diastereomerblanding).

Ved omsætning af noroxycodon-hydrochlorid (3,38 g = 0,01 mol) med racemisk tetrahydrofurfurylbromid på samme måde som beskrevet i eksempel 1, opnås en blanding af de diastereomere N-tetrahydrofurfu-ryl-noroxycodon-hydrochlorider, som smelter ved 253°.

b) Etherspaltning.

0,1 g N-tetrahydrofurfuryl-noroxycodon-hydrochlorid (diastereomerblanding) opvarmes sammen med 1 g pyridin-hydrochlorid til 200° i 30 minutter. Efter afkøling opløses reaktionsblandingen i 2 ml vand, og til opløsningen sættes lidt efter lidt 1 g natriumcarbonat. Pyri-dinen fjernes derefter ved vanddampdestillation. Den tilbageblivende 143278 14 vandige opløsning ekstraheres 3 gange med samme volumen chloroform, chloroformekstrakterne forenes, vaskes med vand og inddampes i vakuum efter tørring med natriumsulfat. Resten består af en blanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)- og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon med Rf-værdierne 0,3 og 0,4.

Eksempel 9

Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon (fremgangsmåde e).

a) O3, 014-Diacetyl-N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphon (diastereomerblanding.

Diastereomerblandingen kan f.eks. opnås ved N-alkylering af 3 14 O ,0 -diacetyl-noroxymorphon eller ved 0-acylering af blandingen af de diastereomere N-tetrahydrofurfuryl-noroxymorphoner. Den udkrystalliserer fra isopropanol med et smeltepunkt på 160-161°.

b) Fraspaltning af acetylgruppen.

0,35 g af diacetyl-forbindelsen (diastereomerblanding) koges under tilbagesvaling med 7 ml methanol og 7 ml 2N NaOH i 20 minutter. Derefter afkøles, fortyndes med 20 ml vand og tilsættes 20 ml 2 N am-moniumchloridopløsning. Der ekstraheres med chloroform 3 gange, hver gang med 20 ml, de forenede chloroformopløsninger vaskes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Tilbage bliver en rest på 250 mg. I tyndtlagschromatogram ses pletterne af N-(R-tetra-hydrofurfuryl)-noroxymorphon og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon ved Rf = 0,3 og Rf = 0,4.

Eksempel 10

Diastereomerblanding af N-(R-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydro-bromid og N-(S-tetrahydrofurfuryl)-noroxymorphon-hydrobromid.

1,5 g af den ifølge eksempel 1 opnåede blanding af de diastereomere hydrochlorider rystes med chloroform, vand og ammoniak. Chlo-roformfasen tørres og inddampes i vakuum til opnåelse af en blanding af de diastereomere baser. En alkoholisk opløsning af disse (ca. 10 ml) gøres lige netop sur med 65%'s hydrogenbromidsyre, og der tilsættes ether til begyndende uklarhed. Der udkrystalliserer en blanding af de diastereomere hydrobromider (1,0 g), som smelter ved 325°.

Claims (1)

143278 15 Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-(R-tetrahydro-furfuryl)-noroxymorphon med formlen eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter (-)-noroxymorphon med formlen med et tetrahydrofurfurylderivat med formlen /O x-ch£ hvori X betegner en anionisk fraspaltelig gruppe, fortrinsvis et chlor-, brom- eller iodatom, en arylsulfonyloxy- eller alkylsulfo-nyloxy- eller (+)-campher-3-sulfonyloxygruppe med delformlen CH0 - S0o - 0 - og med R-(+)- eller racemisk tetrahydrofurfurylgruppe, eller b) underkaster en ketal med den almene formel U3278 16 i—N-cHj—cyy H0/ hvori Z betegner en ketalgruppe, fortrinsvis en ethylendioxygruppe, og med R-(+)~ eller racemisk tetrahydrofurfurylgruppe, en ketal-spaltning med syrer, eller c) oxiderer eller dehydrerer en N-(R-tetrahydrofurfuryl)-7,8-dihy-dro-14-hydroxynormorphin eller en N-(R-tetrahydrofurfuryl)-7,8-di-hydro-14-hydroxynorisomorphin med den almene formel |—H - HO '"OH eller d) underkaster en forbindelse med den almene formel r—n-ch2—O ; hvori R betegner en lavere alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis en methyl- eller ethylgruppe, eller en aralkylgruppe med 7-9 carbonatomer, fortrinsvis en benzylgruppe, eller en alkoxy-alkylgruppe, fortrinsvis en methoxymethylgruppe, og med R-(+)- eller racemisk tetrahydrofurfurylgruppe, sur eller alkalisk ether-spaltning, eller e) underkaster en forbindelse med den almene formel VIII