DK141289B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

( ffan V kSSV 1 \RR/ OD FREMLÆGGELSESSKRIFT 141289 DANMARK «"> Intel.3 C 07 0 487/04 f(21) Ansøgning nr. 6658/75 (22) indleveret den 7* dec. 1973 (23) Løbedag 7· dec. 1973 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlssggelseeakriftet otferrtfiggjort den 1 8· f ©b . 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begsaret fra den

8. dec. 1972, 313285, US

(71) JANSSEN PHARMACEUTICA N.V., Turnhouteebaan 30, Beerse, BE.

(72) Opfinder: Josephus Ludovicus Hubertus Van Gelder, Kapelstraat 90, Be* erse, BE: Willy Joannes Van Laerhoven, OroTe baan 94, Ravels, BE: Al= fons Herman Margaretha Raeymaekers, Smisstraat 1, Beerse, BE: Leopold Frans Corneel Roevens, Steenweg op Oostmalle 85, Rijkevorsel, BE.

(74) Fuldmægtig under aagena behandling:

Th. Ostenfeld Patentbureau A/s.

(B4) Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner, eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremsgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte imidazo-/l,2-§7-imidazoler, imidazo-/I,2-a7-pyrimidiner eller pyrimido-/!,2-§7-pyrimidiner, i form af epimere blandinger eller individuelle epimere, eller syreadditionssalte deraf, der er nyttige som antidepressiver for centralnervesystemet (CNS).

De omhandlede forbindelser er bicykliske imidazoler og bicykliske pyrimidiner med en arylsubstituent i en vis stilling som beskrevet i det følgende. Disse forbindelser har uventet vist sig at have væsentligt kraftigere antidepressiv virkning på centralnervesystemet end de kommercielle antidepressiva imipramin, som er 5-(3-dimethylarninopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin og amitriptylin, som er 10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenzo [a,d]-cyklohepten-Δ ’1-propylamin.

Den kendte teknik omhandler endvidere visse bicykliske ringe, men ikke sådanne med den udvalgte arylsubstituent i den anførte stilling. Sådanne andre forbindelser, der alle er mindre aktive end imipramin og amitriptylin, kan findes under følgende litteraturhenvisninger: U1289 2 1. Miller et al., J. Med. Chem., 15^, (4), 415 (1972) 2. C.A. 52, 7333i (1958), 3. C.A. 52, 1728i (1958), 4. C.A. 54, 19727d(1960), 5. C.A. 52, 14701e(1958), og 6. C.A. 52, 445i (1958).

De omhandlede bicykliske imidazoler og pyrimidiner har den almene formel: (CH2)m I (CH2)n Cl)

R

hvori m betegner 0 eller 1, n betegner 0 eller 1, R betegner hydrogen eller benzyl, R1 betegner hydrogen eller (C^_^)-alkyl, forudsat at n er 0, når R1 betegner (C^-s)-alkyl, og Ar betegner phenyl,(C1-5)-alkylphenyl, halogenphenyl eller dihalogenphenyl, eller er terapeutisk aktive, ikke-toxiske syreadditionssalte deraf.

(C-^_5)-alkyl betegner ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 5 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl og pentyl. Den foretrukne alkylgruppe er methyl. Udtrykket "halogen" står for halogenatomer med en atomvægt på mindre end 127, d.v.s. chlor, brom, fluor og iod.

Når R betegner hydrogen, udviser de omhandlede forbindelser (I) tautomeri på grund af vandring af den tilsvarende proton mellem de to nitrogenatomer som følger:

At ,—n—r (CH2)m I (Clj^

H

eller 3 141289

Ar /Ar ,—n—f i—n—r (CH2)m I (C¥z)n <-(CWm JL «%)η H 1 H 1

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

Som følge af de asymmetriske carbonatomer, som er til stede i de omhandlede forbindelser (I), er det klart, at disse kan eksistere i form af stereokemiske isomere (enantiomorphe). Om ønsket kan opspaltningen og isoleringen eller fremstillingen af en særlig form ske ved anvendelse af de fra den organiske kemi almindeligt kendte principper og metoder. Sådanne farmakologisk aktive enantiomorphes fremstilling falder indenfor opfindelsens rammer.

De organiske baser med formlen (I) kan omdannes til de tilsvarende farmaceutisk acceptable syreadditionssalte ved omsætning med en passende uorganisk syre, som f.eks. saltsyre, hydrobromidsyre, hydroiodidsyre eller svovlsyre, eller med en passende organisk syre, som f.eks. eddike-, propion-, glycol-, mælke-, oxal-, malon-, vin-, citron-, sulfam- eller ascorbinsyre. Omvendt kan disse syreadditionssalte omdannes til den tilsvarende baseform ved konventionel behandling med passende base.

De foretrukne forbindelser er sådanne med formlen (I), hvori m og n begge er 0, og R og R1 begge er hydrogen, og disse forbindelser kan belyses ved formlen: r-N-r^

k N^k-N J

u· — /

H

og kan navngives 2,3,5,6-tetrahydro-3(5)-Ar-lH-imidazo-A,2-a/-imi-dazoler. De mest foretrukne forbindelser er sådanne, hvori Ar betegner phenyl og fluorphenyl.

Forbindelserne med formlen (I) fremstilles efter fremgangsmåde a) ifølge opfindelsen ved ringslutning af en passende prekursor med formlen (II), hvori symbolerne Ar, m, n, R og R^ har den ovenfor anførte betydning. En sådan ringslutning udføres let ved behandling med koncentreret svovlsyre eller med thionylchlorid og base, f.eks. natrium: 141289 4 (cUni OH k0nC· H2SQ4 N^jT-CH-iCH^n-C-^ 2. socl2 . Na

B Rj H

(Π)

Ar i—N—r (CH2)m | (CHz)n u) é *'

Forbindelserne med formlen (II), der antages at være hidtil ukendte, fremstilles hensigtsmæssigt ved omsætning af: a) en passende 2-nitroaminoimidazolin eller 2-nitroaminotetrahydropyrimidin med formlen (Ill-a), eller b) en passende 2-methylthio-2-imidazolin eller 2-methylthiotetrahydropyrimidin med formlen (Ill-b), hvori m er det hele tal 0 eller 1, med en passende a-(aminoalkyl)-benzylalkohol med formlen (IV), hvori n, R, og Ar har den ovenfor anførte betydning, i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel. Typiske opløsningsmidler, der kan anvendes, er aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen eller zylen, og ethere, f.eks. dioxan og monoethyl- og diethyletherne af ethandiol. Der kan benyttes forhøjede temperaturer til at forøge omsætningshastigheden. De førnævnte omsætninger kan illustreres som følger:

I-NH

(CH2)m I

^^nh-no2

(m-a) R OH

+ HN-CH-(CHj -Αη-Λγ _ (II) I ' 2'n -' ' eller ^ I-NH ^IV ^ (CH2)m I ^\n^s-ch3 (Ill-b ) 5 141289

Til fremstilling af forbindelserne med formlen (II), hvori R betegner benzyl, omsættes en passende 2-benzylaminoimidazolin eller 2-benzylaminopyrimidin med formlen (V), hvori m er 0 eller 1, med et passende aroylalkylhalogenid, fortrinsvis bromidet, med formlen (VI), hvori Ar og n og har den ovenfor anførte betydning, i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en ether, f.eks. dioxan, diethylether eller tetrahydrofuran,og en lavere alkanon, f.eks. acetone eller methylethylketon. Om ønsket kan der tilsættes et støkiometrisk overskud af basisk (V) eller en halogensyre-fjerner til opsamling af den halogensyre, der frigøres i løbet af reaktionen. Carbonylfunktionen af det således opnåede kondensationsprodukt (VII) reduceres til en carbinolfunktion (VIII) ved behandling med egnede reduceringsmidler, såsom natriumborhydrid ·· Ovennævnte reaktioner kan illustreres som følger:

,-NH O

(CH2)m ] + Br-CH-iCH.) -i!-Ar aC"0M _ ^,/Sra-B* I ' . —-*· R, (V) <"> , i—-NH _ J V fl NaBH4 ^N^N-CH-(CHJ -C-Ar L 2n (vn)

I-NH

-E.„ ^ I ' 2'n

Bz (VIII) 6 141289

Den ovennævnte fremgangsmåde kan også anvendes til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), hvori R betegner hydrogen. Dette kan opnås ved debenzylering af (VIII), f.eks. ved katalytisk hydrogenering, og efterfølgende ringslutning, eller alternativt ved debenzylering af (I) efter ringslutning.

Fremgangsmådeb) ifølge opfindelsen til fremstilling af imidazo-/!,2-a]--imidazolinerne og imidazo-/!,2-a7-pyrimidinerne med formlen (I), hvori n er 0, m er 0 eller 1 og R=R1=hydrogen, belyses ved den følgende syntetiske sekvens. En passende nitrostyren med formlen (IX), hvori Ar har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en passende aminoalkohol med formlen (X), hvori m er det hele tal 0 eller 1, i et egnet inaktivt organisk opløsningsmiddel, og fortrinsvis i kulden (0-5°C). Den således opnåede nitro-alkoholbase med formlen (XII), som bekvemt kan isoleres ved konventional omdannelse til et syreadditionssalt, f.eks. ved behandling med alkanolisk HC1, underkastes derpå katalytisk hydrogenering til dannelse af den tilsvarende aminoalkohol med formlen (XIII), som også på tilsvarende måde kan isoleres i form af et syreadditionssalt. Aminoalkoholen med formlen (XIII) kan alternativt opnås ved α-aminonitril-syntese med aminoalkoholen med formlen (X) som udgangsmateriale, og kondensering deraf i nærværelse af KCN med det passende arylaldehyd og yderligere reduktion af nitrilfunktionen med et passende reduceringsmiddel, f.eks. ved hydrogenering i nærværelse af en egnet katalysator, såsom platinoxid. Den sidstnævnte forbindelse (XIII) behandles med carbondisulfid for derved at bevirke ringslutning, og giver 2-thio-3-imidazolidinalkoholen med formlen (XIV). Omdannelse af den sidstnævnte til den tilsvarende 2-methylthio-3--imidazolinalkanol med formlen (XV) udføres ved konventionel methyl-iodidbehandling. 2-methylthio-funktionen omdannes til en 2-amino--funktion (XVI) ved behandling med ammoniak. Hydroxyfunktionen erstattes med en chlorfunktion (XVII) ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis ved tilbagesvalingstemperatur i et egnet organisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. chloroform. Ringslutning til det ønskede bicykliske produkt (XVIII) udføres efter fremgangsmåde b) ifølge opfindelsen ved behandling med alkalimetal, f.eks. natrium, i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. methanol, under tilbagesvaling. Den ovenstående reaktionssekvens kan skematisk illustreres som følger: 7 141289

Ar-CH=CH-N02 + H2N-CH2-(CH2)m-CH2-OH

(IX) (X) CH2-N02 opløsningsmiddel^ Ar_CH-NH-CH -(CHJ -CH -OH 0-5* C 2 2m 2 (XII)

CH-NH

1) H, / Raney-Ni |

-251^1-^ Ar-CH-NH-CH2-(CH2)m-CH2-OH

(XIII) eller

O CN

(X) + Ar-ϋ-Η KCN ^ Ar-CH-NH-CH2-(CH2)m-CH2OH

(XI) reduktionsmiddel , x -> (xiii) 141289

S

Η (XIII) *· NaOH , rV Mel 2 cs Ar—I-N-CH2-(CH2)m-CH2OH MeOH > 2 (XIV) ^I^^S-Μβ NH^

Ar—I-N—CH_-(CH_) -CH-OH . HI

2 Z m 2 (XV) SOC12

Ar-J-N-CH,-(CHj -CH-OH . HI

Z Z m Z

(XVI) .N NH2 _Na_

Ar—*-N—CH_-(CH_) -CH-C1 . HC1 2 2 m 2 (XVII)

H H

tautomeri f T (ci2) <-► , I <^2>m

Ar_I-N-1 Ar—-N-> (XVIII) (XVIII) 9 141289

Forbindelserne med formlen (I) fremstilles efter fremgangsmåde c) ifølge opfindelsen ved omsætning af en 2-iminoimidazolidin eller 2-imino-hexahydropyrimidin (XXI) med en forbindelse med formlen (XXII), hvori Ar, n og R^- har den ovenfor anførte betydning, og X betegner hydroxy eller en reaktiv ester deraf, såsoa f.eks. halogen, tosylat eller mesylat.

-ΠΙ X—CH—Ar * >’ - H / \ X Rj (XXI) (XXII)

De omhandlede forbindelser med formlen (I) har vist sig at besidde værdifuld CNS antidepressiv aktivitet, hvilket er påvist ved hjælp af en eller flere af de efterfølgende prøver.

Prøve A. Amphetaminprøve på rotter;

En intravenøs injektion af 5 mg/kg dextroamphetamin i rotter inducerer udtalt CNS-stimulerende effekter, der karakteriseres ved stereotype tyggebevægelser, agitation og exophthalmia. Disse virkninger varer i mindst ca. 1-11 time efter behandling. Forudgående behandling med antidepressive midler giver en forlængelse af disse typiske virkninger, der stadig kan iagttages indtil 4 timer efter injektionen af dextroamphetamin. Det dosisniveau, hvorved den undersøgte forbindelse forstærker disse virkninger af amphetamin registreres.

Prøve B. Anti-tetrabenazinaktivitet i mus:

En subkutan injektion af 10 mg/kg "Ro-4-1284" (en tetrabenazin--lignende forbindelse) frembringer signifikant palpebral ptosis og hypothermia i mus. Alle kendte antidepressive midler antagoniserer disse virkninger, når de indgives før den virkningsfulde dosis af "Ro-4-1284". Det laveste signifikante subkutane dosisniveau, ved hvilket den undersøgte forbindelse antagoniserer henholdsvis palpebral ptosis og hypothermia registreres.

10 141289

Prøve C. Prøve på vas deferens hos rotten:

En vas deferens isoleres og suspenderes i et 100 ml tyrode-bad. Kontraktioner registreres på en kymograph. Efter en stabiliserings-tid på 15 minutter sættes noradrenalin til badopløsningen med mellemrum på 6 minutter. Lægemidlet, der skal undersøgtes, sættes til ty-rode-opløsningen, og påvirkningen af noradrenalin-inducerede kontraktioner måles. Lægemiddelvirkningen betegnes potentiering, såfremt den i nærværelse af lægemidlet opnåede noradrenalin-inducerede kontraktion overstiger den tidligere opnåede reaktion på noradrenalin.

Den dosis af prøveforbindelsen udtrykt i mg pr. liter, som potenti-erer noradrenalin-reaktionen registreres.

I den efterfølgende tabel er det CNS-antidepressive profil for adskillige af de omhandlede forbindelser anført, således som det blev fundet ved forbindelsernes virkninger ved de ovennævnte prøver.

Til sammenligning er anført det tilsvarende profil for imipramin og amitriptylin. Tabel I

Anti-tetrabenazin-prøve antagonisme mod:_

Forbindelse Amphetaminprøve palp.ptosis hypothermia Prøve på vas ifølge eks- dosis i mg/kg mg/kg mg/kg deferens empel nr. _ _ _ mg/liter 4-l 2,5 0,16 0,08 0,0025 10 0,16 0,31 0,04 42 10 0,31 0,31 0,01 43 2,5 0,16 0,63 0,16 44 10 0,04 0,16 0,04 45 10 0,63 0,63 0,01 4g 10 0,63 0,63 0,01 47 - 2,5 10 0,04 4g 10 0,04 2,5 0,04 6 10 10 10 0,04 52 10 0,16 0,63 0,04 53 10 0,63 2,5 0,04 7 - 0,63 2,5 0,04 8~a 2,5 0,16 0,31 0,0025 8-b 10 2,5 2,5 0,04

Imipramin 10 1,25 5,0 0,08

Amitriptylin >10 Cinaktiv ved 10) 10 2,5 >0,08 (inaktiv ved 0,08) a = dextroisomer b = levoisomer 11 141289

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle dele er vægtdele, med mindre andet er anført.

Eksempel 1

En blanding af 15,8 dele β-hydroxyphenethylamin, 13 dele 2--nitramino-2-imidazolin og 8 dele xylen omrørtes og opvarmedes i 30 minutter ved 160°C (oliebad). Efter afkøling af reaktionsblandingen til en temperatur på ca. 70°C tilsattes 40 dele acetone. Det hele filtreredes varmt, og efter afkøling af filtratet til stuetemperatur frafiltreredes det bundfældede produkt, hvorefter det tørredes, idet det som udbytte gav 2-(8-hydroxyphenethylamino)-2-imidazolin, smeltepunkt 14J-149°C.

Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 1 og ved erstatning af β-hydroxyphenethylamin med en ækvivalent mængde af en passende a-(aminoalkyl)-benzylalkohol opnåedes følgende forbindelser: 3,4-dichlor-a-(2-imidazolin-2-ylaminomethyl)-benzylalkohol, smeltepunkt 148°C, p-fluor-α-(2-imidazolin-2-ylaminomethyl)-benzylalkohol, smeltepunkt 153,4°C, p-chlor-α-(2-imidazolin-2-ylaminomethyl)-benzylalkohol, smeltepunkt 156-158°C, ot- (2-imidazolin-2-ylaminomethyl) -m-methylbenzylalkohol, smeltepunkt 121°C, m-chlor-a-(2-imidazolin-2-ylaminomethyl)-benzylalkohol, smeltepunkt 108,5°C, og a-(2-imidazolin-2-ylaminomethyl)-p-methylbenzylalkohol, smeltepunkt 163,7°C.

Eksempel 2

En blanding af 7,2 dele l,4,5,6-tetrahydro-2-nitraminopyrimidin, 8 dele a-(2-aminoethyl)-benzylalkohol og 40 dele xylen omrørtes og tilbagesvaledes i 48 timer med vandseparator. Ved afkøling af reaktionsblandingen udskilte et produkt som en olie. Xylenen fradekanteredes, og det olieagtige produkt tritureredes i diisopropylether. Det faste produkt frafiltreredes og udkrystalliseredes fra acetone til opnåelse af forbindelsen α-/2-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-ethyl/-benzylalkohol, smeltepunkt 130-135°C.

12 141289

Eksempel 5

Til 80 dele thionylchlorid (forud afkølet til 0°C) tilsattes 10,15 dele 2-(β-hydroxyphenethylamino)-2-imidazolin. Da tilsætningen var afsluttet, omrørtes det hele i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter det yderligere omrørtes og tilbagesvaledes i 15 minutter. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i 40 dele toluen, og der inddampedes igen. Denne behandling blev gentaget under anvendelse af 40 dele methanol. Remanensen opløstes derpå i 40 dele 2--propanol. Til denne opløsning tilsattes en opløsning af 1,15 dele natriummetal i 40 dele 2-propanol. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 1 time. Opløsningsmidlet afdampedes. Remanensen opløstes i 150 dele vand. Opløsningen filtreredes. Filtratet gjordes basisk med ammoniakvand og ekstraheredes tre gange med 40 dele ether og tre gange med 75 dele chloroform. De forenede ekstrakter tørredes over kaliumcarbonat og inddampedes. Den faste remanens krystalliseredes ud fra en blanding af 16 dele acetone og 16 dele 4-methyl-2-pentanon, og gav som udbytte 2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/i,2-a7--imidazol, smeltepunkt 167-169,5°C.

Eksempel 4 1) 3 dele 2-(8-hydroxyphenethylamino)-2-imidazolin sattes portionsvis til 11 dele koncentreret svovlsyreopløsning ved 0°C. Det hele omrørtes ved stuetemperatur i 2\ time og hældtes på knust is. Det dannede bundfald frafiltreredes, og filtratet alkaliseredes med natriumhydroxid. Produktet ekstraheredes tre gange med chloroform (en gang med 75 dele og to gange med 150 dele). De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes. Remanensen tritureredes i acetone, behandledes med aktivt kul, filtreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 4-methyl-2-pentanon. Det bundfældede salt frafiltreredes, udvaskedes med 2-propanol og tørredes og gav som udbytte 2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/l>2-a7--imidazoljhydrochlorid, smeltepunkt 227,5-229°C.

Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 4 og ved erstatning af 2-(β-hydroxyphenethylamino)-2-imidazolin med en ækvivalent mængde af en passende β-hydroxyphenethylaminoimidazolin eller en α-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylaminomethyl)-benzylalkohol, opnåedes følgende forbindelse som respektive slutprodukter: 2) 5-(3,4-dichlorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-imidazo-/l,2-aJ--imidazol,hydrochlorid, smeltepunkt 298,4°C (dekomponering), 3) 5-(p-fluorphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-imidazo-/l,2-a/-imida-zoljhydrochlorid, smeltepunkt 259,8°C, 13 141289 4) 5- (p-chlorphenyl) -2,3,5, 6-tetrahydro-lH-imidazo-/*l, 2-a_/-imidazol, hydrochlorid, smeltepunkt 266,1°C, 5) 2,3,5,6-tetrahydro-5-m-tolyl-lH-imidazo-/l,2-aj-imidazol,hydrochlorid , smeltepunkt 269,1°C (dekomponering), 6) 5-(m-chlorphenyl)-2,3,5, 6-tetrahydro-lH-imidazo-/'L,2-aJ7-imida-zol,hydrochlorid, smeltepunkt 249,8°C, 7) 2,3,5,6-tetrahydro-3-p-tolyl-lH-imidazo-/l, 2-a_7-imidazol,hydrochlorid, smeltepunkt 254,2°C, og 8) 2,3,5,6,7,8-hexahydro-3-phenylimidazo-/l,2-aj-pyrimidin,hydrochlorid, smeltepunkt 188°C.

Eksempel 5 1) En opløsning af 12 dele a-/l-(2-imidazolin-2-ylamino)-ethylj--benzylalkohol i 40 dele svovlsyreopløsning 80¾ omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på knust is. Det hele alkaliseredes med natriumhydroxidopløsning, og produktet ekstrahere-des med toluen. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen udvaskedes med acetone og tørredes og gav som udbytte 2,3,5,6--tetrahydro-2-methyl-3-phenyl-lH-imidazo-/l, 2-aJ-imidazol, smeltepunkt 179,4°C.

Ved gentagelse af fremgangsmåden ifølge eksempel 5 og ved erstatning af a-/l-imidazolin-2-ylamino)-ethyl/-benzylalkohol med en ækvivalent mængde a-{2-/ft-(2-imidazolin-2-yl)-aminq7-ethyl}-benzylalkohol eller a-/"2-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylamino)-ethyl7-benzylalko-hol opnåedes følgende forbindelser som respektive slutprodukter: 2) 2,3,5,6,7,8-hexahydro-5-phenylimidazo-/l»2-a7-pyrimidiri, smeltepunkt 145,5°C og 3) 3,4,6,7,8,9-hexahydro-6-phenyl-2H-pyrimido-/l,2-a7-pyrimidin, smeltepunkt 177-179°C.

Eksempel 6

Til en omrørt opløsning af 13,9 dele 2,4 *-dibromacetophenon i 120 dele acetone sattes portionsvis 8,75 dele 2-(N-benzylamino)-2--imidazolin. Da tilsætningen var til ende, fortsattes omrøringen i 2 dage ved stuetemperatur. Det bundfældede produkt frafiltrerédés, udvaskedes med acetone, tørredes og krystalliseredes fra ethåriol og gav som udbytte 2-/N-benzyl-N-(2-imidazolin~2-yl)-amino7-4'-bromaceto-phenon,hydrobromid, smeltepunkt 262,9°C.

Til en omrørt suspension af 5,5 dele 2-/K-benzyl-N-(2-imidazolin--2-yl)-amino_7-4’-bromacetophenon,hydrobromid i 80 dele ethanol sattes portionsvis 0,45 dele natriumborhydrid ved stuetemperatur. Efter at U1289 14 tilsætningen var til ende, fortsattes omrøringen natten over (ca. 16 timer). Reaktionsblandingen fortyndedes med 50 dele vand, og ethano-len afdestilleredes i vakuum. Remanensen ekstraheredes med chloroform. Sidstnævnte tørredes og afdampedes. Remanensen omdannedes til hydro-chloridsaltet i 2-propanol og gav som udbytte a-/fr-benzyl-N-(2-imi-dazolin-2-yl)-aminomethyl7-p-brombenzylalkohol,hydrochlorid-hemiiso-propylalkoholat, smeltepunkt 148,4°C.

En blanding af 1,87 dele cc-/’N-benzyl-N-(2-imidazolin-2-yl)-amino-methyl_7-p-brombenzylalkohol og 27 dele svovlsyre 801 omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes på knust is. Det hele alkaliseredes med natriumhydroxidopløsning, og produktet på baseform ekstraheredes med toluen. Sidstnævnte tørredes, filtreredes og afdampedes. Remanensen omdannedes til oxalatsaltet i 2-propanol. Det rå salt frafiltreredes og krystalliseredes fra 2-propanol og gav som udbytte l-benzyl-3-(p-bromphenyl)-2,3,5,6-tetrahydro-lH-imidazo--/Ϊ,2-aJ-imidazoloxalat, smeltepunkt 144,8°C.

Eksempel 7

En opløsning af 6,1 dele 2-aminoethanol i 16 dele methanol og 40 dele ether afkøledes på is. Derpå tilsattes der dråbevis ved ca.

5°C en opløsning af 18,4 dele o-chlor-a-nitrostyren i 60 dele ether.

Da tilsætningen var til ende, syrnedes blandingen med et overskud af 2-propanol, der forud var mættet med luftformig hydrogenchlorid. Det bundfældede produkt frafiltreredes, udvaskedes grundigt med ether og tørredes, idet det som udbytte gav 2-{N-/b-chlor-a-(nitromethyl)--benzyl7-amino}-ethanol,hydrochlorid.

Til en blanding af 26 dele 2-{N-/b-chlor-a-(nitromethyl)-benzyl7-amino)-ethanol,hydrochlorid og 2 dele Raney-nikkelkatalysator tilsattes 120 dele methanol (afkølet i en blanding af methanol/carbondioxid), efterfulgt af tilsætning af 20 dele carbondioxid. Det hele hydrogene-redes ved et tryk på 3,6 kg/cm i 2 timer. Katalysatoren frafiltreredes, og filtratet syrnedes med et overskud af 2-propanol, der forud var mættet med luftformig hydrogenchlorid. Det bundfældede salt frafiltreredes, udvaskedes med methanol og tørredes, idet det som udbytte gav 2-{N-/d-(aminomethyl)-o-chlorbenzyl7-amino}-ethanol,dihydro-chlorid.

Til en omrørt blanding af 5,75 dele 2-{N-/a-(aminomethyl)-o--chlorbenzyl_7-amino}-ethanol,dihydrochlorid, 8 dele ethanol og 6 dele vand tilsattes 4 dele natriumhydroxidopløsning 10N. Til den resulterende klare opløsning sattes dråbevis 1,68 dele carbondisulfid, og det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 1 time. Efter tilsætning af 141289

IS

0,2 dele saltsyreopløsning ION fortsattes omrøring og tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsblandingen afkøledes til stuetemperatur, og det bundfældede produkt frafiltreredes. Det udvaskedes først med en blanding af vand og ethanol (1:1 på volumenbasis), derpå med ethanol og, til sidst med vand, hvorpå det tørredes. Produktet krystalliseredes fra ethanol og gav som udbytte 4-(o-chlorphenyl)-2-thio-3-imidazoli-. dinethanol, smeltepunkt 169,1°C.

En blanding af 12,84 dele 4-(o-chlorphenyl)-2-thio-3-imidazoli-dinethanol, 7,81 dele methyliodid og 40 dele methanol omrørtes i 4 timer ved 40°C. Diisopropylether tilsattes, og opløsningsmidlet dekanteredes, idet det som udbytte gav 5-(o-chlorphenyl)-2-(methylthio)--2-imidazolin-l-ethanol,hydroiodid som en olieagtig remanens.

En blanding af 18,3 dele 5(o-chlorphenyl)-2-(methylthio)-2--imidazolin-l-ethanol,hydroiodid og 40 dele methanol mættet med ammoniak omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Opløsningsmidlet af-dampedes, og den faste remanens behandledes med 20 dele 2-propanol. Produktet frafiltreredes og krystalliseredes fra 50 dele vand og gay som udbytte 2-amino-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin-l-ethanol,hydro-iodid, smeltepunkt 181,6°C.

En blanding af 4,15 dele 2-amino-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin--1-ethanol,hydrochlorid i 22,5 dele chloroform behandledes med 3,6 dele thionylchlorid, og det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdampedes, og remanensen optoges i 15 dele chloroform. Sidstnævnte afdampedes igen og gav som udbytte 2--amino-1-(2-chlorethyl)-5-(o-chlorphenyl)-2-imidazolin,hydrochlorid som en remanens.

Til en omrørt opløsning af 4,6 dele 2-amino-l-(2-chlorethyl)-5--(o-chlorphenyl)-2-imidazolin,hydrochlorid i 12 dele methanol tilsattes en opløsning af 0,725 dele natrium i 12 dele methanol. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i lj time. Reaktionsblandingen inddampedes, og til remanensen tilsattes 50 dele vand og en lille smule 10N natriumhydroxidopløsning. Produktet ekstraheredes to gange med 40 dele methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og diisopropylether. Saltet frafiltreredes, udvaskedes med acetone og tørredes, idet det som udbytte gav 5-(o-chlorphenyl)-2,3,5,6--tetrahydro-lH-imidazo/'-l ,2-a/-imidazol »hydrochlorid, smeltepunkt 215-222°C.

16 141289

Eksempel 8 a) Til en. omrørt opløsning af 10,7 dele (+)-2,3,5,6-tetrahydro-5--phenyl-lH-imidazo-Zi)2-a7-imidazol i 20 dele methanol sattes en varm opløsning af 8,6 dele (+)-vinsyre i 20 dele methanol. Det hele fortyndedes med 80 dele acetone, og produktet fik lov at krystallisere. Den bundfældede fraktion frafiltreredes /ca. 5,6 dele rå (+)--2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/l,2-a7"imidazol-(+)-tartrat, a (II MeOH): +87,3°_7 og sattes til side. Filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i vand, og den frie base frigjordes. Der ekstraheredes med chloroform, og sidstnævnte tørredes og afdampedes. Remanensen opløstes i 28 dele methanol, og til denne opløsning tilsattes en varm opløsning af 5,7 dele (-)-vinsyre i 60 dele methanol. Produktet fik lov at krystallisere. Det frafiltreredes og omkrystalliseredes fra en blanding af 8 dele methanol og 16 dele acetone til konstant rotation, og gav som udbytte ca. 4,3 dele (-)-2,3,5,6-tetra-hydro-5-phenyl-lH-imidazo-/l,2-a7-imidazol-(-)-tartrat, a(ll MeOH): -89,97°. En prøve af 4,2 dele (-)-2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/I,2-a7“imidazol-(-)-tartrat opløstes i vand, og den frie base frigjordes. Efter ekstraktion med chloroform tørredes og afdampedes sidstnævnte. Remanensen krystalliseredes fra acetone, og gav som udbytte ca. 0,7 dele (-)-2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo--/l,2-a7-imidazol, smeltepunkt 153,2°C, a(l! MeOH): -211,49°. Den frie base sammen med remanensen af den afdampede moderlud omdannedes til hydrochloridsaltet og gav som udbytte ca. 1,9 dele (-)-2,3,5,6--tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/l,2-a_7-imidazol,hydrochlorid, smeltepunkt 277,1°C, a(ll MeOH): -115,79°.

b) Det første bundfældede produkt på ca, 5,6 dele, som blev sat til side, krystalliseredes fra en blanding af 8 dele methanol og 16 dele acetone til konstant rotation, og gav som udbytte ca. 3,5 dele (+)--2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH-imidazo-/l,2-a7~imidazol-(+)-tartrat, ct(l| MeOH): +88,83°. En prøve på 3,4 dele af sidstnævnte fraktion opløstes i vand, og den frie base frigjordes. Efter ekstraktion med chloroform tørredes og afdampedes sidstnævnte. Remanensen krystalliseredes fra acetone og gav som udbytte ca. 1 del (+)-2,3,5,6-tetra-hydro-5-phenyl-lH-imidazo-/"l,2-a7-imidazol, smeltepunkt 152,6°C, a(l! MeOH): +214,41°. Den frie base sammen med remanensen af den afdampede moderlud omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og gav som udbytte ca. 1,5 dele (+)-2,3,5,6-tetrahydro-5-phenyl-lH--imidazo-ΖΊj2-a7-imidazol,hydrochlorid, smeltepunkt 277,3°C, a(l!

MeOH): +114,42°.

17 141289

Eksempel 9

En blanding af 137,2 dele f3-hydroxyphenethylamin, 197,2 dele 2--methylthio-2-imidazolin,hydrobromid og 800 dele ethanol omrørtes og tilbagesvaledes i 18 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed. Efter afkøling af remanensen til 60°C tilsattes 650 dele n--butanol, 44 dele natriumhydroxid og 110 dele vand. Det hele orarør-tes og tilbagesvaledes i 2 timer. Reaktionsblandingen fik lov at adskille lagene under afkøling. Det vandige lag dekanteredes, og den organiske fase tørredes og inddampedes. Remanensen optoges i 650 dele dioxan og omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen filtreredes varmt over hyflo, og filtratet fik lov at krystallisere natten over. Produktet frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 80°C og gav som udbytte 2-(B-hydroxyphenethylamino)-2--imidazolin, smeltepunkt 147-149°C.

Eksempel 10

Til en omrørt opløsning af 4,35 dele 2-amino-2-imidazolin i 120 dele acetone sattes portionsvis 13,9 dele 1,2-dibrom-l-phenylpropan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 2 dage ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med acetone og udkrystalliseredes fra ethanol med et udbytte på 0,6 dele 2,3,5,6-tetrahydro- 2- methyl-3-phenyl-lH-imidazo/I,2-§7imidazol; smeltepunkt 179°C.

Eksempel 11

Til en omrørt opløsning af 4,25 dele 2-amino-2-imidazolin i 100 dele methanol sattes portionsvis 13,2 dele 1,2-dibrom-l-phenylethan. Efter endt tilsætning fortsattes omrøring i 3 dage ved stuetemperatur. Det udfældede produkt frafiltreredes, vaskedes med acetone og udkrystalliseredes fra ethanol med et udbytte på 0,5 dele 2,3,5,6-tetrahydro- 3- phenyl-lH-imidazo/I,2-§7imidazol, smeltepunkt 168°C.

Claims (1)

18 141289 Analogifremgangsmåde til fremstilling af epimere blandinger eller individuelle epimere af bicykliske imidazoler eller pyrimidiner med den almene formel: f R eller terapeutisk aktive syreadditionssalte deraf, hvori m betegner 0 eller 1, n betegner 0 eller 1, R betegner hydrogen eller benzyl, R^ betegner hydrogen eller alkyl, forudsat at n er 0, når R1 betegner (C^_alkyl, og Ar betegner phenyl, (C1_^)-alkylphenyl, halogenphenyl eller dihalo-genphenyl, kendetegnet ved, at man (a) ringslutter en forbindelse med formlen i-NH OH ^^m J-N-CH-CCH-) -C-Ar (II) ^ * f i Δ lL t R R H hvori m, n, R, R^ og Ar har den ovenfor anførte betydning, fortrinsvis med koncentreret svovlsyre eller med thionylchlorid og base, eller (b) ringslutter en forbindelse med formlen ryH2 Ar ___N-CH2-(CH2)m-CH2Cl (XVII) hvori m og Ar har den ovenfor anførte betydning, ved behandling med et alkalimetal i et passende opløsningsmiddel til fremstilling af en forbindelse med formlen