DE967121C - Keimtoetendes Praeparat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 3. OKTOBER 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 3Oi GRUPPE 3 INTERNAT. KLASSE A 611

G I00I2 IVa/30 i

Dr. Guido Schetty, Walter Stammbach und Dr. Ernst Model, Basel (Schweiz)

sind als Erfinder genannt worden

J. R. Geigy A.-G._r Basel (Schweiz)

Keimtötendes Präparat

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 28. Dezember 1952 an

Patentanmeldung bekanntgemacht am 30. August 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 19. September 1957

Die Priorität der Anmeldung in der Schweiz vom 29. Dezember 1951 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen, stark wirksamen keimtötenden Präparates.

Es wurde gefunden, daß man durch Kondensation von 4-Halogen-i-oxybenzolen, die in der 3-Stellung durch ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe weitersubstituiert sind, mit Formaldehyd oder diesen abgebenden Mitteln nach an sich bekannten Methoden zu neuen 2, 2'-Dioxydiphenylmethanverbindungen der allgemeinen Formel gelangen kann.

OH

HO

CH,-

Hai

Hal

In dieser Formel bedeutet in beiden Benzolringen Hai Halogen und X Halogen oder die Trifmormethyl-

Diese neuen 2, 2'-Dioxy<üphenylmethanverbindun- ao gen besitzen eine hervorragende keimtötende Wirkung und zeichnen sich vor bekannten ähnlichen Verbindungen durch eine überlegene Wirkungsbreite aus.

In den 4-Halogen-i-oxybenzolen gemäß obiger Definition kommen als Halogensubstituenten aus wirtschaftlichen Gründen vorzugsweise Chloratome in Betracht, gegebenenfalls jedoch auch Bromatome. Als" geeignete Phenole seien genannt: das 3, 4-Dichlori-oxybenzol, das 3,4-Dibrom-i-oxybenzol, das 3-Chlor-4-brom- und das 3-Brom-4-chlor-i~oxybenzol und insbesondere das s-Trifluormethyl^-chlor-i-oxybenzol.

709 701/5

Die Kondensation der definitionsgemäß verwendbaren 4-Halogenphenole mit Formaldehyd bzw. diesen abgebenden Mitteln geschieht nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise in konzentrierter Schwefelsäure bei Gegenwart oder Abwesenheit von organischen Lösungs- und Verdünnungsmitteln, wie niederen Alkoholen. Als Formaldehyd bzw. Formaldehyd abgebende Mittel kommen vorzugsweise dessen konzentrierte wäßrige Lösungen oder der Paraformaldehyd in Frage.

Für die Herstellung der Verbindungen wird in vorliegender Beschreibung kein Schutz begehrt.

Die erfindungsgemäßen 2, 2'-Dioxydiphenyhnethanderivate sind weiße, wohlkristallisierte, geruchlose Pulver von meist definiertem Schmelzpunkt, die sich in Wasser wenig, gut dagegen in niederen Alkoholen und Ketonen, wie Äthylalkohol oder Aceton, lösen. Ihre Monoalkalisalze sind in kaltem Wasser wenig, ihre Dialkalisalze dagegen gut löslich. Zu Desinf ektionszwecken werden von diesen neuen Diphenylmethanverbindungen Lösungen oder Suspensionen in Flüssigkeiten hergestellt, wobei sie beispielsweise in Reinigungsmittel, Salbengrundlagen, Cremen usw. eingearbeitet werden können.

Gegenüber den bekannten halogenierten Oxydiphenylmethanverbindungen, welche nicht die definitionsgemäße Substitution aufweisen, zeigen die erfindungsgemäßen neuen Diphenylmethanderivate den Vorteil einer erhöhten Wirksamkeit und insbesondere einer überlegenen Wirkungsbreite, da sie auch gegenüber gewissen gramnegativen Bakterien wirksam sind. Ferner sind sie auch fungizid besser wirksam.

Es ist aus dem Chem. Zentralblatt 1932, II, S. 3231, und der USA.-Patentschrift 1 967 825 bekannt, daß Halogenderivate der Monooxydiphenyhnethane antibakterielle Wirkung besitzen. Ferner ist auch von einigen halogenierten 2, 2'-Dioxydiphenylmethanverbindungen die keimtötende Wirksamkeit bekannt; so für das 2, 2'-Dioxy-5, 5'-dichlordiphenylmethan aus der schweizerischen Patentschrift 220 596 und der belgischen Patentschrift 496 622, für das 2, 2'-Dioxy-3. 5> 6, 3', 5'. ö'-hexachlordiphenylmethan aus der USA.-Patentschrift 2 435 593 und der belgischen Patentschrift 496 622 und für das 2,2'-Dioxy-3, 4, 5, 6, 3', 4', 5', ö'-octachlordiphenylmethan aus der USA.-Patentschrift 2 353 725.

In der nachfolgenden Tabelle sind Ergebnisse gezeigt, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen 2, 2'-Dioxy-4, 5, 4', 5'-tetrachlordiphenyknethan und 2, 2'-Dioxy~4, 4'-bis-trifluormethyl-5, 5'-dichlordipheiiyhnethan erhalten wurden, verglichen mit ähnlichen Daten für die obenerwähnten bekannten halogenierten Oxydiphenyhnethanverbindungen.

Um diese Ergebnisse zu erhalten, wurde die minimale Konzentration des Desinfektionsmittels, die eine Standardsuspension von Testkeimen unter bestimmten Bedingungen bei den Bakterien mit Sicherheit abtötet (bakterizide Aktivität) bzw. bei den Piken deren Wachstum mit Sicherheit unterdrückt (fungistatische Aktivität), mit abgestuften Konzentrationen nach dem Prinzip des Verdünnungsverfahrens ermittelt und in 10-⁶ Mol ausgedrückt.

Bakteriologische Prüfung

Als Standardsuspension dient eine Abschwemmung der Testkeime von iöstündigen Agarkulturen mit sterilem Leitungswasser, deren Dichte auf 85% Lichtdurchlässigkeit im sogenannten »BIO-PHOTO-COLtf-Apparat von Hellige eingestellt wird. Die Standardsuspension wird mit gleichen Teilen abgestufter Verdünnungen der zu prüfenden Desinfektionsmittel (in wäßrigen Lösungen) gemischt. Einwirkungsdauer: 10 Minuten; Temperatur: 20⁰C.

Am Ende der Einwirkung werden von jedem Reaktionsgemisch je zwei Subkulturen in Glukosebouillon angelegt. Die Subkulturen werden bei 37° bebrütet. Die Entwicklung bzw. Sterilität der Subkulturen wird jiach 48 Stunden festgestellt.

Mykologische Prüfung

Als mykologischer Nährboden wird Sabouraud-Maltose-Agar (Difco) verwendet, der die zu prüfende chemische Verbindung in abgestuften Konzentrationen enthält. Die erstarrten Schrägagarnährböden werden mit einer wäßrigen Keimsuspension beimpft und bei 30⁰ C bebrütet. Die Entwicklung bzw. Sterilität der Kulturen wird nach 10 Tagen festgestellt.

Tabelle Germizide Wirksamkeit

	Verbindung	Penicil-	Cteno-	Salmo- _ 11-	Salmo- i-iöiio	Eber-	Escher-	Staphylo
Nr.		lium	myces	Hella. schott-	neiia enteri-	thella	ischia	coccus
	2, 2'-Dioxy-4, 5, 4', 5'-tetrachlor-	Spezies	interdig.	mülleri	tidis	thyphosa	coli "	aureus
I	diphenylmethan
	2, 2'-Dioxy-4, 4'-bis-trinuOTBEtethyl-	3,i	1,6	246	164	164	109	3,i
2	5, 5'-dichlordiphenyhnethan
	4'-Chlor-4-oxy-diphenyhnethan	3,i	1,6	370.	370	370	246	1,6
3	3-ChlQr-4-oxy-diph.enylmeth.an	250,0	5o,o	833	833	833	833	555.0
4	5-Chlor-2-oxy-diphenylmethan	250,0	25,0	1250	1250	1250	833	370,0
5	250,0	25,0	833	555	833	555	250,0

	Nr.	Verbindung	Penicil-	Wirksamkeit	Salrao-	SalmO-	Eber-	Escher-	65	Staphylo	80	3,1	85
			lium	Cteno-	Hell El schott™	ΘΙ1ΪΒΓΪ~	thella	ischia	coccus
Tabelle	6	4', 3-Dichlor-4-oxydiphenylmethan	spezies	myces	mülleri	tidis	thyphosa	coli	aureus 70	6,2
Germizide	7	4', s-Dichlor^-oxydiphenylmethan	250,0	interdig.	X	X	1250	I250	125,0
	8	4', 4, s-Trichlor^-oxydiphenyl-	125,0	12,5	555	X	833	1250	125,0
	methan		12,5
9	4'» 5'> 4» S-Tetrachlor-z-oxy-	500,0		833	1250	833	555	25,0 75
	diphenylmethan		6,2
IO	2, 2'-Dioxy-5, 5'-dichlor-	500,0		1250	1250	37°	833	12,5
	diphenylmethan		6,2
II	2, 2'-Dioxy-3, 5, 6, 3', 5', 6'-hexa-	100,0		555	555	555	246	100,0
	chlordiphenylmethan		12,5
12	2, 2'-Dioxy-3, 4, 5, 6, 3', 4', 5', 6'-	6,2		X	833	833	833
	octachlordiphenylmethan		3.1
	500,0		X	X	833	1250
X = kein bakterizider Effekt bei 1250 χ io~6 Mol.	125,0

Es ergibt sich.somit aus obiger Tabelle, daß sich die erfindungsgemäßen halogenierten 2, 2'-Dioxydiphenylmethanverbindungen im Vergleich mit bekannten halogenierten Oxydiphenylmethanverbindungen durch eine bessere bakterizide und fungistatische Wirsamkeit auszeichnen, indem sie eine vielfach kleinere wirksame Grenzkonzentration bei den oben aufgeführten Testkeimen aufweisen. Die halogenierten Monooxydiphenylmethanverbindungen (Nr. 3 bis 9) sind insbesondere viel weniger wirksam gegen Penicillium spezies, Escherischia coli und Staphylococcus aureus. Ferner zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit dem 2, 2'-Dioxy-5, 5'-dichlordiphenylmethan (Nr. 10) insbesondere durch ihre Wirkung gegen Penicillium spezies und Staphylococcus aureus, im Vergleich mit dem 2, 2'-Dioxy-3, 5, 6, 3', 5', 6'-hexachlordiphenylmethan (Nr. 11.) durch ihre Wirkung gegen Salmonella schottmülleri und Escherischia coli und im Vergleich mit dem 2, 2'-Dioxy-3, 4, 5, 6, 3', 4', 5', 6'-octachlordiphenylmethan (Nr. 12) durch ihre Wirkung gegen Penicillium spezies und Escherischia coli aus.

Die neuen Diphenylmethanverbindungen können nach den nachstehend beispielsweise wiedergegebenen Arbeitsmethoden dargestellt werden.

Beispiel 1
OH OH

16,3 Teile 3, 4-Dichlor-i-phenol werden in 16 Teilen Methanol gelöst; diese Lösung wird innerhalb von 3 Stunden in 250 Teile 8o%iger Schwefelsäure bei 0 bis 5° eingetropft. Anschließend läßt man 1,5 Teile Formaldehyd (als etwa 40%ige Lösung) bei ο bis 5⁰ innerhalb von 6 Stunden zutropfen, worauf man noch während 24 Stunden bei 5 bis io° rührt. Dann wird das Reaktionsgut auf Eis gegossen. Der dabei ausfallende Körper wird isoliert, mit Wasser gewaschen und in verdünnter Natronlauge als Dinatriumsalz gelöst. Diese Lösung wird von wenig harzigen Nebenprodukten durch Filtrieren befreit und mit Salzsäure angesäuert. Der dabei als Pulver ausfallende Körper wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und zweimal aus Benzol umkristallisiert. Man erhält derart ein weißes, kristallines Pulver vom F. 194 bis 196⁰.

C₁₃H₈O₂Cl₄

Berechnet: C 46,2, H 2,39, Cl 42,0 °/₀,
gefunden: C 46,0, H 2,64, 0141,7%.

Beispiel 2

16,3 Teile 3, 4-Dichlor-i-phenol werden in 65 Teilen Eisessig gelöst und bei 0 bis 5° langsam in 160 Teile 93%iger Schwefelsäure eingetropft. Danach gibt man 1,5 Teile Formaldehyd (als etwa 40%ige wäßrige Lösung) längsam bei ο bis 5⁰ zu und rührt dann noch während 16 Stunden bei 5 bis 10°. Man gießt auf Eis und arbeitet auf, wie im Beispiel 1 angegeben. Man erhält ein weißes, kristallinisches Pulver vom F. 194 bis 196⁰.

Beispiel 3
OH OH

Cl Cl

19,7 Teile s-Trifluormethyl^-chlor-i-phenol werden in 200 Teilen 93%iger Schwefelsäure gelöst. In diese

Lösung läßt man innerhalb von 5 bis 6 Stunden 4,1 Teile einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung bei 5 bis io° eintropfen. Danach rührt man noch während 20 Stunden, wobei man die Temperatur bis auf 20⁰ steigen läßt, gießt die Reaktionsmasse auf Eis, isoliert den ausgefallenen harzigen Körper und unterwirft ihn der Destillation mit Wasserdampf. Dabei geht das unveränderte Trifluormethylchlorphenol mit dem Wasserdampf über. Das so vom Ausgangsmaterial befreite Kondensationsprodukt wird in 200 Teilen Wasser mit Natronlauge als Dinatriumsalz gelöst, von harzigen Nebenprodukten befreit und mit Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Kondensationsprodukt ist noch unrein. Es wird deshalb aus Benzol umkristallisiert, wobei weiße Kristalle vom F. 181 bis 182° erhalten werden.

C₁₅H₈O₂Cl₂F₆

Berechnet: C 44,4, H 1,99, Cli7,5°/₀,
gefunden: C 44,4, H 1,97, Cl 17,5%.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   i. Keimtötendes Präparat, enthaltend halogenierte 2,2'-Dioxydiphenylmethane, dadurch gekennzeichnet, daß diese der allgemeinen Formel OH HO

   Hai

   Hai

   entsprechen, worin in beiden Benzolringen Hai Halogen und X Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.
2. 2. Keimtötendes Präparat nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einem Reinigungsmittel vereinigt ist.
3. 3. Keimtötendes Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Salbengrundlage oder einer Creme vereinigt ist.
4. 4. Keimtötendes Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Mischung mit einem an sich bekannten Kosmetikum dargeboten ist. '

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Chem. Zentralbl. 1932, II, S. 3231;
   USA.-Patentschriften Nr. 1 967 825, 2 435 593,

   '■353 725; schweizerische Patentschrift Nr. 220 956;
   belgische Patentschrift Nr. 496 622.

   © 609 616/4.11 8.56 (T09 701/5 9.57)