DE954001C

DE954001C - Method for stabilizing an aqueous solution of an organic mercury diuretic containing the Hg-S group

Info

Publication number: DE954001C
Application number: DEA19374A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Rudolf Wendt
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1952-12-20
Filing date: 1953-12-22
Publication date: 1956-12-13

Description

Verfahren zur Stabilisierung einer wäßrigen Lösung eines die Gruppierung -Hg-S- enthaltenden organischen Quecksilberdiuretikums Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung von wäBrigen Lösungen von Quecksilberdiuretika, insbesondere von wasserlöslichen Diuretika, die eine -Hg-S-X-Gruppe enthalten, wobei eine Hg-Bindung mit einem Endkohlenstoffatom einer substituierten Propylenkette verbunden ist und X einen Thioglykolsäureresi bedeutet, der über den Sulfhydrylschwefel mit dem Quecksilberatom verbunden ist. Weiterhin betrifft die Erfindung die Stabilisierung von Lösungen der Natriumsalze und anderer nicht toxischer wasserlöslicher Salze derartiger Diuretika durch Einführung einer bestimmten Menge einer aliphatischen Stickstoff-Essigsäure-Verbindung, wie Äthylendiamintetraessigsäure und Nitrilotriessigsäure, in die Lösung.Process for stabilizing an aqueous solution of the grouping -Hg-S- containing organic mercury diuretic The invention relates to a Process for stabilizing aqueous solutions of mercury diuretics, in particular of water-soluble diuretics that contain an -Hg-S-X- group, being an Hg bond is linked to a terminal carbon atom of a substituted propylene chain and X means a thioglycolic acid which is connected to the mercury atom via the sulfhydryl sulfur connected is. The invention also relates to the stabilization of solutions the sodium salts and other non-toxic water-soluble salts of such diuretics by introducing a certain amount of an aliphatic nitrogen-acetic acid compound, such as ethylenediaminetetraacetic acid and nitrilotriacetic acid, into the solution.

In der USA.-Patentschrift a 576 349 sind eine Reihe von wasserlöslichen Diuretika beschrieben, welche eine -Hg-S-Gruppe enthalten, die durch eine Hg-Bindung mit einem Endkohlenstoffatom einer substituierten Propylenkette verknüpft ist. Es sind dies im allgemeinen wasserlösliche Verbindungen der Formel worin Y einen Rest einer wasserlöslichen organischen Verbindung finit einem Molekulargewicht unter iooo, R Wasserstoff oder Alkylreste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen und X organische Reste bedeutet. Die Erfindung betrifft die Stabilisierung von wäßrigen Lösungen solcher Verbindungen dieser Gruppe, bei denen X einen Thioglykolsäurerest bedeutet, und der Natriumsalze und anderer nicht toxischer wasserlöslicher Salze derselben.US Pat. No. 576,349 describes a series of water-soluble diuretics which contain an -Hg-S group which is linked by an Hg bond to a terminal carbon atom of a substituted propylene chain. These are generally water-soluble compounds of the formula where Y denotes a residue of a water-soluble organic compound with a finite molecular weight below 100, R denotes hydrogen or alkyl residues with not more than 6 carbon atoms and X denotes organic residues. The invention relates to the stabilization of aqueous solutions of those compounds of this group in which X is a thioglycolic acid residue, and the sodium salts and other non-toxic water-soluble salts thereof.

Diese Produkte besitzen sehr günstige therapeutische Eigenschaften. Sie haben jedoch einen Nachteil, nämlich die Unbeständigkeit in wäßriger Lösung. Da sie gewöhnlich parenteral verabreicht werden, wäre es von großem Vorteil, wenn sie in einer beständigen, gebrauchsfertigen Lösung geliefert werden könnten, so daß die Notwendigkeit der Zubereitung einer frischen Lösung aus der festen Verbindung vor jeder Injektion entfallen würde.These products have very beneficial therapeutic properties. However, they have a disadvantage, namely the instability in aqueous solution. Since they are usually given parenterally, it would be of great benefit if they could be supplied in a permanent, ready-to-use solution, so that the need to prepare a fresh solution from the solid compound would be omitted before each injection.

Die Erfindung betrifft daher 'ein Verfahren zur Herstellung von Lösungen dieser Dinxetika-, weilchie zur parenteralen Verabreichung geeignet und stabil sind.The invention therefore relates to a method for producing solutions of these dinxetics because they are suitable and stable for parenteral administration.

Äthylendiamintetraessigsäure,welche im folgenden der Kürze halber mit »EDTA« bezeichnet werden soll, wurde bereits zur Stabilisierung verschiedener Chemikalien einschließlich Pharmazeutika wegen ihres Metaltionen bindenden Vermögens, d. h. ihrer Fähigkeit, mit gewissen Metallen Komplexe zu bilden, in denen das Metall nicht mehr ionisiert ist, verwendet. Man kann also auf diese Weise diejenigen Produkte schützen, welche gegenüber solchen Metallionen empfindlich sind.Ethylenediaminetetraacetic acid, which in the following is for the sake of brevity to be designated with "EDTA" has already been used to stabilize various Chemicals, including pharmaceuticals, because of their ability to bind metal ions, d. H. their ability to form complexes with certain metals, in which the metal is no longer ionized. So you can do those products this way protect which are sensitive to such metal ions.

Die Ursachen für die Unbeständigkeit der Lösungen dieser Diuretika sind ziemlich komplizierter Natur und im einzelnen nicht bekannt. Sie wird nicht durch einfache Metallionenkatalyse hervorgerufen, da einige der wirksamsten ionensequestrierenden Mittel, wie weiter unten gezeigt wird, ohne Schutzwirkung sind. Von den zahlreichen Schutzstoffen, welche untersucht wurden, besitzen nur zwei, nämlich Nitrilotriessigsäure, N - (C H2 C 02 H) 3, und. Äthylendi-amintetraessigsäure, (H02C-CH2)2 = N-CH2-CH2-N = (C H2-C 02H)2, eine stabilisierende Wirkung; allerdings müssen sie in gewissen Konzentrationsbereichen angewandt werden. Ein Zuviel als auch ein Zuwenig dieser Verbindungen vermindert oder beseitigt die Schutzwirkung.The causes of the instability of the solutions of these diuretics are of a rather complex nature and are not known in detail. She won't caused by simple metal ion catalysis as some of the most potent ion sequestrants Agents, as shown below, have no protective effect. Of the numerous Protective substances that have been investigated have only two, namely nitrilotriacetic acid, N - (C H2 C 02 H) 3, and. Ethylenediaminetetraacetic acid, (HO2C-CH2) 2 = N-CH2-CH2-N = (C H2-C 02H) 2, a stabilizing effect; however, they must in certain Concentration ranges are applied. Too much and too little of these Compounds reduce or eliminate the protective effect.

Gemäß der Erfindung werden deshalb zu den wäßrigen Lösungen der Diuretika lediglich etwa 0,0014/o bis zu etwa 0,5 0/0, vorzugsweise 0,001 bis 0,05 4/o Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) oder etwa o,i % Nitrilotriessigsäure (NTA) - wobei die Prozente in metrischen Gewichtseinheiten je Volumen Lösungsmittel ausgedrückt sind - bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 9,5, vorzugsweise 9 bis 9,5 zugesetzt. Der wirksame Konzentrationsbereich von NTA ist im Vergleich zu demjenigen von EDTA ziemlich begrenzt. Größere oder kleinere Mengen des Schutzmittels vermindern, wie oben gesagt, die Schutzwirkung. Die Konzentration des Diuretikums kann in denn Bereich von 3 bis 25 0/0 liegen.According to the invention, therefore, only about 0.0014 / o to about 0.5% , preferably 0.001 to 0.05 4 / o ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) or about 0.1% nitrilotriacetic acid (NTA) are added to the aqueous solutions of the diuretics ) - the percentages being expressed in metric weight units per volume of solvent - added at a pH of about 8 to 9.5, preferably 9 to 9.5. The effective concentration range of NTA is quite limited compared to that of EDTA. As mentioned above, larger or smaller amounts of the protective agent reduce the protective effect. The concentration of the diuretic can range from 3 to 25%.

Ein besonders gutes Quecksilberdiuretikum der oben angegebenen Klasse hat die folgende Formel: (im folgenden mit »Th« bezeichnet) und ist unter dem Handelsnamen »Thiomerin« im Handel. Verbindungen dieser Art zersetzen sich in wäßriger Lösung durch Hydrolyse der -Hg-S-Bindung; eines der dabei auftretenden Hydrolyseprodukte ist Thioglykolsäure, die leicht zu Dithioglykolsäure oxydiert wird, wobei die Oxydation durch zahlreiche Mittel und unter verschiedenen Bedingungen eine Beschleunigung erfährt. Einer der bei der Hydrolyse wichtigen Faktoren ist die so gebildete, die Oxydation der Thioglykolsäure katalytisch beschleunigende Dithioglykolsäure (vgl. Harrison, Biochem. J., 21, 1407 bis 1q.10). SpurenvonKupfer haben ebenfalls eine nachteilige Wirkung.A particularly good mercury diuretic of the class given above has the following formula: (hereinafter referred to as “Th”) and is commercially available under the trade name “Thiomerin”. Compounds of this type decompose in aqueous solution by hydrolysis of the -Hg-S bond; one of the hydrolysis products involved is thioglycolic acid, which is easily oxidized to dithioglycolic acid, the oxidation being accelerated by numerous means and under various conditions. One of the important factors in hydrolysis is the dithioglycolic acid thus formed and catalytically accelerating the oxidation of thioglycolic acid (cf. Harrison, Biochem. J., 21, 1407 to 1q.10). Traces of copper also have an adverse effect.

Die Zersetzung des Diuretikums in wäßriger Lösung wird durch die Bildung eines Niederschlags angezeigt;, der gewöhnlich schwarz ist, jedoch manchmal gelb und dann in Schwarz übergeht. Der schwarze Niederschlag ist Quersilbersulfid.The decomposition of the diuretic in aqueous solution is caused by the formation of precipitation; which is usually black but sometimes yellow and then turns black. The black precipitate is cross silver sulfide.

Die oben beschriebenen Quecksilberdiuretika enthalten, wenn sie nicht weitgehend gereinigt wurden, stets Spuren von Metallverunreinigungen. Es wurde z. B. festgestellt, daß sie folgende Fremdstoffe enthielten: Ca, Mg, Al, Fe ...... x bis 5 Teile/Million Si................... 10 - 20 - Cu .................. < i - Bei Versuchen, bei denen Metalle zu der Lösung der Diuretika zugegeben wurden, zeigte sich, daß Eisen und Silicium ohne Einfluß auf die Stabilität sind, daß jedoch Calcium, Magnesium und Kupfer die Beständigkeit vermindern. Aus diesen Tatsachen könnte man schließen, daß die Schutzwirkung von NTA und EDTA darauf zurückzuführen ist, daß diese Metallionen komplex gebunden oder deionisiert werden. Daß dies jedoch nicht so ist, zeigt die Tatsache, daß t, 2-Diamino-cyclohexan-N, N'-tetraessigsäure, eines der wirksamsten kupfersequestrierenden Mittel, gänzlich ohne Schutzwirkung ist und daß NTA und EDTA nur in einem begrenzten Konzentrationsbereich wirksam sind. Auch die folgenden sequestrierenden Mittel schützen die Lösungen nicht gegen Zersetzung, nämlich Iminodiessigsäure-8-Oxychinolin, 2, 3-Butandion-oxim-thiosemicarbazon, Nitrosoresorcin, Tetranatriumpyrophosphat und Hexanatriumtetraphosphat.The mercury diuretics described above always contain traces of metal contamination if they have not been cleaned to a large extent. It was z. B. found that they contained the following foreign substances: Ca, Mg, Al, Fe ...... x to 5 parts / million Si ................... 10 - 20 - Cu .................. <i - In tests in which metals were added to the solution of the diuretics, it was found that iron and silicon have no effect on the stability, but that calcium, magnesium and copper reduce the stability. From these facts one could conclude that the protective effect of NTA and EDTA is due to the fact that these metal ions are complexed or deionized. That this is not the case, however, shows the fact that t, 2-diamino-cyclohexane-N, N'-tetraacetic acid, one of the most effective copper sequestering agents, is entirely without protective effect and that NTA and EDTA are only effective in a limited concentration range. The following sequestering agents also do not protect the solutions against decomposition, namely iminodiacetic acid-8-oxyquinoline, 2,3-butanedione-oxime-thiosemicarbazone, nitrosoresorcinol, tetrasodium pyrophosphate and hexasodium tetraphosphate.

NTA und EDTA hemmen zweifellos die katalytische Wirkung des Kupfers bis zu einem gewissen Grad; jedoch kann hierzu im Hinblick darauf, daß i, 2-Diamino-cyclohexan-N, N'-tetraessigsäure, ein wirksames kupfersequestrierendes Mittel, unwirksam ist, nicht ihre ganze Wirkung bestehen.NTA and EDTA undoubtedly inhibit the catalytic effect of copper to a certain degree; however, in view of the fact that i, 2-diamino-cyclohexane-N, N'-tetraacetic acid, an effective copper sequestering agent, is ineffective, their full effect does not exist.

Die Stabilität und Zusammensetzung der durch die sequestrierenden Mittel gebildeten Komplexe üben zweifellos einen gewissen Einflüß auf - die Stabilisierung aus. Zum Beispiel bildet i, 2-Diamino-cyclohexan-N, N'-tetraessigsäure offensichtlich einen Komplex, der sowohl Kupfer als auch Thioglykolsäure enthält und der auf das Diurertikum Th katalytisch zerstörender wirkt als Kupfer allein. Auch konnte experimentell gezeigt werden, daß Lösungen in Gegenwart von Kupfer und i, 2-Diamino-cyclohexan-N, N'-tetraessigsäure rascher zerstört werden als in Gegenwart der letztgenannten Verbindung allein.The stability and composition of the sequestering Complexes formed in the medium undoubtedly exert a certain influence - stabilization the end. For example, i, 2-diamino-cyclohexane-N, N'-tetraacetic acid appears to form a complex that contains both copper and thioglycolic acid and which is based on the Diurertic Th is catalytically more destructive than copper alone. Also could be experimental be shown that solutions in the presence of copper and i, 2-diamino-cyclohexane-N, N'-tetraacetic acid can be destroyed more quickly than in the presence of the latter compound alone.

In mehreren Vergleichsversuchen wurde eine beschleunigte Zersetzung von wäßrigen Lösungen der oben beschriebenen Verbindung Th (Formel II) ohne und mit Zusatz von Stabilisierungsmitteln durch Lagerung bei 5o bis 53'°' bewirkt. Es wurde die Zeit bis zur Zersetzung, die durch die Bildung eines Niederschlags angezeigt wurde,, als Maß für die Beständigkeit der jeweiligen Lösung bestimmt. Die Stabilität bei normalen Lagerungstemperaturen beträgt, vorsichtig geschätzt, etwa das 2ofache der bei 50'o ermittelten Werte. Mehrere aus gleichen Mengenzier Verbindung Th in gleichen Volumina Wasser hergestellte Proben, deren Reinheitsgrad denjenigen von therapeutisch verwendbaren Proben ungefähr entsprach und die ebenfalls therapeutisch verwendbar waren, zeigfen bei 50'°' ohne ,Zusatz eines stabilisierenden Mittels eine Beständigkeit von etwa 4 bis. 12 Tagen. Zusätze von Eisen,.Eisenhydroxyd und Natriumsilikat zu derartigen Lösungen riefen keine nachteilige Wirkung hervor.Accelerated decomposition was found in several comparative tests of aqueous solutions of the above-described compound Th (formula II) without and with the addition of stabilizers caused by storage at 5o to 53 '°'. It the time to decomposition was indicated by the formation of a precipitate was determined as a measure of the resistance of the respective solution. The stability at normal storage temperatures is, cautiously estimated, about twice that of the values determined at 50'o. Several of the same quantity decorative compound Th in samples prepared with equal volumes of water, the purity of which is that of therapeutically usable samples corresponded approximately and also therapeutically were usable, show at 50 '°' without the addition of a stabilizing agent a durability of about 4 to. 12 days. Additions of iron, .iron hydroxide and Sodium silicate to such solutions did not cause any adverse effect.

Quecksilber wirkte sehr zerstörend. Dithioglykolsäure in Form ihres Natriumsalzes beschleunigte die Zersetzung und_ wurde durch EDTA nur wenig gehemmt.Mercury was very damaging. Dithioglycolic acid in the form of theirs The sodium salt accelerated the decomposition and was only slightly inhibited by EDTA.

Weiterhin wurde die Wirkung von EDTA in verschiedenen Konzentrationen auf die wäßrigen Lösungen des Diuretikums untersucht. Bei einer Probt, welche ohne Zusatz bei 50'°' eine Beständigkeit von etwa 12 Tagen besaß, wurde die Stabilität durch o,ooi bis - o,oi o/o EDTA auf i9 bis 29 Tage, durch o,50/9 nur auf 15 Tage erhöht. Größere Mengen an EDTA setzten die Stabilität herab. Die wirksame Konzentration vori EDTA beträgt also o,ooi bis o,5 "/o, vorzugsweise o,ooi °/o bis 0,05 %. -Bei Verwendung von NTA als Stabilisierungsmittel zeigte sich, daß Mengen von o,ooio/o und o,oi % die Stabilität der oben verwendeten. Probe nicht erhöhen und i % dieselbe leicht vermindert. Jedoch hat eine Menge von o,i % eine stabilisierende Wirkung. .Furthermore, the effect of EDTA in various concentrations on the aqueous solutions of the diuretic was investigated. In a sample which had a stability of about 12 days at 50 ° 'without addition, the stability was increased by o, ooi to - o, oi o / o EDTA for 19 to 29 days, by o, 50/9 only for 15 days increased. Larger amounts of EDTA reduce the stability. The effective concentration before EDTA is therefore o, ooi to o.5 "/ o, preferably o, ooi ° / o to 0.05 %. When using NTA as a stabilizing agent, it was found that amounts of o, oo / o and o, oi% does not increase the stability of the sample used above and i% slightly decreases the same, but an amount of o, i% has a stabilizing effect.

Das folgende Beispiel soll eine bevorzugte Aus- . führungsform der Erfindung, nach welcher eine Zubereitung erhalten wird, die zur therapeutischen Verwendung geeignet ist, erläutern. Beispiel Herstellung einer stabilisierten therapeutischen Lösung der Verbindung Th Es wird eine Vorratslösung von EDTA-Na" (Dinatrium - äthylendiamin - tetraessigsäure) mit einer Konzentration von o,oi o% in .Wasser hergestellt, die zur Injektion geeignet ist und das pg mit' o, i n-Natriumhydroxyd auf einen Wert von 9,o bis 9,5 eingestellt. Gereinigtes kristallines »Thiomerin« (Verbindung Th, Formel II) wird in dieser Lösung aufgelöst, so daß ein Quecksilber-' gehalt von 42 mg/ml vörliegt. Der p11-Wert wird, falls notwendig, wieder auf 9,o bis 9,5 eingestellt.The following example is intended to be a preferred model. management form of Invention, according to which a preparation is obtained for therapeutic Use is appropriate, explain. Example preparation of a stabilized therapeutic Solution of the compound Th A stock solution of EDTA-Na "(disodium - ethylenediamine - tetraacetic acid) with a concentration of o, oi o% in .Wasser produced that is suitable for injection and the pg with 'o, i n-sodium hydroxide to a value set from 9. o to 9.5. Purified crystalline "thiomerin" (compound Th, Formula II) is dissolved in this solution, so that a mercury 'content of 42 mg / ml is present. If necessary, the p11 value is reset to 9.0 to 9.5.

Die entstandene Lösung wird mittels eines sterilen ganz aus Pbrzellan bestehendes Bakterienfilters sterilisiert und das Filtrat in einer sterilen tarierten Flasche aufgefangen. Nach Bestimmung des Quecksilbergehalts und des spezifischen Gewichtes einer Probe wird die Lösung auf einen Quecksilbergehalt von 40 mg/ml verdünnt.The resulting solution is made entirely of porcelain by means of a sterile existing bacterial filter sterilized and the filtrate tared in a sterile Bottle caught. After determining the mercury content and the specific Weight of a sample, the solution is diluted to a mercury content of 40 mg / ml.

Diese Lösung wird nach analytischer und bakteriologischer Kontrolle in sterile bernsteinfarbene Glasampullen gefüllt, die dann mit sterilen Verschlüssen versehen werden.This solution is after analytical and bacteriological control Filled in sterile amber glass ampoules, which are then closed with sterile closures be provided.

Bei diesen Arbeitsgängen werden aseptische Methoden angewandt und jeder Kontakt mit Metallen vermieden; die Behälter und Fülleitungen sind aus Glas oder mit Glas ausgekleidet und werden peinlichst sauber gehalten, um eine maximale Stabilität des Diuretikums zu sichern.Aseptic methods are used in these operations any contact with metals avoided; the containers and filling lines are made of glass or lined with glass and are kept scrupulously clean to a maximum Ensure stability of the diuretic.

Diese Zubereitung hat eine wirksame Stabilität von über einem Jahr, nämlich 38o bis 48o Tagen, wenn sie bei Temperaturen im Bereich von 21 bis 25° gelagert wird.This preparation has an effective stability of over a year, namely 38o to 48o days when stored at temperatures in the range of 21 to 25 ° will.

Mit den hier verwendeten Ausdrücken »NTA« und »EDTA« sollen sowohl die freien Säuren als auch ihre nicht toxischen löslichen Salze, wie z. B. die Natriumsalze, bezeichnet werden. Die Anionen weisen die stabilisierende Wirkung auf; die Art der in den stabilisierten Lösungen vorhandenen Salze hängt von den Salzen, in denen das jeweils eingeführte stabilisierende Mittel vorliegt, und von den bei der Einstellung des pH-Wertes der Lösungen verwendeten Neutralisationsmitteln oder Puffern ab. Das Dinatriumsalz von EDTA und NTA in. Form der freien Säure haben sich als die zweckmäßigsten Verwendungsformen der Stabilisierungsmittel bei der Zubereitung der Lösungen erwiesen. Die Quecksilberdiuretika können ebentalls in Form ihrer Natriumsalze sowie anderer, nicht toxischer wasserlöslicher Salze vorliegen.With the terms "NTA" and "EDTA" used here, both the free acids as well as their non-toxic soluble salts, such as. B. the sodium salts, are designated. The anions have the stabilizing effect; the kind of Salts present in the stabilized solutions depend on the salts in which each introduced stabilizing agents is present, and of the neutralizing agents used to adjust the pH of the solutions or buffering. The disodium salt of EDTA and NTA in the free acid form to be the most expedient forms of use of the stabilizers in the Preparation of the solutions proven. The mercury diuretics can also be used in In the form of their sodium salts as well as other, non-toxic, water-soluble salts.

Vergleichsversuche In den Vergleichsversuchen, deren Resultate in den folgenden Tabellen i bis 5 wiedergegeben sind, wurde eine beschleunigte Zersetzung von wäßrigen Lösungen der Verbindung die im folgenden mit Th bezeichnet wird, durch Lagerung bei 5o bis 53'°' bewirkt, bis die Zersetzung durch die Bildung eines Niederschlages angezeigt wurde. Die relative Stabilität ergibt sich aus der Länge der Zeit, welche zur Erreichung dieses Punktes erforderlich war. Da dieLagerungstemperaturen praktisch einen Bereich vom. z. B. 15 bis 30'°', gewöhnlich von 2o bis 25'°' umfassen, wird die Beständigkeit der Lösungen unter praktischen Bedingungen viel größer als diejenige bei 50'°i sein. Die Stabilität der Diuretika bei 22° kann vorsichtig auf das 20fache derjenigen bei 50° geschätzt werden.Comparative experiments In the comparative experiments, the results of which are given in Tables i to 5 below, the decomposition of aqueous solutions of the compound was accelerated which is referred to below as Th, caused by storage at 50 to 53 ° 'until the decomposition was indicated by the formation of a precipitate. The relative stability results from the length of time it took to reach this point. Since the storage temperatures practically range from. z. B. 15 to 30 ", usually from 20 to 25", the stability of the solutions under practical conditions will be much greater than that at 50 ". The stability of diuretics at 22 ° can be cautiously estimated to be 20 times that at 50 °.

Die Testlösungen wurden hergestellt, indem EDTA in Form ihres Dinatriumsalzes in Wasser und die freie Säure von NTA in verdünntem Natriumhydroxyd gelöst wurde. Der pH-Wert wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd auf 8 eingestellt. Zu 2 ml dieser Lösungen wurden 242 mg der Verbindung Th zugesetzt. Der p11-Wert lag dann in dem Bereich von 9,o bis 9,5. Tabelle i Stabilität von wäßrigen Lösungen der Verbindung Th unterschiedlichen Reinheitsgrades.The test solutions were prepared using EDTA in the form of its disodium salt was dissolved in water and the free acid of NTA in dilute sodium hydroxide. The pH was adjusted to 8 with dilute sodium hydroxide. To 2 ml of this Solutions were added to 242 mg of the compound Th. The p11 value was then in that Range from 9.0 to 9.5. Table i Stability of aqueous solutions of the compound Th different degrees of purity.

242 m_ g Verbindung Th in 2 ml Wasser, das mit NaOH- auf p$8 eingestellt war, bei 5o°. Kein Zusatz. Lösung Nr. Tage 22 B 12 34 A i1 78 A ii 54 A 13 C 41I2 W 51/2 Alle sechs Lösungen waren therapeutisch zufriedenstellend, jedoch war das für die ersten vier verwendete Material wesentlich reiner. Tabelle 2 Wie in Tabelle i, mit verschiedenen Zusätzen Lösung Nr. Zusatz EDTA - Tage 27 A Hg - - 22 B Fe* - 13 mg - 12 22B Fe(CH)3 - o,ooi% - 12 22 B Nag 5i 0g - o,oo1 % - 12 23 A Dinatrium-dithioglycolat - 9. mg - 2 bis 3 23 A desgl. - i1 mg 0,050/0 4 23 A desgl. - 9 mg o,oi % 4 *) gepulvertes metallisches Eisen mit einer Teilchengröße, die Sieböffnungen von 0,r47 mm entspricht. Eisen, Eisenhydroxyd und Natriumsilikat sind demnach ohne naehteitige Wirkung, wähmend Quecksilber stark zerstörend wirkt. Dinatriumdithioglycolat beschleunigt die Zersetzung, und diese Beschleunigung wird durch EDTA nur wenig gehemmt. Tabelle 3 Wie in Tabelle i *, mit EDTA. Lösung Nr. EDTA in °/a Tage 22 B o,ooi ig bis 24 22 B O,oi ig - 29 34 A o,01 17 - ig 78 A o,oi 28 78 A 0,05 28 78 A 0,i 2i 22 B 0,5 15 22 B 0,56 8 22 B 5,6 3 *) Bei diesen Testen stieg die Temperatur für eine kurze Zeit auf 53'°'. Aus Tabelle 3 ist zu entnehmen, daß zu große Mengen EDTA die Stabilität herabsetzen. Die wirksame EDTA-Konzentration liegt also im Bereich von o,ooi bis o,50/9, vorzugsweise o,ooi bis 0,050/0. Tabelle q. Wie in Tabelle i, mit NTA. Lösung Nr. NTA in °/o Tage 34A o,ooi io 34 A o,oi io 34 A 0,1 15 bis 16 34 A 1,0 8 Demnach ruft eine NTA-Konzentration von 0, 1 %eine stabilisierende Wirkung hervor. Tabelle 5 Wie in Tabelle i, mit wirksamen und unwirksamen sequestrierenden Mitteln Lösung Nr. Mittel Prozente Tage 34 A keines - ii 34A EDTA o,oi 17 bis ig 34 A NTA o,1 15 - 16 34A Iminodiessigsäure o,oai 10 34A desgl. 0,01 9 34A . desgl. 0,1 9 bis io 34 A desgl. 0,5 1 34A desgl. 1,0 i 34A i, 2-Diamino-cyclohexan- o,oooi ii N, N'-tetraessigsäure 34 A desgl. o,ooi 9 bis io 34 A desgl. o,oi 6 - 7 34 A desgl. o,i 4 - 5 34 A Nitrosoresorcin-(i, 2, 4) o,ooi ii - 34 A desgl. o,öi i1 34A desgl. 0,05 13 bis 14 34 A desgl. o,1 11 - 12 34 A 8-nxychinolin 0,05 7 34 A desgl. 0,1 4 34A 2,3-Butandion-oxim-thiosemi- 0,001 11 bis 12 carbozon 34A desgl. 0,01 io 34 A Hexanatrium-tetraphosphat o,ooi io bis ii 34A desgl. 0,01 10 - il 34 A desgl. 0,05 g - io 34 A desgl. o,1 9 34 A Tetranatrium-pyrophosphat o,ooi io bis 12 34 A desgl. o,oi ii 34 A desgl. 0,05 1o 34 A desgl. o,i 9 bis io Aus dieser Tabelle wird ersichtlich, daß nur EDTA und NTA eine beachtliche günstige Wirkung aufweisen. Wenn man die Ähnlichkeit der Struktur von NTA mit Iminodiessigsäure und diejenige von EDTA mit i, 2-Diamino-cyclohexan-N, N'-tetraessigsäure in Betracht zieht, sind diese Ergebnisse besonders bemerkenswert.242 mg of compound Th in 2 ml of water, which was adjusted to p $ 8 with NaOH, at 50 °. No addition. Solution no days 22 B 12 34 A i1 78 A ii 54 A 13 C 41I2 W 51/2 All six solutions were therapeutically satisfactory, but the material used for the first four was much purer. Table 2 As in table i, with various additions Solution no. Addition EDTA - days 27 A Hg - - 22 B Fe * - 13 mg - 12 22B Fe (CH) 3 - o, ooi% - 12 22 B Nag 5i 0g - o, oo1% - 12 23 A disodium dithioglycolate - 9th mg - 2 to 3 23 A the same - i1 mg 0.050 / 0 4 23 A the same - 9 mg o, oi% 4 *) powdered metallic iron with a particle size that corresponds to sieve openings of 0.147 mm. Iron, iron hydroxide and sodium silicate are therefore without any sewing effect, whereas mercury has a strong destructive effect. Disodium dithioglycolate accelerates the decomposition and this acceleration is only slightly inhibited by EDTA. Table 3 As in table i *, with EDTA. Solution no. EDTA in ° / a days 22 B o, ooi ig to 24 22 BO, oi ig - 29 34 A o, 01 17 - ig 78 A o, oi 28 78 A 0.05 28 78 A 0, i 2i 22 B 0.5 15 22 B 0.56 8 22 B 5.6 3 *) During these tests the temperature rose for a short time to 53 '°'. From Table 3 it can be seen that too large amounts of EDTA reduce the stability. The effective EDTA concentration is therefore in the range from 0.01 to 0.50 / 9, preferably from 0.050 to 0.050 / 0. Table q. As in Table i, with NTA. Solution No. NTA in ° / o days 34A o, ooi io 34 A o, oi io 34 A 0, 1 15 to 16 34 A 1.0 8 Accordingly, a NTA concentration of 0, 1% causes a stabilizing effect. Table 5 As in Table i, with effective and ineffective sequestering agents Solution no. Means percent days 34 A none - ii 34A EDTA o, oi 17 to ig 34 A NTA o, 1 15-16 34A iminodiacetic acid o, oai 10 34A same 0.01 9 34A. the same 0.1 9 to io 34 A same 0.5 1 34A same 1.0 i 34A i, 2-diamino-cyclohexano, oooi ii N, N'-tetraacetic acid 34 A desgl. O, ooi 9 to io 34 A also o, oi 6 - 7 34 A same o, i 4 - 5 34 A nitrosoresorcinol- (i, 2, 4) o, ooi ii - 34 A also o, öi i1 34A same 0.05 13-14 34 A same above, 1 11 - 12 34 A 8-nxyquinoline 0.05 7 34 A same 0.1 4 34A 2,3-butanedione-oxime-thiosemi- 0.001 11 to 12 carbozon 34A also 0.01 io 34 A hexasodium tetraphosphate o, ooi io to ii 34A also 0.01 10 - il 34 A like 0.05 g - io 34 A same above, 1 9 34 A tetrasodium pyrophosphate o, ooi io to 12 34 A desgl. O, oi ii 34 A like 0.05 1o 34 A also o, i 9 to io It can be seen from this table that only EDTA and NTA have a remarkable beneficial effect. When one considers the similarity of the structure of NTA with iminodiacetic acid and that of EDTA with i, 2-diamino-cyclohexane-N, N'-tetraacetic acid, these results are particularly remarkable.

Claims

PATENT CLAIMS: and adjusts the solution to a pH of 8 to 9.5.

2. The method according to claim i, characterized in that as a stabilizing agent the disodium ethylenediamine tetraacetate optionally in an amount of about o, ooi until about 0.114 is added.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that a compound of the general formula i as a diuretic. Process for stabilizing an aqueous solution of an organic mercury diuretic containing the Hg-S group, in which a mercury bond is connected to the end carbon atom of a substituted propylene chain and the sulfur atom belongs to the sulfhydryl group of a thioglycolic acid residue, characterized in that the 3, o to 25% of the solution containing the diuretic is added as a stabilizing agent about 0.1% nitrilotriacetic acid or 0.05 to 0.5% ethylenediaminetetraacetic acid or a non-toxic water-soluble salt thereof is used, in which Y is the residue of a water-soluble organic compound with a molecular weight below 100, R is hydrogen or alkyl residues with not more than 6 carbon atoms and X is a thioglycolic acid residue which is linked to the remainder of the molecule via the sulfhydryl sulfur of thioglycolic acid with the mercury atom .