Verfahren zur Herstellung von Thiopicolinsäure-aryla:miden und Thioisonicotinsäure-arylamiden
Thiopicolinsäure-arylamideund Thioisonicotinsäurearylamide, wie sie durch die Formel
(I) bzw. (II) wiedergegeben werden können,
wobei R ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen Rest bedeutet, sind bisher nicht
bekannt. Das vorliegende Verfahren zu deren Darstellung ist völlig neuartig. Es
besteht darin, daß man ein Gemisch von a-Picolin bzw. y-Picolin, Schwefel und einem
aromatischen Amin oder einer aromatischen Nitro- oder Nitrosoverbindung längere
Zeit zweckmäßig unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Verfahrensprddukte sind wertvoll
für die Darstellung therapeutisch wichtiger Verbindungen.Process for the preparation of thiopicolinic acid aryla: mides and thioisonicotinic acid arylamides thiopicolinic acid arylamides and thioisonicotinic acid arylamides, as they can be represented by the formula (I) or (II), where R denotes a hydrogen atom or a monovalent radical are not yet known. The present method for their representation is completely new. It consists in heating a mixture of α-picoline or γ-picoline, sulfur and an aromatic amine or an aromatic nitro or nitroso compound to boiling under reflux for a long time. The process products are valuable for the preparation of therapeutically important compounds.
Beispiel i Ein Gemisch von ioo Teilen a-Picolin, 5o Teilen Anilin
und 5o Teilen Schwefel wird zu lebhaftem Sieden erhitzt. Alsbald beginnt eine kontinuierliche
Entwicklung von Schwefelwasserstoff. Nach etwa 48 Stunden werden überschüssiges
Picolin und Anilin mit Wasserdampf übergetrieben, und der Rückstand wird mehrmals
mit etwa 3 n-Kalilauge ausgezogen. Die
Auszüge scheiden bei schwachem
Ansäuern mit verdünnter Salzsäure Thiopicolinsäure-anilid als orangerotes Öl ab,
das beim Erkalten kristallinisch erstarrt. Beim Umkristallisieren aus Methylalkohol
unter Zusatz von Kohle wird die Substanz in großen goldgelben, vierseitigen, stumpf
pyramidal endenden Prismen vom Schmelzpunkt 52 bis 53° erhalten. Die Ausbeute beträgt
35 bis 400/" bezogen auf das angewandte a-Picolin.Example i A mixture of 100 parts of α-picoline, 50 parts of aniline
and 50 parts of sulfur are heated to a brisk boil. Immediately a continuous one begins
Development of hydrogen sulfide. After about 48 hours there will be excess
Picoline and aniline are blown over with steam, and the residue is several times
Extracted with about 3 N potassium hydroxide solution. the
Extracts separate in the weak
Acidify with dilute hydrochloric acid thiopicolinic anilide as an orange-red oil,
which solidifies in a crystalline manner on cooling. When recrystallizing from methyl alcohol
with the addition of charcoal, the substance becomes dull in large, golden-yellow, four-sided
pyramidal ending prisms with a melting point of 52 to 53 °. The yield is
35 to 400 / "based on the α-picoline used.
Beispiel 2 Das eben genannte Thiopicolinsäure-anilid kann man auch
durch etwa 6ostündiges Kochen eines Gemisches von a-Picolin, Nitrobenzol und Schwefel,
z. B. im molaren Verhältnis i : i : i1/2, herstellen. Nicht umgesetztes a-Picolin
und Nitrobenzol werden im Vakuum abdestilliert, dann wird bei 0,4 bis o,8 mm Druck
weiterdestilliert. Bei 18o bis 27o° Außentemperatur geht ein rotgelbes Öl über.
Dieses wird nach nochmaliger Destillation im Vakuum, wie im Beispiel i, mit Kalilauge
ausgezogen, worauf ebenso wie dort weiterverfahren wird. Die Ausbeute an Beinprodukt
beträgt 10,3 °/o, bezogen auf das angewandte a-Picolin.Example 2 The thiopicolinic acid anilide just mentioned can also be used
by boiling a mixture of α-picoline, nitrobenzene and sulfur for about 6 hours,
z. B. in the molar ratio i: i: i1 / 2. Unreacted a-picoline
and nitrobenzene are distilled off in vacuo, then at 0.4 to 0.8 mm pressure
further distilled. At 18o to 27o ° outside temperature, a red-yellow oil will appear.
This is after another distillation in vacuo, as in Example i, with potassium hydroxide solution
moved out, whereupon proceedings will continue as there. The yield of leg product
is 10.3%, based on the α-picoline used.
. Beispiel 3 ico Teile rrPicolin, 68 Teile p-Nitrotoluol und 32 Teile
Schv efel werden 24 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, und das nicht umgesetzte
Ausgangsmaterial wird mit Wasserdampf ei@;::ernt. Die braune Reaktionsmasse wird
mehrere Male mit verdünnter Salzsäure im siedenden Wasserbad ausgezogen. Beim Erkalten
fällt das H3 drcchlorid des Thiopicolinsäure-p-toluidids in gelben verfilzten Nadeln
aus. Es wird mit Ammoniak verrieben und das freie Thiopicolinsäure-p-toluidid aus
So°/,igem Alkohol unter Zusatz von etwas Ammoniak und Tierkohle umkristallisiert.
Gelbe Stäbchen vom Schmelzpunkt 99 bis ioi°. Ausbeute an Beinprodukt 14,30/" bezogen
auf das angewandte a-Picolin. Daneben werden weitere Anteile an unreinem Reaktionsprodukt
erhalten.. Example 3 ico parts rr picoline, 68 parts p-nitrotoluene and 32 parts
Schv efel are heated to boiling under reflux for 24 hours, and the unreacted
The starting material is harvested with steam. The brown reaction mass will
Extracted several times with dilute hydrochloric acid in a boiling water bath. When cooling
The H3 chloride of thiopicolinic acid p-toluidide falls in yellow matted needles
the end. It is triturated with ammonia and the free thiopicolinic acid p-toluidide is removed
So% alcohol recrystallized with the addition of a little ammonia and animal charcoal.
Yellow rods with a melting point of 99 to 10 °. Yield of leg product 14.30 / "based
to the applied a-picoline. In addition, there are other proportions of impure reaction product
obtain.
Beispiel 4 5o Teile a-Picolin, 35 Teile a-Naphthylamin und
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Schwefel werden 24 Stunden am Rückflußkühler im starken Sieden gehalten.
Das überschüssige Ficolin wird mit Wasserdampf entfernt und dann die Reaktionsmasse
mehrere Male mit verdünnter Kalilauge ausgezogen. Beim schwächen Ansäuern der Auszüge
fällt das Thiopicolinsäure-a-naphthyl-amid aus, das aus Benzin umkristallisiert
wird. Gelbe, abgeschrägte Prismen vom Schmelzpunkt 131 bis i32°. Ausbeute 8,4°/0
bezögen auf das angewandte a-Picohn. Beispiel 5 6o Teile a-Picolin, 50 Teile
p-Nitranilin und 30 Teile Schwefel werden x Tag am Rückflußkühler gekocht.
Das Reaktionsprodukt wird nach dem Vertreiben des nicht umgesetzten a-Picolins mit
verdünnter Kalilauge ausgezogen, mit Salzsäure gefällt, der Niederschlag getrocknet
und nun zur Entfernung des Schwefels mit wenig Schwefelkohlenstoff geschüttelt.
Das zurückbleibende Di-(thiopicolinsä.ure)-p-phenylendiamid wird aus Pyridin umkristallisiert.
Schmelzpunkt der in gelben, langgestreckten Prismen kristallisierenden Substanz:
2r5°. Die Ausbeute beträgt 22 %, bezogen auf das angewandte -a-Picolin.Example 4 50 parts of a-picoline, 35 parts of a-naphthylamine and 259 parts of sulfur are kept at high boiling in a reflux condenser for 24 hours. The excess ficolin is removed with steam and then the reaction mass is extracted several times with dilute potassium hydroxide solution. If the extracts are weakly acidified, the thiopicolinic acid a-naphthyl amide precipitates and is recrystallized from gasoline. Yellow, beveled prisms with a melting point of 131 to i32 °. Yield 8.4% based on the a-Picohn used. Example 5 60 parts of α-picoline, 50 parts of p-nitroaniline and 30 parts of sulfur are refluxed x day. After the unreacted α-picoline has been driven off, the reaction product is extracted with dilute potassium hydroxide solution, precipitated with hydrochloric acid, the precipitate is dried and then shaken with a little carbon disulfide to remove the sulfur. The remaining di- (thiopicolinsä.ure) -p-phenylenediamide is recrystallized from pyridine. Melting point of the substance crystallizing in yellow, elongated prisms: 2r5 °. The yield is 22%, based on the -a-picoline used.
Beispiel 6 ioo Teile a-Picolin, 45 Teile p-Nitroso-diTnethylanilin
und 35 Teile Schwefel werden unter Rückfluß erwärmt. Es tritt bald eine lebhafte
Reaktion ein. Nach deren Abklingen wird noch 2o Stunden im Ölbad von i8o° zum Sieden
weitererhitzt. Nach dem Abdestillieren des nicht umgesetzten Picolins mit Wasserdampf
wird mehrmals mit warmer Kalilauge ausgezogen. Beim Erkalten der filtrierten Kalilauge
scheidet sich ein Teil des entstandenen Thiopicolinsäüre-p-dimethylamino-anilids
aus. Der Rest dieser Substanz wird aus der erst mit Salzsäure angesäuerten, dann
wieder mit Ammoniak alkalisch gemachten Mutterlauge ausgeäthert. Das Thiopicolinsäure-p-dimethylamino-anilid
kristallisiert aus Benzin in roten, langgestreckten Prismen vom Schmelzpunkt 124
bis i25°. Ausbeute 13 °/o, bezogen auf das angewandte p-Nitroso-dimethylanilin.Example 6 100 parts of α-picoline, 45 parts of p-nitroso-diethylaniline
and 35 parts of sulfur are heated to reflux. A lively one soon occurs
Response a. After this has subsided, the temperature is boiled for another 20 hours in an oil bath at 180 °
further heated. After the unreacted picoline has been distilled off with steam
is stripped several times with warm potassium hydroxide solution. When the filtered potassium hydroxide solution cools down
Part of the resulting thiopicolinic acid-p-dimethylamino-anilide separates
the end. The rest of this substance is made from the acidified first with hydrochloric acid, then
etherealized again with ammonia made alkaline mother liquor. The thiopicolinic acid-p-dimethylamino-anilide
crystallizes from gasoline in red, elongated prisms with a melting point of 124
up to i25 °. Yield 13%, based on the p-nitroso-dimethylaniline used.
Beispiel 7 5o Teile y-Picolin, 3o Teile p-Nitrotoluol und 15 Teile
Schwefel werden 24 Stunden am Rückflußkühler gekocht, und das Reaktionsprodukt,
wird mit je Zoo ccm Salzsäure auf dem siedenden Wasserbad mehrmals ausgezogen. Beim
Erkalten kristallisiert das Hydrochlorid des Thioisonicotinsäure-p-toluidids aus.
Es wird mit Ammoniak verrührt, wobei das Thioisonicotinsäure-p-toluidid in Freiheit
gesetzt wird. Es wird aus Alkohol unter Zusatz von wenig Ammoniak umkristallisiert.
Orangestichig gelbe, rhombenförmige Kristalle vorn Schmelzpunkt z81°.Example 7 50 parts of γ-picoline, 3o parts of p-nitrotoluene and 15 parts
Sulfur is refluxed for 24 hours, and the reaction product,
is extracted several times with each zoo ccm of hydrochloric acid on the boiling water bath. At the
When cooled, the hydrochloride of thioisonicotinic acid-p-toluidide crystallizes out.
It is stirred with ammonia, whereby the thioisonicotinic acid-p-toluidid in freedom
is set. It is recrystallized from alcohol with the addition of a little ammonia.
Orange-tinged yellow, rhombic crystals with a melting point of z81 °.