DE1212984B

DE1212984B - Process for the production of basic substituted coumarones

Info

Publication number: DE1212984B
Application number: DEB68706A
Authority: DE
Inventors: Dr Med Wolfgang Schoetensack; Dr Rer Nat Guenther Dipl-Chem; Dr Rer Nat Karl Haeg Dipl-Chem
Original assignee: CHEM FAB GmbH; Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: CHEM FAB GmbH; Takeda GmbH
Priority date: 1961-05-19
Filing date: 1961-05-19
Publication date: 1966-03-24
Also published as: NL277744A

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Cumaronen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Benzylrest und X ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe bedeutet, Z eine bis vier Methylgruppen und Y zwei Methyl- oder zwei Äthylgruppen darstellt oder in der X zusammen mit Z und dem Stickstoffatom den Piperazinring bedeutet und wobei Y eine Methyl- oder Athylgruppe darstellt, sowie deren Hydrochloriden.Process for the production of basic substituted coumarones The invention relates to a process for the production of basic substituted coumarones of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl radical and X is an oxygen atom or an imino group, Z is one to four methyl groups and Y is two methyl or two ethyl groups or in which X together with Z and the nitrogen atom is the piperazine ring and where Y represents a methyl or ethyl group, as well as their hydrochlorides.

Es sind schon verschiedene basische Ester von substituierten Cumaroncarbonsäuren und deren Salze bekannt, wie das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters der 3 -Methyl -cumaron -carbonsäure -(2), das lokalanästhetische und Antihistamin- Eigenschaften besitzt (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 52 [1958], S. 20 645, letzter Absatz bis S. 20 646 oben), und ferner die Aminoester von einigen 5-(Alkoxymethyl)-cumaron-carbonsäuren-(2), von denen die Salze einiger Dialkylaminoalkylester auf ihre anästhetische und curareähnliche Wirkung geprüft wurden (vgl. Chemical Abstracts, Bd. 53 [1959]. There are already various basic esters of substituted coumarone carboxylic acids and their salts are known, such as the hydrochloride of the diethylaminoethyl ester of the 3rd -Methyl -coumarone -carboxylic acid - (2), which has local anesthetic and antihistamine properties (see Chemical Abstracts, Vol. 52 [1958], p. 20 645, last paragraph to p. 20 646 above), and also the amino esters of some 5- (alkoxymethyl) -coumarone-carboxylic acids- (2), of which the salts of some dialkylaminoalkyl esters on their anesthetic and curare-like properties Effect have been tested (see Chemical Abstracts, Vol. 53 [1959]).

S. 7131 b bis 7131 g).P. 7131 b to 7131 g).

Weiterhin sind aus der USA.-Patentschrift 2 652 399 einige basische Ester sowie Thioester und basische Amide von unsubstituierten und in 3- und 6-Stellung substituierten Cumaroncarbonsäuren-(2} bekannt und die Lokalanästhetika darstellen. Furthermore, US Pat. No. 2,652,399 discloses some basic ones Esters and thioesters and basic amides of unsubstituted and 3- and 6-positions substituted Coumaroncarbonsäuren- (2} known and represent the local anesthetics.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel eine coronardilatatorische Wirkung besitzen. Hierzu wurden einige Verfahrensprodukte in Vergleichsversuchen gegenüber bekannten Stoffen geprüft. It has now been found that the compounds of the above general Formula have a coronary dilatory effect. Some process products were used for this purpose tested in comparative tests with known substances.

Die Versuche wurden am isolierten Säugetierherz, dem der Ratte und dem des Meerschweinchens nach L a n g e n d o r f unter Anwendung von zwei Methoden durchgeführt, wobei an beiden Tiergattungen die Resultate fast gIeich sind. The experiments were carried out on the isolated mammalian heart, that of the rat and that of the guinea pig according to length using two methods carried out, whereby the results are almost the same for both animal species.

Nach der Methode a) wird eine Dauerperfusion des Säugetierherzens unter Verwendung von Tyrode-Lösung ohne und mit Zusatz an wechselnden Konzentrationen der zu prüfenden Stoffe vorgenommen, während bei der Methode b) eine einmalige Injektion einer bestimmten Menge der zu prüfenden Substanz in den die Tyrode-Lösung zuführenden Schlauch erfolgt. According to method a) a permanent perfusion of the mammalian heart is achieved using Tyrode's solution with and without the addition of varying concentrations of the substances to be tested, while in method b) a single injection a certain amount of the substance to be tested in the Tyrode solution Hose takes place.

Bei den beiden Methoden werden der Coronardurchfluß, die Amplitude und die Herzfrequenz gemessen, und es werden diejenigen Dosen ermittelt, die eine Erhöhung des Coronardurchflusses um 5O0/o bewirken. Diese sind bei der Methode a) in ylcom und bei der Methode b) in y angegeben und stellen jeweils die Mittelwerte von den an fünf und zehn Tieren durchgeführten Versuchen dar. With the two methods, the coronary flow, the amplitude and the heart rate measured, and those doses are determined that one Increase the coronary flow by 50%. These are in method a) in ylcom and in method b) in y and represent the mean values in each case of the tests carried out on five and ten animals.

Die Stoffe wurden in der Form ihrer Hydrochloride geprüft. Soweit die erfindungsgemäß hergestellten Produkte nicht in Form ihrer wasserlöslichen Hydrochloride vorliegen, werden sie mit n/100-Salzsäure bis zum Erreichen des Neutralpunktes in Lösung gebracht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. X Z R1 mk in Methode a) Methode b) mkg i. p. Maus y/ccm o ' (CH2)3 (C2L5)2 CH3 285 0,2 10 o (CH2)3 (CH3)2 H 430 0,5 50 o (CH2)3 (CH3)2 9 CH2 260 0,2 5 NH (CH2)3 (cd3)2 H 570 1 10 NH (CH2)3 (CH3)2 CH3 610 1 10 NH (CH2)3 (CH3> v CH2 240 0,5 5 CH2-CH2 -N N-CM, CH3 320 0,5 etwa 10 CH2-t CH2 NH 1 (CH2)2 1 (C2Hs)2 CH3 310 0,2 10 CH3 c4H90 -A pL COO(CH2)2N(CH3)2 225 1 20 o Beispiel 9 D der USA.-Patentschrift 2 652 399 C2H3-.O-CH 170 1 etwa 10 k 1 coo - (CH2)z - N(CH3)8 / \o Chemical Abstracts,Bd. 53 (1959), S. 7131 d bis 7131 e Salz des Athylendiamins (200/0) mit Theophyllin (800/o) . . . . . . . . . . . . . 250 50 200 PAPAVERIN : * . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . : . . . ...,.,............. 240 0,5 10 Aus den geffindenen Werten geht hervor, daß die geprüften Verfahrensprodukte gegenüber den bekannten Substanzen eine etwa 2- bis Sfach höhere coronardilatatorische Wirkung besitzen, die Toxizität jedoch teilweise erheblich niedriger als die der Vergleichsprodukte ist.The substances were tested in the form of their hydrochloride. If the products prepared according to the invention are not in the form of their water-soluble hydrochlorides, they are brought into solution with n / 100 hydrochloric acid until the neutral point is reached. The results obtained are shown in the table below. XZ R1 mk in method a) method b) mkg ip mouse y / ccm o '(CH2) 3 (C2L5) 2 CH3 285 0.2 10 o (CH2) 3 (CH3) 2 H 430 0.5 50 o (CH2) 3 (CH3) 2 9 CH2 260 0.2 5 NH (CH2) 3 (cd3) 2 H 570 1 10 NH (CH2) 3 (CH3) 2 CH3 610 1 10 NH (CH2) 3 (CH3> v CH2 240 0.5 5 CH2-CH2 -N N-CM, CH3 320 0.5 about 10 CH2-t CH2 NH 1 (CH2) 2 1 (C2Hs) 2 CH3 310 0.2 10 CH3 c4H90 -A pL COO (CH2) 2N (CH3) 2 225 1 20 O Example 9D of U.S. Patent 2,652,399 C2H3-.O-CH 170 1 about 10 k 1 coo - (CH2) z - N (CH3) 8 / \ o Chemical Abstracts, Vol. 53 (1959), pp. 7131d to 7131e Salt of ethylenediamine (200/0) with theophylline (800 / o). . . . . . . . . . . . . 250 50 200 PAPAVERIN: *. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . :. . . ...,., ............. 240 0.5 10 The values found show that the tested process products have an approximately 2 to 5 times higher coronary dilatation effect compared to the known substances, but the toxicity is in some cases considerably lower than that of the comparison products.

Die basisch substituierten Cumarone der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man ein Cumaroncarbonsäurechlorid-(2) der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich.bekannter Weise mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel MX-Z-N-Y in der X, Z und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei Temperaturen von 10 bis 150O C umsetzt.The basic substituted coumarones of the general formula given above are prepared according to the invention by adding a coumarone carboxylic acid chloride (2) of the general formula in which R1 has the meaning given above, is reacted in a manner known per se with an amino compound of the general formula MX-ZNY in which X, Z and Y have the meanings given above, at temperatures from 10 to 150 ° C.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 3 -M ethyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurep-diäthylamino-äthylester-(2) 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) werden mit 160 ccm absolutem Xylol verdünnt, und das Gemisch wird in der Kälte mit 5,9 g (0,05 Mol) Diäthylaminoäthanol versetzt. Example 1 3 -Methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid p-diethylamino-ethyl ester- (2) 8.76 g of crude 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid chloride- (2) are with 160 ccm absolute xylene, and the mixture is in the cold with 5.9 g (0.05 mol) Diethylaminoethanol added.

Dann wird die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf läßt man das Ganze auf 20"C abkühlen und saugt anschließend das hierbei ausgefallene Hydrochlorid des 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-ß-diäthylamino-äthylesters-(2) ab.Then the mixture is refluxed for 2 hours heated. The whole thing is then allowed to cool to 20 "C and then sucked in precipitated hydrochloride of 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid-ß-diethylamino-ethyl ester- (2) away.

Nach der Umkristallisation aus Aceton wird die Verbindung in Form farbloser Kristalle vom F. 181 bis 182"C erhalten. Die Ausbeute beträgt 600/0 der Theorie. After recrystallization from acetone, the compound becomes in the form colorless crystals with a melting point of 181 to 182 ° C. are obtained. The yield is 600/0 Theory.

Beispiel 2 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure v-dimethylamino-propylester-(2)-hydrochlorid Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode werden 17,6 g rohes 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaroncarbonsäurechlorid-(2) mit 6,18 g y-Dimethylaminopropylalkohol umgesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit 40 ccm Xylol gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wird das3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino -propylester-(2)-hydrochlorid vom F. 180 bis 181°C in einer Ausbeute von 700/0 der Theorie erhalten. Example 2 3-Methyl-5-benzyloxy-coumarone-carboxylic acid v-dimethylamino-propyl ester (2) hydrochloride According to the method described in Example 1, 17.6 g of crude 3-methyl-5-benzyloxy-coumaroncarboxylic acid chloride (2) reacted with 6.18 g of γ-dimethylaminopropyl alcohol. The precipitate formed is suctioned off and washed with 40 ccm xylene. After recrystallization from ethanol the 3-methyl-5-benzyloxy-coumaron-carboxylic acid γ-dimethylamino-propyl ester- (2) -hydrochloride obtained from the mp 180 to 181 ° C in a yield of 700/0 of theory.

Beispiel 3 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäureß-diäthylamino-äthylamid-(2) 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) (0,039 Mol) werden mit 65 ccm absolutem Benzol versetzt. Die Mischung wird unter Eiskühlung zu einer Lösung von 300 ccm Benzol und 8,0 g (0,068 Mol) ß-Diäthylaminoäthylamin hinzugegeben. Dann wird das Gemisch 1 Stunde bei 20"C gerührt, hierauf auf Eis gegossen und die Benzolphase abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird dann nochmals mit 150 ccm Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, wobei man das 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäureß-diäthylamino-äthylamid-(2) vom F. 95"C in einer Ausbeute von 6S0/o der Theorie erhält. Example 3 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid ß-diethylamino-ethylamide- (2) 8.76 g of crude 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid chloride- (2) (0.039 moles) are obtained mixed with 65 cc of absolute benzene. The mixture becomes one with ice-cooling A solution of 300 cc of benzene and 8.0 g (0.068 mol) of ß-diethylaminoethylamine was added. The mixture is then stirred for 1 hour at 20 ° C., then poured onto ice and the Separated benzene phase. The aqueous solution is then again with 150 cc of benzene extracted. The combined benzene extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from acetone, whereby one the 3-methyl-5-methoxy-coumaron-carboxylic acid-diethylamino-ethylamide- (2) from F. 95 "C is obtained in a yield of 6S0 / o of theory.

Beispiel 4 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylamid-(2) Gemäß Beispiel 3 werden 8,76 g rohes 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) mit 8,2 g (0,08 Mol) y-Dimethylaminopropylamin umgesetzt, jedoch mit dem Unterschied, daß man das Reaktionsgemisch vor der Aufarbeitung 4 Stunden bei 20"C unter Rühren beläßt. Die Aufarbeitung erfolgt entsprechend Beispiel 3. Nach dem Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man das 3-Methyl-5-methoxycumaron -carbonsäure - y - dimethylamino -propylamid vom F. 75 bis 76"C in einer Ausbeute von 750/o der Theorie erhält. Example 4 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid γ-dimethylamino-propylamide- (2) According to Example 3, 8.76 g of crude 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid chloride (2) reacted with 8.2 g (0.08 mol) γ-dimethylaminopropylamine, but with the difference that the reaction mixture is stirred for 4 hours at 20 ° C. before working up leaves. The work-up is carried out according to Example 3. After the evaporation of the Benzene, the residue is recrystallized from cyclohexane, the 3-methyl-5-methoxycumarone -carboxylic acid - y - dimethylamino-propylamide with a melting point of 75 to 76 "C in one yield of 750 / o of theory.

Beispiel 5 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-N-methyl-piperazid-(2) Nach der im Beispiel 4 beschriebenen Methode wird aus 8,76 g rohem 3-Methyl-5-methoxy-cumaroncarbonsäurechlorid-(2) und 8,0 g (0,08 Mol) N-Me- thylpiperazin das 3-Methyl-5-methoxy-cumaron-carbonsäure-N-methylpiperazid-(2) nach der Umkristallisation aus Cyclohexan in einer Ausbeute von 75°/0 der Theorie erhalten. Die Verbindung schmilzt bei 82 bis 83"C. Example 5 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid-N-methyl-piperazid- (2) According to the method described in Example 4, 8.76 g of crude 3-methyl-5-methoxy-coumaroncarboxylic acid chloride (2) and 8.0 g (0.08 mol) of N-Me- thylpiperazine 3-methyl-5-methoxy-coumarone-carboxylic acid-N-methylpiperazid- (2) after recrystallization from cyclohexane in a yield of 75% of theory obtain. The compound melts at 82 to 83 "C.

Beispiel 6 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäure y-dimethylamino-propylamid-(2) 17,6 g rohes 3-Methyl-5-benzyloxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) (0,0532 Mol) werden in 150 ccm absolutem Benzol gelöst. Diese Lösung wird dann unter Eiskühlung zu einer aus 150 ccm Benzol und 7,0 g (0,069 Mol) y-Dimethylaminopropylamin bestehenden Lösung hinzugegeben und anschließend das Ganze 3 Stunden unter Rückfluß auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann läßt man das Gemisch erkalten, versetzt mit 45 ccm verdünnter Salzsäure, trennt die wäßrige Schicht ab, macht diese mit Sodalösung alkalisch, extrahiert nun mit Benzol und trocknet den Benzolextrakt mit Pottasche. Dann wird das Benzol abgedampft und der verbleibende Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält das 3-Methyl-5-benzyloxycumaron - carbonsäure - y - dimethylamino - propylamid-(2) in einer Ausbeute von 75010 der Theorie. Example 6 3-methyl-5-benzyloxy-coumarone-carboxylic acid y-dimethylamino-propylamide- (2) 17.6 g of crude 3-methyl-5-benzyloxy-coumarone-carboxylic acid chloride- (2) (0.0532 moles) are obtained dissolved in 150 cc of absolute benzene. This solution then becomes a with ice cooling a solution consisting of 150 cc of benzene and 7.0 g (0.069 mol) of γ-dimethylaminopropylamine added and then the whole 3 hours under reflux on the boiling point Heated water bath. The mixture is then allowed to cool, 45 cc of diluent are added Hydrochloric acid, separates the aqueous layer, makes it alkaline with soda solution, now extracts with benzene and dries the benzene extract with potash. Then it will be the benzene evaporated and the remaining residue recrystallized from cyclohexane. The 3-methyl-5-benzyloxy coumarone-carboxylic acid-y-dimethylamino-propylamide- (2) is obtained in a yield of 75010 of theory.

Beispiel 7 3 -Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylester-(2)-hydrochlorid 9,33 g rohes 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbon säurechlorid-(2) werden analog Beispiel 1 mit 6,2 g (0,06 Mol) y-Dimethylaminopropanol umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dreimaliger Umkristallisation des erhaltenen 3- Methyl -5- hydroxy - cumaron - carbonsäure-(2)-y-dimethylamino-propylester-hydrochlorids aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 227 bis 228"C. Die Ausbeute beträgt 62°/o der Theorie. Example 7 3 -Methyl-5-hydroxy-coumaron-carboxylic acid γ-dimethylamino-propyl ester- (2) hydrochloride 9.33 g of crude 3-methyl-5-hydroxy-coumarone-carbonic acid chloride- (2) are analogous to the example 1 reacted with 6.2 g (0.06 mol) of γ-dimethylaminopropanol and worked up. To three recrystallization of the 3-methyl -5-hydroxy-coumarone-carboxylic acid (2) -y-dimethylamino-propyl ester hydrochloride obtained from methanol the compound melts at 227 to 228 "C. The yield is 62% the theory.

Beispiel 8 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurey-dimethylamino-propylamid-(2)-hydrochlorid 9,33 g rohes 3-Methyl-5-hydroxy-cumaron-carbonsäurechlorid-(2) und 6,2 g (0,06 Mol) y-Dimethylaminopropylamin werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach dreimaliger Umkristallisation- des erhaltenen 3-Methyl-5-hydroxy-cumaroncarbonsäure-(2)-y-dimethylamino-propylamid-hydrochlorids aus Athanol schmilzt die Verbindung bei 217 bis 218"C. Die Ausbeute beträgt 66°/o der Theorie. Example 8 3-Methyl-5-hydroxy-coumaron-carboxylic acid γ-dimethylamino-propylamide- (2) hydrochloride 9.33 g of crude 3-methyl-5-hydroxy-coumarone-carboxylic acid chloride- (2) and 6.2 g (0.06 mol) γ-Dimethylaminopropylamine are reacted and worked up according to Example 1. To three recrystallization of the 3-methyl-5-hydroxy-coumaroncarboxylic acid (2) -y-dimethylamino-propylamide hydrochloride obtained from ethanol the compound melts at 217 to 218 "C. The yield is 66% the theory.

Claims

Claim: Process for the preparation of basic substituted coumarones of the general formula in which R1 is a hydrogen atom, a methyl or benzyl radical and X is an oxygen atom or an imino group, Z is one to four methylene groups and Y is two methyl or two ethyl groups or in whichX together with Z and the nitrogen atom is the piperazine ring and Y is a Represents methyl or ethyl group, as well as their hydrochlorides, characterized in that one is a coumaron carboxylic acid chloride (2) of the general formula in which R1 has the meaning given above, is reacted in a manner known per se with an amino compound of the general formula HX-ZNY in which X, Z and Y have the meanings given above, at temperatures from 10 to 150.degree. ~~~~~~ References Considered: U.S. Patent No., 2,652,399.