DE946540C - Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxopiperidinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxopiperidinen Die 2, 4-Dioxo-3, 3-dialliyl-piperidine und ihre N-Alkylderivate besitzen sedative Eigenschaften (vgl. Festschrift Emil Barell, Basel, 1936, S. 195, und die Patentschrift 63; 875).
• Es wurde nun gefunden, daß Dioxopiperidine der allgemeinen Formei worin R, Wasserstoff oder einen Methylrest, R2 und R3 niedere Alkylreste bedeuten, die sich von den bekannten Verbindungen durch die Methylgruppe in 5-Stellung unterscheiden, tiefen und langdauernden Schlaf bewirken.
• Gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der angeführten allgemeinen Formel dadurch hergestellt, daß man ein 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyl-piperidin, in welchem die 3ständigen Alkylreste niedermolekular sind, bzw. sein N-Methylderivat durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Alkalimetalls in das 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyl-5-oxymethylenpiperidin bzw. sein N-Methylderivat überführt und dieses durch Behandlung mit Reduktionsmitteln in das 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyl-5-methyl-piperidin bzw. sein N-Methylderivat umwandelt. Dieselben Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß die Oxymethylenverbindungen durch Umsetzung mit Ammoniak, Alkyl- oder Dialkylaminen in die Aminomethylen-, Alkyl- bzw. Dialkylaminomethylenverbindungen übergeführt und diese der Einwirkung eines Reduktionsmittels unterworfen werden.
• Die neuen Verbindungen sind farblos, fest oder flüssig, sie lösen sich leicht in Wasser und in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln und können unter verminderten- Druck urzersetzt destilliert werden. Sie sollen als Arzneimittel Verwendung finden. Beispiel i In ioo . Raumteilen absolutem Benzol werden 24 Gewichtsteile Natriumpulver suspendiert und unter Rühren mit einer frisch hergestellten Lösung von 15o Gewichtsteilen Ameisensäuremethylester und 165 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-piperidin in goo Raumteilen absolutem Benzol versetzt. Die Temperatur wird durch Wasserkühlung zwischen 25 und 28° gehalten. Man rührt während 12 Stunden. Dann wird das Reaktionsgemisoh unter Kühlung mit Zoo Raumteilen o,6 n-Natronlauge versetzt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und mit 35°/oiger Salzsäure congosauer gestellt. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-öxymethylen-piperidin fällt in guter Ausbeute fest aus. Nach Umlösen aus Chloroform-Petroläther schmilzt es' bei 14o bis 141°.
• 5 Gewichtsteile 2; q. - Dioxo - 3, 3 - diäthyl-5-oxymethylen-piperidin werden mit etwa 2 Gewichtsteilen alkoholfeuchtem Raney-Nickel in 25 Raumteilen Methanol bei ioo atü und i2o° mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, die Lösung vom Katalysator getrennt und eingeengt und das Rohprodukt im Vakuum destilliert. Das so erhaltene 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthy1-5-methyl-piperidin schmilzt bei 74 bis 75° und siedet unter 16 mm Druck zwischen 178 und 185°. Die Ausbeute beträgt go °/o der Theorie.
• Zu derselben - Verbindung gelangt man über die 5-Dibutylaminomethylenverbindung nach folgender Arbeitsweise: 39,4 Gewichtsteile 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthy1-5-oxymethylen-piperidin werden mit 27 Gewichtsteilen Di-butylämin in geschlossenem Gefäß auf 15o° erwärmt. Nach Umlösen aus Petroläther schmilzt das erhaltene 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-dibutylaminomethylen-piperidin bei 77°. 31 Gewichtsteile 2, 4-Dioxo - 3, 3 - diäthyl - 5 - dibutylaminomethylen - piperidin werden in 156 Raumteilen Alkohol mit 6 Gewichtsteilen Eisessig und io Gewichtsteilen kaney-Nickel bei 12o° und ioo atü hydriert. Nach Abtrennen des Katalysators wird im Vakuum destilliert. Das 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-methyl-piperidin siedet unter 16 mm Druck zwischen 178 und 185° und schmilzt bei 74 bis 75°. Ausbeute: 9o°/, der Theorie. Beispiel 2 Zu 2;5 Gewichtsteilen Natriumpulver in 5 Raum; teilen Töluol wird unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 2o Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-din-propyl-piperidin und 2o Gewichtsteilen Ameisensäure-methylester in 3o Raumteilen Toluol zutropfen gelassen. Die Temperatur darf 28° nicht übersteigen. Nach 4 Stunden wird das Natriumsalz mit 3o Gewichtsteilen 0,3 n-Natronlauge ausgezogen und dieser Auszug mit 35°/oiger Salzsäure congosauer gestellt. Die anfangs ölig ausfallende Verbindung wird bald fest. Nach Umlösen aus Benzol-Petroläther schmilzt das erhaltene 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-oxymethylen-piperidin bei 103 bis io5°. -Durch analoge Reduktion wie in Beispiel i läßt sich das nach Umlösen aus Benzol-Petroläther bei i07°. schmelzende 2, 4-Dioxo-3, 3-di-n-propyl-5-methylpiperidin darstellen. Ausbeute: go°/o der Theorie: Beispiel 3 1,2 Gewichtsteile Natriumpulver werden mit 30 Raumteilen Toluol überschichtet und unter Rühren mit einem Gemisch von 8 Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-1, 3, 3-trimethyl-piperidin, 7 Gewichtsteilen Ameisensäure-methylester und io Raumteilen Toluol umgesetzt. Nach iostündigem Rühren wird rrit 8 Raumteilen o,1 n-Natronlauge ausgezogen und der Auszug mit 35°/oiger Salzsäure gefällt. Das ausfallende 2, 4-Dioxo-i, 3, 3-trimethyl-5-oxymethylen-piperidin schmilzt bei iii bis 112°.
• Durch analoge Reduktion wie in Beispiel i erhält man das unter i2 mm Druck bei 143° siedende 2, 4-Dioxo-i, 3, 3, 5-tetramethyl-piperidin als farblose, mit Wasser mischbare Flüssigkeit mit einer Ausbeute von 95 °/o der Theorie. Beispiel 4 24 Gewichtsteile Natrium werden in ioo Raumteilen absolutem Benzol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von i2o Gewichtsteilen 2, 4 Dioxo-3-methyl-3-äthyl-pipeiidin und ioo Gewichtsteilen Ameisensäureäthylester in 45o Raumteilen absolutem Benzol umgesetzt: Nach 16stündigem Rühren wird mit Zoo Raumteilen o,i n-Natronlauge ausgezogen und. der Auszug- mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Das ölig ausfallende 2, 4-Diöxo-3-methyl-3-äthyl-5-oxymethylen-piperidin wird analog dem- Beispiel i zum 2, 4-Dioxo-3, 5-dimethyl-3-äthyl-piperidin reduziert, dessen Siedepunkt unter i9 mm -Druck zwischen 172 und 175° liegt. Die aus Petroläther wiederholt umgelöste Verbindung schmilzt bei g7 bis g8°. Ausbeute 95 °/a der Theorie. . Beispiel 5 12 Gewichtsteile Natriumpulver werden mit 2o Raumteilen Toluol überschichtet und mit einer Lösung von 7o Gewichtsteilen 2, 4-Dioxo-3, 3-dimethyl-piperidin und äoo Gewichtsteilen Ameisensäure-methylester in 2ooo Raumteilen Toluol verrührt. Nach 2ostündigem Rühren wird mit 15o Raumteilen o,1 n-Natronlauge ausgezogen und aus dem Auszug das bei 136 bis 137° schmelzende 2, 4-Dioxo-3, 3-dimethyl-5-oxymethylen-piperidin mit konzentrierter Salzsäure gefällt. Durch analoge Reduktion wie in Beispiel i wird das bei iii bis 112° schmelzende 2, 4-Dioxo-3, 3, 5-trimethyl-piperidin erhalten. Ausbeute: go bis 95 °/o der Theorie.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: z. Verfahren zur Herstellung von alkylierten Dioxopiperidinen der allgemeinen Formel worin R, Wasserstoff oder den Methylrest, R$ und R3 niedere Alkylreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daB man ein 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkylpiperidin, in welchem die 3ständigen Alkylreste niedermolekular sind, bzw. sein N-Methylderivat durch Umsetzung mit einem Ameisensäureester in Gegenwart eines Alkalimetalls in das 2, 4.-Dioxo-3, 3 - dialkyl - 5 - oxymethylen - piperidin bzw. sein N-Methylderivat überführt und diese Oxymethylenverbindung entweder direkt mit Reduktionsmitteln behandelt oder zunächst mit Ammoniak oder einem Alkylamin oder Dialkylamin umsetzt und das erhaltene entsprechende 5-Aminomethylen-, 5-Alkylaminomethylen- bzw. 5-Dialkylaminomethylenderivat der Einwirkung eine-Reduktionsmittels aussetzt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch x, dadurch gekennzeichnet, daB man 2, q.-Dioxo-3, 3-diäthyl-piperidin mit Natrium und einem Ameisensäureester zum 2, 4-Dioxo-3, 3-diäthyl-5-oxymethylen-piperidin umsetzt und dieses katalytisch hydriert. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschriften Nr. 634 285, 637 385, 638 532, 653 307.