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Verfahren zur Herstellung von 10-[3'-Diäthylaminopropyl-(1')]-1-chlorphenthiazin
und 10-[3'-Diäthylaminopropyl-(1')]-3-chlorphenthiazin Gegenstand des Patents gxo
301 ist die Herstellung von N-Dialkylaminoalkyl-chlor-phenthiazinen der allgemeinen
Formel
worin R ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder einen Methyl- oder Methoxyrest,
X ein Chlor- oder Bromatom, A eine zweiwertige, gerade oderverzweigte aliphatische
Kette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet
oder wobei die gesamte Gruppe - N (R1)2, einen heterocyclischen Rest, besonders
den Pyrollidino-, Piperidino- oder Morpholinorest, bedeutet, durch Umsetzung entweder
eines tertiären Halogenalkylamins Y - A - N (R1)2, worin R1 bzw. - N (R1)2 die obige
Bedeutung haben und Y ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenthiazin der allgemeinen
Formel
worin R und X die obige Bedeutung haben, oder eines sekundären Amins der Formel
HN (R1)2, worin
R1 bzw. - N (R1)2 die obige Bedeutung haben, mit
einemHalogenalkylphenthiazin der allgemeinenFormel
worin R, A und X die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist. Dort ist angeführt,
daß diese Produkte antihistaminische, - ganglienblockierende, spasmolytische, lokalanästhetische
und analgetische Wirksamkeit besitzen, und weiter, daß diese Verbindungen auch besonders
als Wirkungssteigerer von Anästhetika, Analgetika und Lokalanästhetika technisch
bedeutungsvoll sind und daß sie ferner sympatholytische und fungicide Eigenschaften
besitzen und gegen Tuberkelbazillen wirksam sind.
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Es wurde nun gefunden, daß die io-[3'-Diäthylaminopropyl-(i')]-chlorphenthiazine,
welche zwar unter die im Hauptpatent angegebene allgemeine Formel fallen, dort aber
in bestimmter Weise nicht genannt sind, besonders wertvolle antiphlogistische Eigenschaften
sowie eine ausgezeichnete Wirksamkeit bei der Behandlung der Parkinsonschen Krankheit
besitzen. Unter den io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlorphenthiazinen soll das
io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-i-chlor-phenthiazin
und das io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-3-chlorphenthiazin
verstanden werden.
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Die antiphlogistische Wirksamkeit kann experimentell durch die klassischen
Prüfungen bestimmt werden. Unter diesen klassischen Testen kann man u. a. die folgenden
erwähnen: i. Die Prüfung mit Trypanblau nach Entzündung der Haut durch Reiben mit
Xylol (S p a g n o 1, Naunvn-Schmiedebergs Archiv für experimentelle Pathologie
und Pharmakologie (Springer Verlag, Berlin-Göttingen-Heidelberg), 137,
250 [194)-2. Die Prüfung an Pleuritis beim Kaninchen, welche durch intrapleurale
Injektion von- Ameisensäure erzeugt ' wurde (Takamori Kumota, The Tohoku Journal
of experimental Medicine (Medical Library, Tohoku Univ., Sendai, Japan) [i949750],
Nr. i und 2, S: i37). 3. Die Prüfung an Brandwunden (Pellerat und Murat, Comptes
rendus des. s6ances de la Societe de Biologie et de ses filiales [Paris], 143, io82
[r949]).
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Diese Produkte finden ihre Anwendung in der Humantherapie bei der
Behandlung von Entzündungen.
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Man kann sie nach den im Hauptpatent angeführten Methoden herstellen,
nämlich i. Einwirkung von i-Diäthylamino-3-chlorpropan auf das i- oder 3-Chlorphenthiazin.
Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt,
das mit dem Chlorphenthiazin ein Metallderivat zu bilden vermag. Diese Kondensationsmittel
gehören zur Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer Derivate (Hydroxyde, Hydride, .
Amide, Alkoholate, Metallalkyle oder -aryle). Insbesondere sind in diesem Zusammenhang
Natriumamid, metallisches Natrium, gepulvertes Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,
Lithiumhydrid, Natrium-tert.-butylat, Butyllithium und Phenyllithium zu nennen.
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Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel bei der
Siedetemperatur dieses Lösungsmittels. Es ist besonders vorteilhaft, i-Diäthylamino-3-chlor-propan
in Form der freien Base in Lösung, z. B. in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden
und dieses zur Mischung der anderen Reaktionskomponenten, worin das Chlorphenthiazin
bereits wenigstens teilweise in Form des Alkalisalzes vorliegt, zuzufügen. Man kann
die Reaktion auch ohne Kondensationsmittel durchführen,. indem man die Lösung von
i-Diäthylamino-3-chlor-propan in geschmolzenes Chlo;phenthiazin allmählich einführt.
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Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des i-Diäthylamino-3-chlor-propans,
z. B. dem Chlozhydrat, durchgeführt werden, jedoch ist in diesem Fall zu berücksichtigen,
daß eine größere Menge von Kondensationsmittel notwendig ist, um die Säure des Salzes
des i-Diäthylamino-3-chlor-propans zu neutralisieren.
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Kondensation von Diäthylamin mit einem geeigneten io-[3'-Chlor-propyl-(i')]-chlor-phenthiazin.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Chlorphenthiazine werden durch Einwirkung von
Schwefel auf m-Chlor-diphenylamin hergestellt. Man konnte aus dem Reaktionsgemisch
die zwei möglichen Isomeren, nämlich
abtrennen. Eine dieser Basen schmilzt bei 196 bis 198° und die andere bei 116 bis
1x7°, ohne daß man jedoch präzisieren konnte, zu welchem dieser beiden Isomeren
diese Schmelzpunkte gehören.
Die folgenden Beispiele sollen die
praktische Durchführung der Erfindung näher erläutern.
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Beispiel i Man gibt-zu einer Suspension von 49 Chlor-phenthiazin (F.
= 116 bis i17°) und i,i g feingepulvertem g8%igem Natriumhydroxyd in 25 ccm Xylol,
welche auf 125° erhitzt wird, innerhalb i Stunde 8,5 ccm einer 38%igen xylolischen
Lösung von i-Diäthylariino-3-chlor-propan. Nach der Zugabe wird das Erhitzen noch
i Stunde fortgesetzt. Man läßt abkühlen, nimmt in 150 ccm Wasser auf und
säuert in Gegenwart von Methylorange mit 8 ccm Salzsäure (Dichte = 1,17) an. Man
trennt das Xylol ab und macht die wäßrige Schicht durch Zugabe von 7 ccm Natronlauge
von 36'B6 alkalisch, um die Base in Freiheit zu setzen. Man extrahiert mit Äther.
Durch Rektifikation des ätherischen Extralotes erhält man 2,2 g io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlorphenthiazin
vom Kpl = Zoo bis 215°, dessen Chlorhydrat bei 155 bis 156° schmilzt.
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Beispiel 2 Zu einer Suspension von 409 Chlorphenthiazin (F. = 196°)
und 9 g Natriumamid (8o%ig) in 16o ccm Xylöl gibt man innerhalb i Stunde
30,5 g i-Diäthylamino-3-chlor-propan, das in 78 ccm Xylol gelöst ist. Nach
Beendigung der Zugabe erhitzt man noch i Stunde am Rückflußkühler. Nach dem Abkühlen
nimmt man-in 500 ccm 2,5%iger Salzsäure auf und trennt das Xylol ab. Man macht die
wäßrige Schicht mit Natronlauge alkalisch, um die Base in Freiheit zu setzen, und
extrahiert mit Äther. Durch Rektifikation des ätherischen Extraktes erhält man 42
g des entsprechenden io-[3'-Diäthylamino-propyl-(i')]-chlor-phenLhiazins, das bei
KpO,5 = 221 bis 222° siedet. Sein Chlorhydrat schmilzt bei 178°.
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Im folgenden. wird das Ergebnis von Vergleichsversuchen wiedergegeben,
die zeigen, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Erfindung betrifft,
die in einer höheren Ebene liegt als diejenige des Patents 910 301.
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Es wurden verglichen die nach Beispiel e der vorliegenden Anmeldung
erhältliche Verbindung der Formel
mit der nach Beispiel 5 des Patents 910 301 erhältlichen Verbindung der Formel
a) Antiphlogistische Wirkung Spagnol-Test (Trypanblau) Verbindung I, aktive Dosis
o,oo5 g/kg subcutan; Verbindung II, aktive Dosis 0,05 g/kg subcutan. Experimentelle
Pleuritis (Kaninchen) (Takamori-Kumota-Test) Prozent Verminderung der Flüssigkeit
in bezug auf Leerversuch (die Substanzen wurden subcutan geprüft mit DLso subcutan)
2 Verbindung I = 52 °/o, Verbindung II = o %. Experimentelle Verbrennung (Meerschweinchen)
(Pellerat- und Murat-Test) Prozent totaler Schutz (die Substanzen wurden subcutan
bei DLso benutzt) z Verbindung I = 4004, Verbindung II = o 0/0.
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Zu den vorstehenden, in der vorliegenden Anmeldung erwähnten Testen
kann man noch den folgenden Test hinzufügen: Chemosis durch Senföl (vgl. Starkenstein,
Pharmakologie, S. 67o) Prozent totaler Schutz (die Substanzen wurden subcutan bei
DLs@ benutzt) z Verbindung I = 3004,
Verbindung II = o0/,.
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b) Aktivität gegen die Parkinsonsche Krankheit Diese Aktivität basiert
experimentell auf der' illcotinolytischen Wirkung der Produkte.
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Die nicotinolytische Wirkung der beiden Vergleichssubstanzen wurde
nach dem Longo-Bovet-Test (Il Farmaco, Bd. 4 [1949], S. 515) bestimmt. Die Kaninchen
(vier Tiere je Dosis) erhielten die Substanzen intravenös 5 Minuten vor der Injektion
von i mg/kg (intravenös) Nicotinbase. Die Intensität der Konvulsionen wurde registriert.
| Intensität der Konvulsionen bei verschiedenen Dosen des Zu
50°1o |
| Produkt Produkts (g/kg intravenös) aktive Dosis |
| 0 I 0,00 1 25 1 0,00 2 5
I 0 ,005 ( 0,0 1 (g/kg intravenös) |
| Verbindung II ....... 400 275 325 300 275 größer
als o,oi |
| Verbindung I ........ 400 275 250 200 125 0,005 |