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Verfahren zur-Herstellung von in 4- und 17(20) -Stellung ungesättigten
3-Keto-21-Steroidcarbonsäureestern Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren
zur Herstellung neuer 2, 2i-Dialkoxyoxalylprogesterone und deren Alkalimetalldienolate
sowie deren Weiterverarbeitung zu gewissen in 4- und 17(2o)-Stellung ungesättigten
3-Keto-2i-steroidcarbonsäurealkylestern.
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Die erste Stufe der Erfindung umfaBt die Glyoxalielierung des Ausgangsprogesterons.
Hierbei wird ein in 4-Stellung ungesättigtes 3-Ketosteroid, vorzugsweise ein solches
der Pregnanreihe, das in der i7-Stellung i Wasserstoffatom und eine Acetylgruppe
und in der 2-Stellung des Steroidkerns 2 Wasserstoffatome trägt, mit einem Alkyldiester
der Oxalsäure in Gegenwart von mehr als etwa i Moläquivaleut einer Alkalimetallbase
als Kondensationsmittel zu einem Reaktionsprodukt, welches neben dem entsprechenden,
in 2i-Stellung glyoxalierten Steroid ein neues Alkalimetall-Dienolat des entsprechenden,
in 4-Stellung ungesättigten 3, 2o-Diketo-2, 2i-dialkoxyoxalylsteroids enthält, umgesetzt.
Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind Progesterone, d. h. substituierte
und nichtsubstituierte, in 4-Stellung ungesättigte 3, 2o-Diketopregnane, besonders
Progesteron, das ii a-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, Journ. Amer. Chem. Soc.,
Bd. 74, 1952, S. 187i), das iiß-Oxyprogesteron und das ii-Ketoprogesteron. Auch
die entsprechenden Normethylverbindungen dieser und <<nderer Steroide, die
den vorstehend genannten Bau
aufweisen, können als geeignetes Ausgangsmaterial
für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden.
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In einer zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das vorstehend
genannte diglyoxalierte Produkt zeit mindestens etwa 2 Moläquivaienten eines Halogeuierungsmittels,
@ vorzugsweise eines Halogens, welches ein Atomgewicht zwischen 35 und 8o hat, d.
h. mit Chlor oder Brom, zu einem ein in 4-Stellung ungesättigten 3, 2o-Diketo-z,
21, 2i-trihalogenz, 2i-dialkoxyoxalylsteroid enthaltenden Reaktionsprodukt halogeniert.
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In der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das vorstehend
genannte Halogenierungsprodukt zeit einer Alkahmetallbase in Gegenwart eines Alkanols
zu einem einen in 4- und 17 (zo)-Stellung ungesättigten 2-Halogen-3-keto=2i-steroidcarbonsäurealkylester
enthaltenden Reaktionsprodukt umgesetzt.
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Schließlich wird in einer letzten Stufe der vorstehend genannte, in
2-Stellung halogenierte Steroidcarbonsäureester zu einem in 4- und 17(2o)-Stellung
ungesättigten 3-Keto-2i-steroidcarbonsäurealkylester enthalogeniert.
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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird
durch die nachstehenden Formelbilder erläutert Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
erhaltenen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter
und neuer Steroide, die zum Teil leicht in physiologisch wirksame Hornnone umgewandelt
werden können. So erhält man z. B. -durch Behandlung eines 3, ii-Diketo-4, 17(2o)
pregnadien-2i-carbonsäurealkylesters (VI), nach Schutz der 3-ständigen Ketogruppe
durch Ketalbildung, mit einem Reduktionsmittel, das sowohl die Casbonsäureestergruppe
als auch die Ketogruppe zu Oxygruppen zu reduzieren vermag, z. B. mit Lithium-Aluminium-Hydrid
oder anderen Alkalimetall-Aluminiumhydriden, und anschließende Hydrolyse des entstandenen
Reaktionsproduktes -mit Mineralsäure das xiß, 2x-Dioxy-4, 17(2o)-pregnadien-3-on.
Diese Verbindung oder deren 2i-Acylester lassen sich in xiß, i7a, 2x-Trioxy-4-pregnen-3,
2o-dion (»Kendalls Verbindung Fcc), umwandeln, welches sodann durch Umsetzung mit
Osmiumtetroxyd in einen xiß, 17a, 2o, 2x-Tetraoxy - 4 - pregnen-3-on - x7, 2o -
osmiatesterübergeführt werden kann. Dieser wird dann z. B. mit Percblorsäure, deren
Salzen, Kaliumchlorat, Wasserstoffperoxyd, Dialkylperoxyden oder organischen Persäuren
wie Peressigsäure oder Perbenzoesäure, in einem Lösungsmittel, wie einem Äther oder
einem Alkohol, z. B. tertiärem Butylalkohol oder Diätbyläther, nach bereits bekannten
Verfahren (Prins und Reichstein, Helv. Chim. Acta, Bd. 25,x942, S. 300; Ruzicka
und Mueller, Helv. Chim. Acta, Bd. 2z, x939 S. 755) oxYdiert. Verwendet man für
die vorstehend beschriebenen Reaktionen einen 3-Keto-4, 17(2o)-pregnadien-zi-carbonsäurealkylester
als Ausgangsverbindung, so erhält man das i7a, 2i-Dioxy-4-pregnen-3, 2o-dion (»Reichsteins
Verbindung S«), das durch biologische Oxydation mit Pilzen der Ordnung Mucorales
in das iia, i7a, 2i-Trioxy-4-pregnen-3-on übergefährt werden kann, das nach der
Acylierung in der 21-Stellung und Oxydation in der _xz-Stellung, wie in der USA.-Patentschrift
2 6o2 769 von Murray und Peterson beschrieben wurde, Cortison liefert.
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Arbeitet man in ähnlicher Weise, wie vorstehend für die Darstellung
der »Verbindung F« beschrieben, so erhält man, ausgehend von einem 3-Keto-ii-oxy-4,
17(2o)-pregnadien-zi-säurealkylester durch Oxydation der ii-ständigen Oxygruppe,
z. B. mit Chromsäure, zu einer ii-ständigen Ketogruppe vor` der Hydroxylierung mit
Osmiumtetroxyd (und der darauffolgenden Oxydation) das i7a, 2i-Dioxy-4-pregnen-3,
ix, 2o-trion (»Kendalls Verbindung Eu).
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Frühere Veröffentlichungen (Ruzicka und Plattner, Hel-v. Chim. Acta,
Bd. 21, 1938, S. i717), zeigen, daß ein in 4-Stellung, ungesättigtes 3-Keto-steroid
(Cholestenon) mit guten Ausbeuten, in der 2-Stellung glyoxaliert werden kann. Später
fanden Bockmühl und Mitarbeiter (USA.-Patentschrift 2 265 417), daß ein 2o-Ketosteroid
(Pregnenolen) in der 21-Stellung glyoxaliert werden kann. Wendet man i Moläquivalent
oder weniger der Base je Mol des in 4-Stellung ungesättigten 3, 2o-Diketosteroids
an, so verläuft die Reaktion selektiv unter Bildung eines in 4-Stellung ungesättigten
3, 2o-Diketo-21-alkoxyoxalylsteroids. Es wurde jedoch gefunden, daß selten eine
nahezu quantitative Ausbeute erreicht wird, wenn etwa gleiche Moläquivalente der
Reaktionsteilnehmer angewandt werden. Überdies wird die Ausbeute, berechnet auf
das Ausgangssteroid, entsprechend verringert, wenn weniger als i Moläquivalent eines
der Reaktionsteilnehmer, in diesem Fall der Base, angewendet wird. Es wurde nun
gefunden, daß man bei Verwendung einer Alkalimetallbase als Kondensationsmittel
im Überschuß über i Moläquivalent je Mol des Ausgangssteroids für die Glyoxalierung
eines in 4-Stellung ungesättigten 3, 2o-Diketosteroids. eine hohe Ausbeute eines
aus einem entsprechenden mono- und diglyoxalierten Steroid bestehenden Reaktionsgemisches
erhält, wobei sich die Ausbeute an dem in. 2- und 2i-Stellung diglyoxaliertem Steroid
gewöhnlich im gleichen Verhältnis wie die prozentual im Überschuß über das Moläquivalent
angewandte Alkalimetallbase erhöht, bis bei Anwendung von mehr als 2,5 Moläquivalenten
Alkalimetallbase je Mol Ausgangssteroid normalerweise fast kein monoglyoxaliertes
Steroid erhalten wird.
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Für den als Endprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen,
in 4 und i7(2o)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2x-steroidcarbonsäurealkylester ist
es gleichgültig, in welchem Ausmaß das Ausgangssteroid in der 2-Stellung glyoxaliert
ist. Die Glyoxalierung der 2-Stellung, die zuerst nur als ein unerwünschtes Ergebnis
der Anwendung eines starken Überschusses des Kondensationsmittels (Alkalimetallbase
bei dem selektiven 2x-Glyoxalierungsverfahren) erschien, dient jedoch außer zur
Herstellung neuer und wertvoller, in 2- und 2i-Stellung diglyoxalierter Progesterone
auch zur Erhöhung der Gesamtausbeute des glyoxalierten Produktes.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch ohne Abtrennung der Zwischenprodukte
durchgeführt werden. Die Ausbeute des Endproduktes wird sogar
| . CH3 |
| I |
| C=O |
| C H31 R = H, OH, = O |
| R M = H, Alkalimetall |
| X = Cl, Br |
| CH3) alk 1 = vorzu sweiseniedri molekularer |
| y Alkylrest g |
| Stufe I Diglyoxalierung |
| 0M 0M |
| CH =C-.COO-alkyl CH=C-COO-alkyl |
| 1 |
| C=O C=O |
| CH31 CH, 1 |
| R@\/\ 0M R-/\/ |
| CH3 CH3 |
| \/ #\/ |
| alkyl - O O C - C -; |
| O |
| %\/' (II) O#%# (III) |
| 1 I - |
| Stufe 1I I Halogenierung |
| X X 0M X X O |
| \% 1I |
| C-----C-COO-alkyl C C-COO-alkyl |
| 1 1 |
| C=O C=O |
| CH3 i CH81 |
| R O R |
| CH, X C H3 |
| alkyl-OOC-C- |
| I I |
| Stufe III Entfernung des Halogens in 2i-Stellung und Umlagerung |
| i00-alkyl iOO-all@yl |
| . |
| CH CH |
| CH31 C Hl |
| /\ / \ R #\ %# |
| R |
| I |
| CH3, CH 3 I |
| / / --- X-@@ |
| i |
| O (VI) O(VII) |
| T Stufe IV |
| Enthalogenierung der 2-Stellung des Steroidkernes |
| L (fünf Stufen zu Kendalls Verbindung F, wenn R = ii f-oxy) |
wesentlich erhöht; man erhält teilweise 65 °/a oder mehr reinen
in ¢- und i7(2o)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2i-steroidcarbonsäurealkylester,
d. h. (auf das Ausgangssteroid berechnet), eine durchschnittliche Ausbeute von go
°/o für jede der vier -Stufen.
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Die Diglyoxalierung der Ausgangsverbindungen, die vorstehend bereits
beschrieben wurden, wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Methanol,
Äthanol, . tertiärem Butylalkohol, Tetrahydrofuran, Äther, Hexankohlenwasserstoffen
(bekannt unter dem Handelsnamen »Skellysolve B«) oder Mischungen dieser oder anderer
im wesentlichen nicht reaktionsfähiger Lösungsmittel, durchgeführt. Vorzugsweise
verwendet man Benzol, gegebenenfalls mit geringen Zusätzen eines- Alkohols, und
tertiären Butylalkohol. Diesen verwendet man besonders dann, wenn alle vier Stufen
des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Abtrennung der Zwischenprodukte'durchgeführt
werden sollen.
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Raumtemperatur' ist die bevorzugte Reaktionstemperatur für diese erste
Stufe des vorliegenden Verfahrens, obgleich auch Temperaturen zwischen o° und dem
Siedepunkt des Reaktionsgemisches verwendet werden können. Die Reaktionszeiten können
je nach Lösungsmittel, Reaktionstemperatur, Ausgangsverbindungen, der Menge anwesender
Feuchtigkeit .während der Reaktion und dem molaren Verhältnis der verwendeten Reaktionsteilnehmer
zwischen weniger als 1/2 Stunde bis zu mehreren Tagen .schwanken. Werden Natriummethylat
oder Äthylat und Oxalsäureäthyl- oder -methylester angewendet, so ist die Reaktion
im wesentlichen in etwa q. Stunden oder weniger beendet. Die Reaktion wird vorzugsweise
in Abwesenheit von wesentlichen Mengen Wasser in irgendeiner Form ausgeführt, und
da die Reaktion in Gegenwart eines Alkanols in einem gewissen Ausmaß rückläufig
ist, wird man gewöhnlich große Zusätze von Methyl- oder Äthylalkohol, die manchmal
dazu neigen, die Ausbeute des gewünschten Produkts zu vermindern, vermeiden.
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111s Kondensationsmittel wendet man bevorzugt Alkalimetallalkoholate,
z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, tertiäres Kaliumbutylat oder Lithiummethylat,
ferner die All-- .:iiiietalle, Natriumamid, die Alkalimetallhydride und die Alkalimetallalkylverbindungen,
$. B. Triphenyhnethylnatrium, an. Natriummethylat und Natriumäthylat sind wegen
der erzielbaren gleichbleibenden befriedigenden Ausbeuten besonders geeignet. Die
Alkalimetallalkoholate können frei von Lösungsmittel in einem nicht reagierenden
Lösungsmittel gelöst oder suspendiert oder ihrer Herkunft nach in dem Alkanol aus
dem das betreffende Alkalimetallalkoholat dargestellt worden ist, angewendet werden.
Kalium wird gewöhnlich in Form einer Lösung, wie sie bei dessen Reaktion mit tertiärem
Butylalkohol entsprechend der bekannten Methode entsteht, benutzt.
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Wenn man nahezu etwa i Moläquivalent der 1\lkalimetallbase als. Kondensationsmittel
je Mol des Ausgangssteroids anwendet, so erhält man vorwiegend das in 21-Stellung-monoglyoxalierte
Produkt, wohingegen bei Anwendung von annähernd 2 Moläquivalenten der Base, die
Mischung etwas mehr als gleiche Menge der mono- und diglyoxalierten Verbindung.
enthält. Wenn bedeutend mehr als 2 Moläquivalente -der. Base verwendet werden, so
enthält das Reaktionsproukt unwesentlichen die'diglyoxalierte Verbindung. In einigen
Fällen neigt- ein Teil des monoglyoxalierten Produkts 'dazu, aus dem Reaktionsgemisch
auszufallen, wodurch die Vollständigkeit der Diglyoxalierung zu einem gewissen,
aber unbedeutenden Teil vermindert wird. In Gegenwart von bedeutend mehr als etwa
2 Moläquivalenten eines Oxalsäuredialkylesters im Reaktionsgemisch werden optimale
Ausbeuten des gewünschten Reaktionsprodukts, ungeachtet des gewählten Mengenverhältnisses
an angewandter Base, erzielt. Zur Darstellung der vollständig diglyoxalierten Verbindung
sind mindestens 2 Moläquivalente eines Oxalsäurealkyldiesters sowie mindestens etwa
2 Moläquivalente der Base als Kondensationsmittel erforderlich. ES werden daher
solche Mengenverhältnisse der Reaktionsteilnehmer dann bevorzugt, wenn ` beabsichtigt
ist, das diglyoxaherte Produkt abzutrennen. Von den Alkyldiestern der Oxalsäure
werden der Methyl- und der Äthylester vorgezogen. Stufe II -. Halogeniernng Hierbei
soll die Halogenmenge, die die Gegenwart von freiem Halogen im, Reaktionsgemisch
gewährleistet, nicht wesentlich überschritten werden. Diese Reaktionsstufe kann
direkt mit dem rohen oder nicht abgetrennten Gesamtreaktionsprodukt der ersten Stufe
ausgeführt werden. Obgleich diese Halogenierung in einem schwach sauren oder vorwiegend
neutralen Mittel ausgeführt werden kann, wird sie vorzugsweise in einem schwach
basischen Mittel durchgeführt.
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- Enthält das zu halogenierende Reaktionsgemisch, besonders dann,
wenn auf die Abtrennung des glyoxalierten Reaktionsproduktes verzichtet wird, überschüssiges
Kondensationsmittel, so zerstört man dieses vorteilhaft durch -Zugabe der theoretisch
erforderlichen Menge einer aliphatischen Carbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, da
sonst die Ausbeute an Halogenierungsprodukt beeinträchtigt wird. Es sind jedoch
auch z. B. Ameisensäure, Propionsäure, Dimethylessigsäure oder Oktancarbonsäure
hierfür geeignet. Die Halogenierung erfolgt sodann in Gegenwart der freien Enole:
Bei der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchgeführten. Halogenierung wird
etwa i Mol Halogenwasserstoff je Mol Ausgangssteroid gebildet, der vorteilhaft im
Ausmaß des Entstehens durch ein Äquivalent oder eine größere Menge einer geeigneten
Base, die im Reaktionsgemisch ezithalten ist, gebunden wird. Geeignete Basen sind
solche, die stark genug sind, um den Halogenwasserstoff zu binden, aber mit Vorteil
nicht stark genug sind, um in merklichem Ausmaß mit dem Halogenierungsprodukt zu
reagieren, z. B. Alkalimetallsalze aliphatischer Carbonsäuren, Kaliumoktanoat, Amine,
Harnstoff, Aluminiumhydroxyd, oder Triphenylamin. Am geeignetsten sind die Alkalimetallsalze
aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise Natriumacetat und Kaliumacetat. Diese Salze
entstehen z. B. in der Regel schon bei der vorstehend beschriebenen Zersetzung des
überschüssigen Alkalimetallbase-Kondensationsmittel's mit einer aliphatischen
Carbonsäure
in ausreichender Menge in der Reaktionslösung, so daß nur in gewissen Fällen, z.
B. wenn die glyoxaherten Produkte von der Halogenierung abgetrennt worden sind,
ein gesonderter Zusatz dieser Salze erforderlich wird. Die Mindestmexlge der zugefügten
Moläquivalente der Base zur Zerstörung des gebildeten Halogenwasserstoffes sollte
vorteilhaft insgesamt mindestens i betragen, wenn man sie zu der Anzahl der Moläquivalente
der aliphatischen Säure hinzuzählt, die am Ende der ersten Verfahrensstufe 'zur
Zersetzung des überschüssigen Alkalimetallbase-Kondensationsmittels hinzugefügt
werden.
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Die zur vollständigen Halogenierung erforderliche Menge Chlor oder
Brom schwankt etwa zwischen 2 und 3 Moläquivalenten je Mol des glyoxalierten Steroids
und je nach der genauen Zusammensetzung des Reaktionsproduktes der ersten Verfahrensstufe.
Die erforderliche Brommenge kann leicht dadurch bestimmt werden, daß man im Reaktionsgemisch
auf die bleibende Farbe des freien Broms achtet. Da überdies das Ausgangsmaterial
gewöhnlich gefärbt ist, während das Reaktionsgemisch gerade vor dem Endpunkt der
Halogenierung gewöhnlich farblos wird, kann die genaue Menge Chlor oder Brom, die
für die Reaktion mit irgendeinem besonderen Ausgangsmaterial benötigt wird, ohne
weiteres rein visuell bestimmt werden. Andererseits kann auch ein auf freies Chlor
oder Brom ansprechender Indikator verwendet werden, um den Endpunkt der Reaktion
zu bestimmen.
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Für die Halogenierung können die hierzu üblichen Lösungsmittel, wie
Essigsäure, mit Kaliumacetat gepuffert, Methanol oder Chloroform, verwendet werden;
wenn alle Stufen des vorliegenden Verfahrens ohne Abtrennung der Zwischenprodukte
durchgeführt werden, ist tertiärer Butylalkohol das bevorzugte Lösungsmittel, da
jede der vier Stufen des vorliegenden Verfahrens vorteilhaft in diesem Lösungsmittel
ausgeführt werden kann.
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Da die Halogenierung im wesentlichen augenblicklich verläuft, hängt
die Reaktionszeit nur von der Geschwindigkeit der Zugabe des Broms oder Chlors ab.
Die Halogenierung wird vorteilhaft unterhalb Raumtemperatur durchgeführt, z. B.
zwischen etwa -5 und +2o°, obgleich auch Temperaturen bis zu -3o° und bis zu +7o°
angewendet werden können. Das so halogenierte Produkt wird gewöhnlich ohne Abtrennung
und Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet. Das halogenierte Produkt
kann jedoch durch Hinzufügen großer Mengen Wasser zum Reaktionsgemisch oder wenn
das Reaktionslösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist, durch Abdestillieren des
Lösungsmittels und Waschen des Rückstandes mit Wasser abgetrennt werden. In den
meisten Fällen ist Brom das bevorzugte Halogenierungsmittel wegen der durchweg hohen
Ausbeuten und der leichten Anwendbarkeit.
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Obgleich sich Chlor und Brom als besonders geeignete Halogenierungsmittel
für das erfindungsgemäße Verfahren erwiesen haben, und deshalb bevorzugt werden,
können bei der Darstellung auch andere Halogenierungsmittel, z. B. Jod, Alkylhypohalogenide,
z. B. tertiäres Butylhypochlorit, Äthylhypochlorit, hypohalogenige Säuren, wie hypochlorige
oder hypobromige Säure, und selbst halogenerzeugende Substanzen, wie N-Bromsuccinimid
oder N-Bromacetamid in Gegenwart von Säuren verwendet werden. Einige dieser genannten
Mittel bewirken jedoch mindestens in einem gewissen Grade eine gleichzeitige Oxydation
und andere Nebenreaktionen, wodurch sich die Ausbeuten am gewünschten Produkt entsprechend
verringern. Stufe III Entfernung des Halogens und Umlagerung Diese Verfahrensstufe
wird besonders wenn tertiärer Butylalkohol als Lösungsmittel verwendet wird, zweckmäßig
durch Hinzufügen einer großen Menge eines Alkanols und der gewünschten Menge der
gewählten Base bei Zimmertemperatur oder bei höherer Temperatur durchgeführt. 1Vtan
verwendet als Basen vorzugsweise Basen, die leicht mit dem halogenierten Steroid
reagieren, insbesondere Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumäthylat,
Kaliumisopropylat, tertiäres Kaliumbutylat und die Alkalimetallhydroxyde, wie Kaliumhydroxyd,
Natriumhydroxyd und Lithiumhydroxyd. Andere Basen, die auch noch verwendet werden
können, sind z. B. Trimethylbenzylaznmoniumhydroxyd, Calciumcarbonat oder Silberoxyd.
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Die theoretisch erforderliche Menge an Base und Alkanol ist mindestens
2 Moläquivalente je Mol des halogenierten Steroids; gewöhnlich wird man jedoch eine
größere Menge Alkänol anwenden und auch mindestens eine etwas größere Menge an Base,
besonders dann, wenn von dem rohen, nicht abgetrennten Halogenierungsprodukt ausgegangen
wird, das noch freie aliphatische Carbonsäure enthält.
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Vorzugsweise führt man diese dritte Verfahrensstufe in Gegenwart einer
großen Menge eines Allkanols, wie Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, vorzugsweise
eines primären niedrigen aliphatischen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, und
von mindestens 2 Moläquivalenten einer Base, durch. Das erhaltene Reaktionsgemisch
wird dann etwa bei Zimmertemperatur oder darüber mindestens einige Minuten, häufig
i Stunde oder sogar länger, je nach der Reaktionsfähigkeit der Base und des Alkanols
stehengelassen.
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Wie vorstehend festgestellt wurde, sind Basen, wie Kaliumoktanoat,
Amine, und ähnliche Basen für die Bindung des in der Halogenierungsstufe II gebildeten
Halogenwasserstoffs geeignet, da sie nicht in wahrnehmbarem Ausmaß mit dem halogenierten
Steroid der Stufe 1I reagieren. Dennoch können einige dieser Basen unter bestimmten
Bedingungen mit dem halogenierten Steroid der Stufe II zur Reaktion gebracht werden.
So können z. B. solche schwächeren Basen, wenn in der Stufe II die Reaktionszeit
genügend lang oder die Reaktionstemperatur genügend hoch ist, auch zur Darstellung
eines in q., i7(2o)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2i-säurealkylesters verwendet
werden. Da die Halogenierungsstufe II in wenigen Minuten vollendet ist, macht sich
die Tatsache, daß diese Basen nur verhältnismäßig
langsam mit denn
Halogenierungsprodukt reagieren, nicht nachteilig bemerkbar. Die schwächeren Basen
können, falls gewünscht, mit dem Halogenierungsprodukt der Stufe II umgesetzt werden,
indem man eine längere Reaktionszeit anwendet, als für die Zufügung des Halogens
zum Ausgangsstoff der Stufe II erforderlich ist. Hierdurch wird sowohl eine zufriedenstellende
Halogenierungs- als auch Abspaltungs- und Umlagerungsstufe gewährleistet. Nach dieser
wenn auch nicht bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
die Verfahrensstufen II und III im wesentlichen vereinigt.
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Die Abtrennung des Reaktionsproduktes kann wie in den früheren Stufen
durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemiscb oder durch andere Bekannte Methoden
erfolgen; vorzugsweise wird jedoch das erhaltene Reaktionsprodukt für die letzte
Stufe des Verfahrens ohne Abtrennung und Reinigung verwendet. Stufe IV - Enthalogenierung
der 2-Stellung des Steroidkernes Zur Durchführung der letzten Stufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens arbeitet man z. B. mit Zink-und Essigsäure. Die Anzahl molarer Äquivalente
von Zink und Essigsäure sollte zur Erzielung der besten Ergebnisse mindestens gleich
der Anzahl der molaren Äquivalente Halogen, die in der zweiten Verfahrensstufe verwendet
wurden, sein. Obgleich die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes der dritten Verfahrensstufe
bezüglich des Gehalts an in 4- und 17(2o)-Stellung ungesättigten 2-Halogen-3-keto-2i-steroidcarbonsäurealkylester
schwanken kann, erhält man nach der Behandlung mit einem Enthalogenierungsmittel,
z. B. Zink und Essigsäure, immer das gleiche Endprodukt.
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Gewöhnlich wird jedoch ein starker molarer Überschuß an Enthalogenierungsmittel,
z. B. von Zink und Essigsäure, zu .einer Lösung des halogenierten Steroides der
Stufe III in einem organischen Lösungsmittel gegeben und die entstehende Aufschlämmung
bei Zimmer- oder höheren Temperaturen einige Minuten bis einige Stunden gerührt.
Das Reaktionsprodukt kann durch Abfiltrieren der ausgefallenen anorganischen Salze
und nachfolgende Fällung des Steroides aus dem Filtrat, durch Abdestillieren .des
Lösungsmittels oder durch Zugabe einer großen Menge Wasser zum Filtrat abgetrennt
und nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie,
gereinigt werden. Produkte von großer Reinheit werden leicht durch Chromatographieren
des Reaktionsproduktes über Magnesiumsilikat (bekannt unter dem Handelsnamen »Florisila)
erhalten, wobei man nur 4 g »Florisilcc je Gramm Steroid und ein Lösungsmittel,
wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird, anwendet.
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Als Enthalogenierungsmittel. können auch z. B. Natriumjodid in Aceton
oder einem Alkanol, Chromylchlorid oder entaktiviertes Raney-Nickel verwendet werden.
Die Reaktion wird etwa bei Zimmertemperatur ausgeführt, obgleich auch etwas höhere
und niedrigere Temperaturen oft sehr befriedigende Ergebnisse liefern. Die folgenden
Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel i a) Umsetzung mit einem Oxalsäuredialkylester ig cm3 (o,236
Mol) Oxalsäurediäthylester und 2r,2 cm3 (0,o47 Mol) einer 2, 2 normalen methanolischen
Lösung von Natriummethylat werden bei etwa 50° zu einer Lösung aus
6,9 g
(o,o2r Mol) ii-Ketoprogesteron in ioo cm3 wasserfreiem tertiärem Butylalkohol hinzugefügt.
Die Mischung wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen; anschließend wird
das ausgefallene Natriumdienolat des z, 2i-Diäthoxy-oxalyl-ii-ketoprogesterons abfiltriert,
mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter
Salzsäure angesäuert und das so gefällte 2, 2i-Diäthoxyoxalylii-ketoprogesteron
abfiltriert und: getrocknet, wobei 1o,2 g (entsprechend einer Ausbeute von 92
% der Theorie) 2, 2i-Diäthoxyoxalyl-ii-Ketoprogesteron [vgl. Formel (III)
der Formelbilder] in Form eines gelben amorphen Pulvers, das in alkoholischer Eisenchloridlösung
eine rötliche Farbe bildet und die folgende Analyse hat, erhalten werden.
| Analyse o |
| berechnet für C29Hscos ... C = 65,89, H = 6,87, |
| gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . C.= 66,25,H = 6,67. |
In gleicher Weise, wie im obigen Beispiel erläutert, werden andere 2, 2i-Dialkoxyoxalyl-ii-ketoprogesterone
und deren Natriumenolate, die als niedrigmolekulare Alkoxygruppe z. B. eine Methoxy-,
Propoxy-, Butoxy-, Afnyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- oder Oktyloxygruppe tragen,
hergestellt.
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In der gleichen Weise werden das 2, 2i-Diäthoxyoxalyl-iia-oxyprogesterou
und sein Natriumdienolat bzw. die entsprechende iiß-Verbindung oder die entsprechende
if-Desoxyverbindung aus iia-Oxyprogesteron (Peterson und Murray, J. Am. Chem. Soc.,
Bd. 74,i952 S. 2381) bzw. iiß-Oxyprogesteron bzw. Progesteron sowie die entsprechenden
weiteren niedrigmolekularen Alkylester hergestellt. Die Kaliumenolate der " vorstehend
genannten Z, 2i-Diäthoxyoxalylverbindungen oder ihrer niedrigen Alko_xyhomologen
werden durch Ersatz des Natriummethylats durch tertiäres Kaliumbutylat hergestellt.
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b) Halogenierung- und Umlagerung Eine Lösung aus 8 g (o,015 Mol) 2,
2i-Diäthoxyoxalyl-ii-Ketoprogesteron und
5,9 g (0,06o Mol) wasserfreiem Kaliumacetat
in 14o cm3 Methanol werden in einem Eisbad auf o° gekühlt und eine Lösung aus 7,4
g (0,o46 Mol) Brom in 74 cm3 Methanol tropfenweise im Verlaufe von etwa './,Stunde
zugegeben. Dabei entsteht das 2, 21, 2r-Tribrom-2, 2i-diäthoxyoxalyl-3, ii-diketoprogesteron
[vgl. Formel (V) der Formelbilder]. Zu der erhaltenen Mischung werden dann etwa
50 mg Phenol und 67 cm3 (o,io Mol) einer 1,5 normalen methanolischen Natriummethylatlösung
gegeben, worauf das Gemisch 5 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und nach dem Abkühlen
in Wasser gegossen wird.' Es bildet sich ein flockiger weißer Niederschlag von 2-Brom-ii-keto-
4,
17(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester, der nach gründlichem Waschen mit Wasser
und Trocknen in einem Vakuumexsikkator 6,77 g wiegt und bei 74 bis 94° schmilzt.
1,5 g dieses unreinen Produkts werden über 150 g Magnesiumsilikat (bekannt unter
dem Handelsnamen »Florisilrr) chromatographiert. Die Säule wird mit je Zoo cm3 betragenden
Mengen der Lösungsmittel folgender Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt; einmal
mit Benzol, zehnmal mit Hexankohlenwasserstoffen (bekännt unter dem Handelsnamen
»Skellysolve Bcc) + 5 °/o Aceton und zehnmal mit »Skellysolve Bcc + 7,5 % Aceton.
Der zweite, dritte und vierte Anteil der Eluate mit »Skellysolve Bec + 7,5 °/o Aceton
werden vereinigt und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 382 mg eines Produktes,
das bei 13o bis 15q.° schmilzt, zurückbleiben. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol
erhält man den analytisch reinen 2-Brom-3, ii-diketo-4, 17(20)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester
als durchscheinende Prismen, dessen Schmelzpunkt zwischen 155 bis i60° und 16o bis
162°, je nach der Geschwindigkeit des Erhitzens, liegt.
| Analyse |
| berechnet für C"H27Br04 ............ Br 18,36, |
| gefunden ........................... Br 18,46. |
In ähnlicher Weise werden andere 2-Brom-3-keto-4, 17(2o)-pregnadien-2i-säurealkylester,
besonders niedermolekulare Alkylester, die in der ii-Stellung Wasserstoff, eine
a-ständige Oxygruppe, eine ß-ständige Oxygruppe oder eine Ketogruppe tragen, durch
Anwendung anderer Alkoholate, z. B. des Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-,
Heptyl- oder Oktylalkoholats in den entsprechenden Alkoholen hergestellt. So erhältliche
Verbindungen sind z. B. der 2-Bromiia-oxy-4, i7(2o)-pr@gnadien-2i-carbonsäuremethylester,
der 2-Brom-iäß-oxy-4, i7(2o)-pregnadien-2icarbonsäuremethylester, oder der 2-Brom-4,
17(20)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester.
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Durch Ersatz des verwendeten Broms durch Chlor bei der vorstehend
beschriebenen Halogenierung erhält man die entsprechenden 2-Chlorverbizndungen.
c) Enthalogenierung der 2-Stellung Zu einer Lösung aus 2-Brom-3, ii-diketo-4, 17(20)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester
in Benzol, Methanol und Essigsäure wird ein großer molarer Überschuß von Zinkstaub
gegeben und das Reaktionsgemisch mehrere Stunden gerührt. Anschließend wird filtriert,
das Filtrat mit Wasser, einer gesättigten Natriumbikarbonatlösung und dann mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Durch Eindampfen der getrockneten Lösung zur Trockne erhält
man in nahezu quantitativer Ausbeute den 3, ii-Diketo-4, i7(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester.
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Auf ähnliche Weise werden der 3-Keto-iia-oxy-4, 17(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester
F.=2o6 bis 21o°; E233 = 22,425, [a]' D= -I- 133° (Aceton), der 3-Keto-q., i7(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester
oder der 3-Keto-iiß-oxy-4, i7(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester, F. = 218
bis 22o°, aus den entsprechenden 2-Bromverbindungen durch Reduktion mit Zink in
Gegenwart von Essigsäure hergestellt. Beispiel 2 Durchführung des Verfahrens ohne
Abtrennung der Zwischenverbindungen Zu einer Lösung aus 8,2 g (0,025 Mol) 11-Ketoprogesteron
in 125 cm3 wasserfreiem tertiärem Butylalkohol werden unter Rühren 13,6 cm3 (o,io
Mol) Oxalsäurediäthylester und 2o cm3 (0,o62 Mol) einer 3,i5 n-Natriummethylatlösung
in Methanol bei etwa 50° gegeben, worauf sich sofort ein schwerer Niederschlag zu
bilden beginnt. Das Reaktionsgemisch wird unter Feuchtigkeitsausschluß 2o Stunden
gerührt, worauf eine Lösung aus 3,o6 g Natriumacetat und 3,53 cm3 Eisessig .in Zoo
cm3 Methanol zugefügt wird. Der Niederschlag löst sich wieder auf, und die entstehende
Lösung wird dunkelbraun.
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Diese Lösung wird in einem Eisbad auf etwa 5° gekühlt und im Verlaufe
der nächsten 1/2 Stunde eine Lösung aus i0,8 g (0,o675 Mol) Brom in i08 cm3 Methanol
hinzugefügt. Die Menge des zuzufügenden Broms wird durch die Farbe des Reaktionsgemisches,
die nach und nach im Verlaufe der Bromzugabe heller wird, bis die Lösung farblos
ist, bestimmt. Wenn die Farbe des Broms bestehenbleibt, wird kein weiteres Brom
mehr zugegeben.
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Zu dieser Lösung werden 45 cm3 (0,1q.2 Mol) einer 3, 15 n-methanolischen
Natriummethylatlösung gegeben, worauf die Mischung sich tieforange färbt und sich
dann bis zu einer wolkigen Bernsteinfarbe aufhellt. Die Lösung wir$ 5 Stunden bei
Zimmertemperatur gerührt und dann unter Rühren in i5oo cm3 Wasser, das etwa 15 g
Natriumchlorid enthält, gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert,
getrocknet und wiegt 9,58 g. Ein 2,34 g (244°/0) wiegender Teil dieses Materials
wird in einer Mischung aus 50 cm3 Benzol, 25 cm3 Methanol und 5 cm3 Essigsäure
aufgelöst; dann werden 2,4 g Zinkstaub hinzugefügt. Nach 4stündigem kräftigem Rühren
wird das feste Produkt abfiltriert und mit warmem Benzol gewaschen. Das Benzol wird
mit dem Filtrat vereinigt, das Gemisch nacheinander mit 6o cm3 Wasser, 6o cm3 einer
gesättigten Natriumbikarbonatlösung und 25 cm3 Wasser gewaschen. Die Benzollösung
wird dann getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 1,65 g bei 165 bis
175° schmelzende Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden aus einer Mischung
von 15 cm3 heißem Äthylacetat und 7 cm3 »Skellysolve B« umkristallisiert, wobei
eine erste Fraktion von 1,112 g 3, ii-Diketo-4, 17(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester
erhalten wird, der bei 205 bis 2o9° schmilzt; [a] D = + 165°. Es wird also,
berechnet auf ii-Ketoprogesteron als Ausgangsmaterial, eine Ausbeute von 51J504
der theoretisch erreichbaren Ausbeute erhalten. Der analytisch reine Ester schmilzt
bei 218 bis 22o°; [a]' = -@-' 186°.
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Beispiel 3 Nach dem gleichen Verfahren, wie im wesentlichen im Beispiele
beschrieben, wird die Glyoxalierung im Verlaufe von 15 Minuten durchgeführt, wobei
man die Reaktionsteilnehmer bei etwa 50° zufügt und dann die Temperatur unter fortwährendem
Rühren auf
etwa 25° absinken läßt. Die Bromierung wird in der gleichen
Art und Weise, wie vorstehend beschrieben; ausgeführt. Die darauffolgende Umsetzung
mit Natriummethylat erfolgt im Verlaufe von 3 Stunden, und das entstehende Reaktionsgemisch
wird, im Gegensatz zu der Verfahrensweise des Beispiels 2, direkt mit Zink und Essigsäure
vermischt und 30 Minuten gerührt, wobei 8o cm3 Eisessig je o,i Mol ii-Ketoprogesteron
verwendet . werden. Das entstehende Reaktionsprodukt wird in etwa 1500 cm3
Wasser gegossen, gewaschen und getrocknet .und liefert den 3, ii-Diketö-4, 17(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester,
der bei 172 bis 1g4° schmilzt. Ausbeute 89 °/o der Theorie, bezogen auf das
eingesetzte ii-Ketoprogesteron. Zur Reinigung dieser Kristalle wurde über
150 g »Florisil« chromatographiert und mit je Zoo cm3 betragenden Lösungsmittelmengen
der folgenden Reihenfolge und Zusammensetzung entwickelt: einmal mit Benzol, fünfmal
mit »Skellysolve B c( + 5 % Aceton, fünfmal mit »SkellysolveBa + 7,5 % Aceton, zehnmal
mit »Skellysolve Ba + 15 "/o Aceton und, zweimal mit »Skellysolve B« und 15 °/o
Aceton. Dabei wird eine Ausbeute von 63 l)/0 der Theorie, bezogen auf das eingesetzte
ii-Ketoprogesteron, erhalten;, Der 3, ii-Diketo-4, i7(2o)-pregriadien-2i-carbonsäuremethylester
befindet sich gewöhnlich in den »Skellysolve B a + io °/ö Acetoneluaten und schmilzt
nach Entfernung des Elutionsmittels bei etwa 2o5 bis 2o9°. Beispiel 4 Man arbeitet
nach der in Beispie12 beschriebenen Methode, ersetzt aber den tertiären Butylalköhol
durch Benzol und läßt die Abtrennung des Reaktionsproduktes vor der Enthalogenierung
mit Zink und Essigsäure weg. Dabei erhält man nach Filtration, Waschen mit Wasser,
Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels im wesentlichen den 3, ii-Diketo-4, i7(2o)-pregnadien-2i-carbonsäuremethylester.
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In ähnlicher Weise, wie in den Beispielen 2 bis 4 beschrieben, werden
z. B. aus dem iia-Oxyprogesteron,, iiß-Oxyprogesteron, -Progesteron, 9, ii-Oxidoprogesteron,
6, iia-Dioxyprogesteron, ii-Keto-i22-Bromprogesteron, i2-Ketoprogesteron, g-Dehydroprogesteron,
16-Dehydroprogesteron sowie den io-Normethyl-, 13-Normethyl- und 10, 13-Dinormethylanalogen
dieser Steroide die entsprechenden, in 4- und i7(2o)-Stellung ungesättigten 3-Keto-2i-steroidcarbonsäureester,
die im Steroidkern z. B. auch Alkoxy-, Acyloxy-, Oxy-, Keto-, ungesättigte und andere
nicht störende Gruppen tragen können, bzw. deren homologe Alkylester hergestellt.