DE1191372B

DE1191372B - Verfahren zur Herstellung von Enolaethern von delta 4-3, 17-Diketosteroiden

Info

Publication number: DE1191372B
Application number: DEV22413A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Rinaldo Gardi
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1961-04-28
Filing date: 1962-04-25
Publication date: 1965-04-22
Also published as: GB957581A; US3243432A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. α.:

C07c

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche KL: 12 ο - 25/04

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1191 372
V22413IVb/12o
25. April 1962
22. April 1965

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von zl⁴-3,17-Diketosteroiden der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von Enoläthern
von z(⁴-3,17-Diketosteroiden

in der R einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste Wasserstoff, eine α- oder ß-Methylgruppe, eine a-Hydroxy- oder a-Acyloxygruppe, Z Wasserstoff oder Ketosauerstoff, W Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe darstellt und mindestens zwei der mit Y, W und Z bezeichneten Gruppen Wasserstoff sind, durch Umwandlung von Enoläthern von /1⁴-3,20-Diketosteroiden der Pregnanreihe.

Es ist bekannt, daß viele Enoläther von physiologisch wirksamen J⁴-3-Ketosteroiden der Pregnan- und Androstanreihe eine erhöhte hormonale Wirkung gegenüber den entsprechenden J⁴-3-Ketonen aufweisen.

Die bisher bekannten Methoden zur Herstellung dieser Enolverbindungen setzen die Bildung der entsprechenden J⁴-3-Ketone und die Umsetzung dieser Ketone mit einem niedrigen Orthoameisensäurealkylester und/oder mit dem geeigneten Alkohol voraus.

Ferner ist es bekannt, daß sich J⁴-20-Ketone der Pregnanreihe durch Beckmannsche Umlagerung in zl⁴-3-Ketone der Androstanreihe überführen lassen. Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine 20-Ketoverbindung der Pregnanreihe mit Hydroxylaminchlorhydrat zu dem entsprechenden 20-Ketoxim umsetzt, das durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid das 17-Ketosteroid der Androstanreihe liefert.

Beispiele der Anwendung der Beckmannschen Umlagerung zur Umwandlung von 3/i-Hydroxy-J⁵-20-ketopregnenen, 3/3,17a-Dihydroxy-zJ⁵-20-ketopregnenen oder 3jS-Hydroxy-./|⁵'¹⁶-20-ketopregnadienen zu 17-Ketoandrostenen sind in der Literatur Anmelder:

Francesco Vismara S. p. A.,
Casatenovo, Como (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Ing. H. Leinweber
und Dipl.-Ing. H. Zimmermann, Patentanwälte,
'5 München 2, Rosental 7

Als Erfinder benannt:

Alberto Ercoli, Mailand;

Dr. Rinaldo Gardi, Carate, Brianza (Italien)

Beanspruchte Priorität:

Italien vom 28. April 1961 (12 660)

bereits beschrieben. Aus den Literaturangaben kann man leicht folgern, daß eine solche Umwandlung nur mit 20-Ketosteroiden durchgeführt werden kann, die keine anderen reaktionsfähigen Ketogruppen enthalten. Insbesondere kann sie auf d⁴-3,20-Oiketosteroide wegen der Anwesenheit der reaktionsfähigen 3-Ketogruppe nicht angewendet werden.

Daher muß die am Ende der Beckmannschen Umlagerung erhaltene Verbindung einer weiteren Stufe unterworfen werden, um die für die Enolverätherung nötige zl⁴-3-Ketogruppierung zu gewinnen.

Es wurde nun gefunden, daß die Enoläther von z!⁴-3-Ketonen der Androstanreihe direkt aus den entsprechenden Enoläthern von J⁴-3,20-Diketosteroiden der Pregnanreihe mit guten Ausbeuten erhalten werden können, indem man zuerst den Enoläther des J⁴-3,20-Diketopregnans mit Hydroxylamin unter Bedingungen, unter welchen der 3-Enoläther beständig ist, kondensiert und dann das so erhaltene 20-Ketoxim der Beckmannschen Umlagerung unterwirft.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise einen Enoläther eines J⁴-3,20-Diketosteroids der Pregnanreihe

509 540M27

der allgemeinen Formel

CH₃

in der R, W und Z die obengenannte Bedeutung haben, Y¹ Wasserstoff, eine α- oder ß-Methylgruppe oder eine a-Acyloxygruppe darstellt und mindestens zwei der mit Y¹, W und Z bezeichneten Gruppen Wasserstoff sind, mit einem Salz des Hydroxyl amine mit einer organischen, schwachen Säure in Gegenwart einer Base kondensiert, das erhaltene 20-K.etoxim mit einem Phosphorhalogenid oder mit einem Arylsulfonylchlorid behandelt und das er haltene 17-Ketoandrostan gegebenenfalls in schwach alkalischem Medium hydrolysiert.

Die Enoläther der i⁴-3,20-Diketopregnenen, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden nach bekannten Methoden durch Umsetzung der ent sprechenden J⁴-3,20-Diketone mit einem niedrigen Orthoameisensäurealkylester oder mit einem Über schuß des gewählten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem Lösungsmittel, das das in der Reaktion sich bildende Wasser azeotrop entfernt, hergestellt. Die Ausgangsverbindungen können auch durch Umsetzung eines vorgebildeten Methyl- oder Äthylenoläthers eines zl⁴-3,20-Diketo- pregnens mit dem geeigneten höheren aliphatischen, cycloaliphatischen oder araliphatischen Alkohol durch Austauschreaktion leicht hergestellt werden, wie in der Patentschrift 1 119 264 beschrieben. Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die Herstellung des 20-Oxims wird durchgeführt, indem man den Ausgangsenoläther mit einem Salz des Hydroxylamins mit einer organischen, schwachen Säure, z. B. das Acetat oder Benzoat, in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer organischen Base, wie Dialkylamin, Trialkylamin, Piperidin oder Pyr- idin, bei einer Temperatur von 40 bis 80⁰C umsetzt. Die gleichzeitige Wirkung der organischen Base und des organischen Hydroxylaminsalzes gestattet, die 20-Ketoxime der Enoläther der Formel II mit einer Ausbeute über 90% der Theorie zu erhalten. Die üblichen Methoden zur Oximierung von 20-Keto- pregnanen, die sich auf die Verwendung des Hy- droxylaminchlorhydrats und Pyridine gründen, können in diesem Fall nicht angewendet werden, weil sie zu 3,20-Diketoximen führen.

Die Beckmannsche Umlagerung des so erhaltenen 20-Ketoxims wird unter milden Bedingungen durch Behandlung mit einem der bei dieser Reaktionsart üblicherweise verwendeten Agenzien, wie Phosphorhalogenide oder Arylsulfonylchloride, z. B. Phosphor pen tachlorid, Phosphoroxychlorid oder Benzensul- fonylchlorid in Pyridin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, unterhalb der Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0⁰C, durchgeführt.

Am Ende des Verfahrens, das durchgeführt werden kann, ohne die Zwischenverbindungen zu isolieren, wird der entstandene Enoläther des /I⁴-3,17-Diketoandrostens aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt, indem man schwach alkalisches Eiswasser zugibt und den erhaltenen Niederschlag üblicherweise umkristallisiert.

ίο Ist im Ausgangs-zl⁴-3,20-diketosteroid der Pregnanreihe der Formel II eine 16a-Acyloxygruppe vorhanden, so erhält man am Ende des Verfahrens einen Enoläther eines J⁴-3,17-Diketo-16a-acyloxyandrostens, der durch Hydrolyse in schwach alkalischem Medium, wie z. B. in wäßrigem Alkalibicarbonat, den entsprechenden Enoläther des Δ ⁴-3,17-Diketo-16a-hydroxy-androstens liefert.

Einige erfindungsgemäß erhaltene 3-Enoläther von z!⁴-3,17-Diketoandrostenen, z.B. die Enoläther des 6-Chlor- und 6-Fluor-J⁴-androsten-3,I7-dions, besitzen Hormoneigenschaften per se, aber im allgemeinen stellen diese Verbindungen nützliche Zwischenprodukte dar, die durch einfache Methoden in entsprechende, physiologisch wirksame Enoläther anderer zl⁴-3-Ketoandrostene umgewandelt werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Zu 1 g Äthyl-enoläther des 17a-Hydroxyprogesterons in 1 cm³ Pyridin fügt man eine Lösung von Hydroxylaminacetat, das aus 375 mg des Chlorhydrats und 750 mg Natriumacetat hergestellt wurde, in 3 cm³ 95°/oigem Äthanol hinzu. Man kocht die Mischung 2 Stunden unter Rückfluß, dann kühlt man ab und filtriert das kristalline Oxim. Der so erhaltene 3-Äthyl-enoläther des 17a-Hydroxyprogesteron-20-oxims schmilzt bei 231 bis 232,5°C; [a]o = —142° (Dioxan).

Einer Lösung von 0,85 cm³ Phosphoroxychlorid in 3 cm³ Pyridin fügt man bei 0⁰C 260 mg des so hergestellten Oxims in 3 cm³ Pyridin hinzu. Nach 3stündigem Stehen bei 0°C wird die Mischung in Eiswasser, das 6 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen und dann abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 160 mg Äthylenoläther des Androstendions; F. 150 bis 152°C; [a]o = -87° (Dioxan).

B e i s ρ i e 1 2

6 g n-Amyl-enoläther des 17a-Hydroxyprogesterons, F. 102 bis 104°C. [a]_D = -95° (Dioxan), werden mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat in 95°/oigem Äthanol in Gegenwart von 2 cm³ Pyridin umgesetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß, dann kühlt man ab und filtriert den Niederschlag ab, der direkt der Beckmannschen Umlagerung unterworfen wird, wie im Beispiel 1 beschrieben. So erhält man den n-Amyl-enoläther des zl⁴-Androsten-3,17-dions, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 104 bis 106⁰C schmilzt; [a]o = -76° (Dioxan).
Auf gleiche Weise, ohne die Zwischenverbindungen zu isolieren, erhält man die folgenden Enoläther des Androstendions: n-Hexyl-enoläther, F. 85 bis 87°C; [a]o = —73° (Dioxan); n-Heptyl-enoläther, F. 66 bis 67°C; [a]_a = -71° (Dioxan); 4-Methyl-pentyl-

enoläther, F. 119 bis 121°C; [a]_B = -67° (Dioxan); Cyclohexyl-enoläther, F. 163 bis 165°C; [a]_D = -79° (Dioxan) und Benzyl - enoläther, F. 184°C; [a]_D = 66° (Dioxan).

Beispiel 3

10 g Äthyl-enoläther des loa-Acetoxy-na-hydroxyprogesterons, F. 229 bis 230⁰C, [a]₀ = -140° (Dioxan), werden in Pyridin mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat in 95%igem Äthanol behandelt, und man erhitzt V2 Stunde. Nach einer Stunde kühlt man ab und gibt einige Tropfen Wasser zu. So erhält man 5 g (96% der Theorie) des rohen Äthylenoläthers des loa-Acetoxy-na-acetoxyprogesteron-20-oxims; F. 197 bis 204⁰C. Eine aus einem einen rs Tropfen Pyridin enthaltenden Methylenchlorid-Methanol-Gemisch umkristallisierte Probe schmilzt bei 207 bis 208⁰C; [a]_D = -170° (Dioxan).

Einer Lösung von 11,4 cm³ Phosphoroxychlorid in 40 cm³ Pyridin fügt man bei 0⁰C 3,5 g des oben hergestellten Oxims in 40 cm³ Pyridin hinzu. Nach 3stündigem Stehen bei 0⁰C wird die Mischung in Eiswasser, das 78 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen und dann abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 2,75 g (91% der Theorie) 3-Äthyl-enoläther des 16a-Acetoxy-J⁴-androsten-3,17-dions, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 154 bis 155°C schmilzt; [a]_D = 95° (Dioxan).

Einer Lösung von 800 mg der so erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Methanol fügt man eine 10%ige wäßrige Lösung von Kaliumbicarbonat hinzu, und die Mischung wird 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit Wasser. So erhält man 600 mg Äthyl-enoläther des 16a-Hydroxy-J⁴-androsten-3,17-dions, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 192 bis 194° C schmilzt; Hd = -75° (Dioxan).

Beispiel 4

40

1,5 g Cyclopentyl - enoläther des 16<z-Acetoxy-17u-hydroxyprogesterons, F. 256° C, [a]₀ =-139° (Dioxan), werden in Pyridin mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat in 95%igem Äthanol behandelt. Nach 2stündigem Erhitzen kühlt man ab und verdünnt man mit wenig Wasser. Der so erhaltene Niederschlag, der aus rohem Oxim besteht, wird mit Phosphoroxychlorid wie im Beispiel 3 behandelt. So erhält man den Cyclopentyl-enoläther des 16a-Acetoxy-J⁴-androsten-3,17-dions.

I g der so erhaltenen Verbindung wird in 40"cm³ Methanol gelöst und mit wäßrigem Kaliumcarbonat zu dem Cyclopentyl-enoläther des 16a-Hydroxyandrostendions wie im Beispiel 3 hydrolysiert.

Beispiel 5

55

3 g 3-Äthyl-enoläther des 17a-Hydroxy-ll-ketoprogesterons, F. 137 bis 140° C, [a]₀ = -44° (Dioxan), werden in 6,5 cm³ Pyridin gelöst, dann fügt man 5 g Hydroxylaminacetat in 90 cm³ Äthanol und kocht die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abdestillieren eines Großteils des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man den kristallinen Rückstand mit wäßrigem Methanol auf. So erhält man den rohen Äthyl-enoläther des 17a-Hydroxy-11 -ketoprogesteron-20-oxims, der nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methanol bei 212 bis 214⁰C schmilzt; [a]_D = -69° (Dioxan).

Einer Lösung von 1,5 g 3-Äthyl-enoläther des 17a-Hydroxy-ll-ketoprogesteron-20-oxims in 18 cm³ wasserfreiem Pyridin fügt man bei 0⁰C 4,7 g Benzolsulfonylchlorid in 17 cm³ Pyridin hinzu. Nach 3stündigem Stehen bei 0⁰C wird das Reaktionsgemisch in 500 cm³ Wasser, das 38 g Natriumbicarbonat enthält, gegossen. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert und durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Der so erhaltene 3-Äthyl-enoläther des Adrenosterons schmilzt bei 130 bis 133°C; [a]_D = -9° (Dioxan).

Beispiel 6

6 g Methyl-enoläther des 6-Chlor-17a-hydroxyprogesterons werden mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat in 95%igem Äthanol in Gegenwart von 2 cm³ Pyridin umgesetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß, dann kühlt man ab und filtriert das rohe Oxim, das mit 5 cm³ Phosphoroxychlorid in 18 cm³ Pyridin wie im Beispiel 1 umgesetzt wird. So erhält man den Methyl-enoläther des 6-Chlor-/l⁴-androsten-3,17-dions; F. 184 bis 185°C; [a]_D = -84° (Dioxan).

Auf gleiche Weise erhält man, ausgehend vom Cyclopentyl-enoläther des o-Chlor-Ha-hydroxyprogesterons, den Cyclopentyl-enoläther des 6-Chlorandrostendions; F. 179 bis 180⁰C; [a]_o =-100° (Dioxan).

Beispiel 7

1,5 g Äthyl-enoläther des 6-Fluor-17a-hydroxyprogesterons werden in Triäthylamin mit einer Lösung von Hydroxylaminacetat in 95%igem Äthylalkohol behandelt. Nach 2stündigem Kochen kühlt man ab und verdünnt man mit wenigem Wasser. Der so erhaltene Niederschlag, der aus rohem 20-Oxim besteht, wird mit Benzolsulfonylchlorid in Pyridin bei 0⁰C wie im Beispiel 5 versetzt. Man erhält den Äthyl-enoläther des 6-Fluorandrostendions, der nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol bei 142 bis 143°C schmilzt; [a]„ = -78,5° (Dioxan).

Auf gleiche Weise erhält man den n-Hexyl-enoläther des 6-Fluorandrostendions; F. 98 bis 100⁰C; [a]o = 66,5° (Dioxan).

Beispiel 8

3 g Äthyl-enoläther des 6a~Methyl-17a-hydroxyprogesterons werden in 6,5 cm³ Pyridin gelöst, dann fügt man der Lösung 5 g Hydroxylaminacetat in 90 cm³ Äthanol und kocht die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß. Nach Abdestillieren eines Großteils des Lösungsmittels im Vakuum nimmt man den kristallinen Rückstand mit wäßrigem Methanol auf, filtriert ab und versetzt den Niederschlag bei 0⁰C mit 4,7 g Benzolsulfonylchlorid in 20 cm³ Pyridin. Durch Arbeiten, wie im Beispiel 5 beschrieben, erhält man den Äthyl-enoläther des 6-Methyl-androstendions.

Auf gleiche Weise erhält man den Cyclopentylenoläther des 6-Methyl-androstendions.

Beispiel 9

6 g Äthyl-enoläther des 16a-Methyl-17a-hydroxyprogesterons werden mit einer Lösung von Hydroxylaminbenzoat in 95%igem Äthanol in Gegenwart von 2 cm³ Piperidin umgesetzt. Man kocht 2 Stunden unter Rückfluß, dann kühlt man ab und filtriert den

Niederschlag ab, der direkt der Beckmannschen Umlagerung wie im Beispiel 1 unterworfen wird. So erhält man den Äthyl-enoläther des 16a-Methyl-J⁴-androsten-3,17-dions.

Auf gleiche Weise erhält man, ausgehend vom Äthyl-enoläther des 16/?-Methyl-17a-hydroxyproge- sterons, den Äthylenoläther des 160-Methyl-androstendions.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Enoläthern von <d⁴-3,17-Diketoandrostenen der allgemeinen Formel

I—Y

RO

in der R einen aliphatischen, cycloaliphatische!! oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Y Wasserstoff, eine α-Methyl-, /J-Methyl-, a-Hy- droxy- oder a-Acyloxygruppe, Z Wasserstoff oder Ketosauerstoff, W Wasserstoff, Chlor, Fluor oder eine Methylgruppe darstellt und mindestens zwei der mit Y, W und Z bezeichneten Gruppen

Wasserstoff sind, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₃

in der R, W und Z die obengenannte Bedeutung haben, Y¹ Wasserstoff, eine α-Methyl-, /S-Methyl- oder a-Acyloxygruppe darstellt und mindestens zwei der mit Y¹, W und Z bezeichneten Gruppen Wasserstoff sind, mit einem Salz des Hydroxylamine mit einer organischen, schwachen Säure in Gegenwart einer Base kondensiert, das erhaltene 20-Ketoxim mit einem Phosphorhalogenid oder einem Arylsulfonylchlorid umsetzt und das erhaltene 17 - Ketoandrostan gegebenenfalls in schwach alkalischem Medium hydrolysiert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 068 256.

509 540/427 4.6i 9 Bundesdruckerei Berlin