DE9315126U1

DE9315126U1 - Diagnostic for the differentiated diagnosis of erectile dysfunctions

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Publication number: DE9315126U1
Application number: DE9315126U
Authority: DE
Original assignee: ZEISEL HANS JOACHIM DR MED
Current assignee: ZEISEL HANS JOACHIM DR MED
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1993-10-06
Publication date: 1995-02-09
Anticipated expiration: 2003-10-07

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von "Calcitonin gene related peptides" oder deren Analoge bei der Diagnostik erektiler Dysfunktionen.The invention relates to the use of "calcitonin gene related peptides" or their analogues in the diagnosis of erectile dysfunction.

Diese Peptide sind bekannt und z.B. beschrieben in EP-A-O 212 432, US 4,530,838 oder US 4,687,839 jedoch mit pharmakologischen Wirkungen auf Gedächtnis, Schmer&zgr;empfindung oder Senkung des Blutdrucks oder der Magensaftsekretion.These peptides are known and described, for example, in EP-A-0 212 432, US 4,530,838 or US 4,687,839 but with pharmacological effects on memory, pain sensation or lowering of blood pressure or gastric juice secretion.

Etwa 5% der Männer im 40. Lebensjahr und 20% im 60.About 5% of men aged 40 and 20% of men aged 60.

Lebensjahr leiden an einer erektilen Dysfunktion. Durch den Verlust der Potenz wird das körperliche, seelische und soziale Selbstverständnis des Mannes, insbesondere des jungen Mannes, erschüttert. Patienten mit chronischer erektiler Dysfunktion sind in Ihrer Sexualität und Persönlichkeit vei-unsichert und als krank anzusehen.Years of age suffer from erectile dysfunction. The loss of potency shakes the physical, mental and social self-image of the man, especially the young man. Patients with chronic erectile dysfunction are insecure in their sexuality and personality and are seen as ill.

Zur Behandlung von bis in die siebziger Jahre überwiegend auf psychische Ursachen zurückgeführten Potenzstörungen wurden neben psychotherapeutischen Maßnahmen Testosterone 0 oder Aphrodisiaka von umstrittenem Wert eingesetzt. Erst durch die Erforschung der Physiologie des Erektionsablaufs wurde festgestellt, da/3 bei mehr als 60% der Patienten organische Ursachen die Erektionsstörung bewirken, wobei autonome Efferenzen aus dem parasympathischen Anteil des Sakralmarkes, Neurotransmitter, Dilatation der Penisarterien, Relaxation der cavernösen Räume und Konstriktion der Venen eine Rolle spielen. In über 70% der Fälle sind vaskuläre Faktoren ursächlich beteiligt, wie pathologische arterielle Blutversorgungen oder abnorm 0 gesteigerter venöser Abfluß aus den kavernosen Räumen.In addition to psychotherapeutic measures, testosterone or aphrodisiacs of controversial value were used to treat erectile dysfunction, which until the 1970s was mainly attributed to psychological causes. Only through research into the physiology of the erection process was it discovered that organic causes cause erectile dysfunction in more than 60% of patients, with autonomic efferents from the parasympathetic part of the sacral medulla, neurotransmitters, dilatation of the penile arteries, relaxation of the cavernous spaces and constriction of the veins playing a role. In over 70% of cases, vascular factors are causally involved, such as pathological arterial blood supply or abnormally increased venous drainage from the cavernous spaces.

Neurogene Störungen sind zu etwa 20% beteiligt.Neurogenic disorders account for about 20% of cases.

Die orale Therapie dieser organisch bedingten Dysfunktionen mit vasoaktiven Substanzen wie Yohimbin, Phenoxybenzamin, Terbutalin, Bethanechol, Levodopa, Verapamil oderThe oral therapy of these organically caused dysfunctions with vasoactive substances such as yohimbine, phenoxybenzamine, terbutaline, bethanechol, levodopa, verapamil or

Theophyllin erwies sich als erfolglos. Neben der Anwendung von Prothesenimplantationen oder
Revaskularisierungsoperationen erwies sich eine intrakavernöse Injektion von Papaverin (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), dem a-Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin (Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332, 1983) und eine Kombination von Papaverin und dem a-Rezeptorenblocker Phentolamin (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) als erfolgreich. Letztere Therapiemethode läßt sich vom Patienten selbständig durchführen und wird auch als Schwellkörper-Autoinjektionstherapie (SKAT) bezeichnet.Theophylline proved unsuccessful. In addition to the use of prosthetic implants or
Intracavernous injection of papaverine (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), the a-receptor blocker phenoxybenzamine (Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332, 1983) and a combination of papaverine and the a-receptor blocker phentolamine (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) have proven successful in revascularization operations. The latter method of therapy can be carried out by the patient independently and is also known as cavernous body auto-injection therapy (SKAT).

Nachteilig erwiesen sich jedoch eine teilweise unerwünscht verlängerte Erektion mit der Gefahr des Priapismus bei der Verwendung von Papaverin, unerwünschte Schmerzhaftigkeit bei der Anwendung von Phenoxybenzamin sowie eine mögliche Cancerogenität dieser Verbindung.However, disadvantages have been found to include an undesirably prolonged erection with the risk of priapism when using papaverine, undesirable pain when using phenoxybenzamine, and a possible carcinogenicity of this compound.

Voraussetzung für eine individuelle Zuordnung der verschiedenen Behandlungsoptionen der erektilen Dysfunktion für den jeweiligen Patienten ist die ursächliche Abklärung 0 der Erektionsstörung. Hier sind verschiedene spezifische andrologisch Untersuchungen vonnöten, so die Doppler- oder Duplexsonographie der penilen Arterien, das Corpus cavernosum EMG oder die Cavernosometrie und -graphie.The prerequisite for an individual allocation of the various treatment options for erectile dysfunction for each patient is the causal clarification of the erectile dysfunction. Various specific andrological examinations are necessary here, such as Doppler or duplex sonography of the penile arteries, corpus cavernosum EMG or cavernosometry and cavernography.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein körpereigenes Peptamid gemäß der Formel I,Surprisingly, it has now been found that an endogenous peptide according to formula I,

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu~Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-(I) Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu~Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-(I) Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-

Ala-Phe-NH₂ Ala-Phe-NH ₂

dessen Struktur durch alternatives Spleißen vom Calcitonin-Gen kodiert wird, das heißt ein sogenanntes "calcitonin gene related peptide" (CGRP), welches starke vasodilatatorische Eigenschaften aufweist, hervorragend für die Diagnose erektiler Dysfunktionen geeignet ist, um zu einer raschen und einfachen Entscheidung über die einzusetzende Therapie zu gelangen. Da zudem das humane "calcitonin gene related peptid" (h-CGRP) ubiquitär im Organismus vorkommt ist die Anwendung ohne die Gefahr einer nachfolgenden Fibroisierung möglich. Beispielsweise zeigte sich bei der intracavernösen Injektion von 1 mg h-CGRP in der Dopplersonographie eine signifikante Steigerung des arteriellen penilen Blutflusses, im cavernösen EMG eine signifikante Relaxierung des cavernösen Gewebes bei solchen Patienten, und in der Messung des cavernös-venösen Abstroms 0 eine signifikante Reduktion dieses.whose structure is encoded by alternative splicing of the calcitonin gene, i.e. a so-called "calcitonin gene related peptide" (CGRP), which has strong vasodilatory properties, is excellently suited for the diagnosis of erectile dysfunction in order to reach a quick and simple decision on the therapy to be used. In addition, since the human "calcitonin gene related peptide" (h-CGRP) is ubiquitous in the organism, it can be used without the risk of subsequent fibrosis. For example, with the intracavernous injection of 1 mg h-CGRP, Doppler sonography showed a significant increase in arterial penile blood flow, cavernous EMG showed a significant relaxation of the cavernous tissue in such patients, and the measurement of cavernous venous outflow 0 showed a significant reduction in this.

Die Verwendung von h-CGRP ist daher hervorragend geeignet zur Unterscheidung zwischen peniler Arterialisation, normalem und gestörtem cavernösem Abstrom, normalen und gestörten cavernösen Muskelzellen, normalem und gestörtem Neurotransmitterpool und einer normalen und gestörten cavernösen Innervation.The use of h-CGRP is therefore ideal for distinguishing between penile arterialization, normal and impaired cavernous outflow, normal and impaired cavernous muscle cells, normal and impaired neurotransmitter pool and normal and impaired cavernous innervation.

Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung und Herstellung von nebenwirkungsfreien Diagnostika zur spezifischen Unterscheidung von erektilen Dysfunktionen 0 beim Menschen.The aim of the invention was therefore to develop and produce diagnostics free of side effects for the specific differentiation of erectile dysfunction 0 in humans.

Gegenstand der Erfindung sind daher Diagnostika zur spezifischen Differenzierung von erektilen Dysfunktionen, bevorzugt als Injektionslösungen, besonders bevorzugt in Form von Einmalspritzen, enthaltend "calcitonin gene related peptides", nachfolgend als CGRP bezeichnet, deren Analoge oder diese als Teilsequenz eines größeren Peptids oder als Gesamtsequenz, bevorzugt die Aminosäuresequenz der allgemeinen Formel IIThe invention therefore relates to diagnostics for the specific differentiation of erectile dysfunctions, preferably as injection solutions, particularly preferably in the form of disposable syringes, containing "calcitonin gene related peptides", hereinafter referred to as CGRP, their analogues or these as a partial sequence of a larger peptide or as a complete sequence, preferably the amino acid sequence of the general formula II

R³^-CH—CH₂ X Y CH₂ R ³ ^-CH—CH ₂ XY CH ₂

I II I

CO-Q-Thr-Ala-Thr-NHCH-CO-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-CO-Q-Thr-Ala-Thr-NHCH-CO-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-

A-B-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-D-E-Lys-G-Asn-Phe-Val- (II) Pro-Thr-Asn-Val~Gly-Ser-K-L-M-R³ AB-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-DE-Lys-G-Asn-Phe-Val- (II) Pro-Thr-Asn-Val~Gly-Ser-KLMR ³

ist, in welcher R¹ entweder Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formel III,in which R ¹ is either hydrogen or a radical of the general formula III,

)2_rp_)2_rp_

(HD(HD

ist, worin T AIa oder Ser und R Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, bevorzugt eine Acetylgruppe ist, und X und Y unabhängig voneinander eine 0 Methylengruppe oder Schwefel darstellen und Q entweder Asp oder Asn ist,wherein T is Ala or Ser and R is hydrogen or an acyl group with 1 to 4 C atoms, preferably an acetyl group, and X and Y independently represent a methylene group or sulfur and Q is either Asp or Asn,

A ist Asp, Asn, GIu oder GIy
B ist Phe oder Leu
D ist Met oder VaI
E ist GIy oder VaIA is Asp, Asn, GIu or GIy
B is Phe or Leu
D is Met or VaI
E is GIy or VaI

G ist Asn, Ser oder Asp
K ist Lys oder GIu undG is Asn, Ser or Asp
K is Lys or GIu and

L und M jede beliebige Aminosäure sein kann, bevorzugtL and M can be any amino acid, preferably

L jedoch AIa, Phe, Pro, GIu, Ser, He, Leu, VaI, Tyr, Hypro, GIn, Hse, Tnr, Asp oder Asn, besonders bevorzugt Ala, VaI Leu, He, Thr, Asp, Asn, GIu oder GIn undL however, Ala, Phe, Pro, GIu, Ser, He, Leu, VaI, Tyr, Hypro, GIn, Hse, Tnr, Asp or Asn, particularly preferably Ala, VaI Leu, He, Thr, Asp, Asn, GIu or GIn and

M bevorzugt Phe, Pro, Hypro, Tyr, Ala, VaI, Leu, He, Ser, Thr, Asp, Asn, GIu oder GIn ist, undM is preferably Phe, Pro, Hypro, Tyr, Ala, VaI, Leu, He, Ser, Thr, Asp, Asn, GIu or GIn, and

R³ eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine weitere beliebige Aminosäure, bevorzugt GIy oder Tyr, oder eine der PeptidsequenzenR ³ is a hydroxy or amino group or any other amino acid, preferably GIy or Tyr, or one of the peptide sequences

-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala, -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg oder
-Gly-Lys-Lys-Arg bedeutet,-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala, -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg or
-Gly-Lys-Lys-Arg means

sowie deren homologe sowie Teilsequenzen dieser Peptide, die um bis zu 10 Aminosäuren am C-terminalen Ende der Kette verkürzt sein können und die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Peptide.as well as their homologous and partial sequences of these peptides, which can be shortened by up to 10 amino acids at the C-terminal end of the chain, and the pharmacologically acceptable salts of these peptides.

Bevorzugt ist das Peptamid der Formel I, das humane CGRP.The peptide of formula I, human CGRP, is preferred.

Für den Fall, daß in einem Peptid der allgemeinen Formel II X und Y gleichzeitig Schwefel bedeuten, können neben den 0 bevorzugten intramolekularen Disulfidbrücken auch Peptide durch Ausbildung von intermolekularen Disulfidbrücken als Dimere vorliegen, wobei eine Kopf-Kopf, das heißt parallele, bevorzugt jedoch eine Kopf-Schwanz, das heißt antiparallele Verknüpfung möglich ist.In the case that in a peptide of the general formula II X and Y simultaneously represent sulfur, in addition to the preferred intramolecular disulfide bridges, peptides can also exist as dimers through the formation of intermolecular disulfide bridges, whereby a head-head, i.e. parallel, but preferably a head-tail, i.e. antiparallel, linkage is possible.

Den internationalen Nomenklaturregeln entsprechend bezeichen die Abkürzungen für die oben genannten Aminosäuren die freie Säure und die L- oder D-According to the international nomenclature rules, the abbreviations for the above-mentioned amino acids indicate the free acid and the L- or D-

Konfiguration, bevorzugt jedoch die L-Konfiguration, wobei die a-Aminogruppe an der linken und die Carboxygruppe an der rechten Seite zu denken ist. Das Fehlen eines Wasserstoff-Atoms an der a-Aminogruppe bezeichnet ein Bindestrich an der linken Seite der Abkürzung, das Fehlen der Hydroxygruppe in der Carboxygruppe ein Bindestrich an der rechten Seite.Configuration, but preferably the L-configuration, with the a-amino group on the left and the carboxy group on the right. The absence of a hydrogen atom on the a-amino group is indicated by a hyphen on the left side of the abbreviation, the absence of the hydroxy group in the carboxy group is indicated by a hyphen on the right side.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der aus galenischen Gründen in die pharmakologisch verträgliche Salze übergeführten Verbindungen der allgemeinen Formel Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten.The invention also relates to the use of the compounds of the general formula which have been converted into pharmacologically acceptable salts for galenic reasons. The salts are obtained in the usual way by neutralizing the bases with inorganic or organic acids.

Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, SuIfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, 0 Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage.Examples of inorganic acids include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, while organic acids include carboxylic, sulfo or sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, 0 cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or naphthalene-2-sulfonic acid.

Auch können die Peptide, die mindestens eine Carboxyl- und mindestens eine basische Gruppe, zum Beispiel ein Aminogruppe enthalten, in der Form ihrer inneren Salze Verwendung finden.Peptides containing at least one carboxyl and at least one basic group, for example an amino group, can also be used in the form of their inner salts.

Ebenso können diejenigen der oben genannten Peptide verwendet werden, die aufgrund einer freien Carboxylgruppe in Metall- oder Ammoniumsalze übergeführt worden sind. AlsLikewise, those of the above-mentioned peptides can be used which have been converted into metal or ammonium salts due to a free carboxyl group.

Metallsalze kommen zum Beispiel die Zink, Eisen, Natrium, Kalium, Barium, Aluminium, Magnesium oder Calciumsalze, als Ammoniumsalze die Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen in Frage, wobei aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine sowie hetercyclische Basen verwendet werden können, wie Alkylamine mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylgruppen, zum Beispiel Triethylamin, Hydroxyalkylamine mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylgruppen wie zum Beispiel 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin, 2-Hydroxyethyl-diethyl-amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)-amin, oder auch basische aliphatische Ester von Carbonsäuren wie zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Alkylenamine wie zum Beispiel 1-Ethylpiperidin, Cykloalkylamine wie beispielsweise Dicyclohexylamin, oder Benzylamine wie N,N'-Dibenzylethylendiamin, oder auch Basen vom Pyridintyp wie Pyridin, Collidin oder Chinolin.Examples of metal salts are zinc, iron, sodium, potassium, barium, aluminum, magnesium or calcium salts, and ammonium salts are salts with ammonia or organic amines, whereby aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines as well as heterocyclic bases can be used, such as alkylamines with 1 to 6 C atoms in the alkyl groups, for example triethylamine, hydroxyalkylamines with 1 to 6 C atoms in the alkyl groups such as 2-hydroxyethylamine, bis-(2-hydroxyethyl)-amine, 2-hydroxyethyl-diethyl-amine or tri-(2-hydroxyethyl)-amine, or basic aliphatic esters of carboxylic acids such as 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, alkyleneamines such as 1-ethylpiperidine, cycloalkylamines such as dicyclohexylamine, or benzylamines such as N,N'-dibenzylethylenediamine, or bases of the pyridine type such as pyridine, collidine or quinoline.

So zeigte sich nach der intracavernösen Injektion von 1 mg h-CGRP in der Dopplersonographie eine signifikante Steigerung des arteriellen penilen Blutflusses, in dem cavernösen EMG eine signifikante Relaxierung des cavernösen Gewebes, in der Skattestung eine signifikante erektile Antwort und in der Cavernosometrie und -graphie eine signifikante Abnahme der Perfusionsmenge. Bei keinem der untersuchten Patienten (n = 132) kam es zu einer verlängerten Erektion oder einem Priapismus. Von keinem Patienten wurden Schmerzsensationen berichtet.After the intracavernous injection of 1 mg h-CGRP, Doppler sonography showed a significant increase in arterial penile blood flow, cavernous EMG showed a significant relaxation of the cavernous tissue, Skat testing showed a significant erectile response and cavernosometry and cavernography showed a significant decrease in the amount of perfusion. None of the patients examined (n = 132) experienced a prolonged erection or priapism. No patient reported any pain sensations.

Die intracavernöse Injektion der Verbindungen der allgemeinen Formel II ermöglicht die Differentialdiagnose von Ursachen der erektilen Dysfunktion. Es wird eine Relaxation der glatten Muskelzellen innerhalb des Schwellkörpers erreicht, was zu einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes und einer Erweiterung der 5 zuführenden Gefäße führt. In Verbindung mitThe intracavernous injection of the compounds of general formula II enables the differential diagnosis of the causes of erectile dysfunction. A relaxation of the smooth muscle cells within the corpus cavernosum is achieved, which leads to a reduction in the peripheral vascular resistance and a dilation of the 5 supplying vessels. In conjunction with

Registriergeräten wie beispielsweise Doppler- oder Duplexsonographen wird somit die Diagnose arterieller Erektionsstörungen ermöglicht.Recording devices such as Doppler or duplex sonographs thus enable the diagnosis of arterial erectile dysfunction.

Gleichzeitig wird durch die intracavernöse Injektion ein Verschluß der cavernös-venösen Abstromwege erreicht, aufgrund dessen durch anschließende cavernöse Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung eine cavernös-venöse Erektionsstörung nachweisbar ist.At the same time, the intracavernous injection closes the cavernous-venous outflow tract, which makes it possible to detect cavernous-venous erectile dysfunction by subsequent cavernous perfusion with physiological saline solution.

Weiterhin erlaubt die durch intracavernöse Injektion der erfindungsgemäßen Diagnostika induzierte Relaxation der glatten cavernösen Muskelzellen eine Registrierung des cavernösen Elektromyogrammes während der pharmakologischen Relaxation, die auf gleichen Mechanismen beruht wie die natürlich vorkommende. Hierdurch werden Aussagen über die Funktionsfähigkeit der cavernösen Muskelzellen und deren Innervation ermöglicht und damit cavernös-myopatische und/oder neurogene Erektionsstörungen diagnostizierbar.Furthermore, the relaxation of the smooth cavernous muscle cells induced by intracavernous injection of the diagnostic agents according to the invention allows a recording of the cavernous electromyogram during pharmacological relaxation, which is based on the same mechanisms as the naturally occurring relaxation. This enables statements to be made about the functionality of the cavernous muscle cells and their innervation, and thus cavernous-myopathic and/or neurogenic erectile dysfunction can be diagnosed.

Die Diagnostika zur spezifischen Differenzierung von erektilen Dysfunktionen enthalten Peptide der allgemeinen Formel II, bevorzugt h-CGRP, in zur Diagnose geeigneten Dosen von 0,5 jug bis 100 mg, bevorzugt 0,1 mg bis 5 mg, ganz besonders bevorzugt 1 mg pro Dosiseinheit.The diagnostic agents for the specific differentiation of erectile dysfunctions contain peptides of the general formula II, preferably h-CGRP, in doses suitable for diagnosis of 0.5 μg to 100 mg, preferably 0.1 mg to 5 mg, most preferably 1 mg per dose unit.

Die erfindungsgemäß verwendeten Diagnostiziermittel enthalten neben den üblichen HiIfs-, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksamen Dosis von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze. Die Dosierung ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikationsart.The diagnostic agents used according to the invention contain, in addition to the usual excipients, carriers and additives, an effective dose of compounds of general formula II or their salts. The dosage depends on the species, body weight, age, individual condition and type of application.

Als Applikationsformen kommen bevorzugt wegen der exakten 0 Dosierbarkeit und Standardisierbarkeit der Tests parenterale Zubereitungen in Frage. Es sind aber auch topische Zubereitungen wie beispielsweise Lotionen, Cremes,Parenteral preparations are the preferred application form because of the exact dosing and standardization of the tests. However, topical preparations such as lotions, creams,

Lösungen, Gele, Sprays, elastische Flüssig-Pflaster, transdermale Systeme verwendbar.Solutions, gels, sprays, elastic liquid plasters, transdermal systems can be used.

Besonders bevorzugt zur vereinfachten Anwendung ist auch ein steriler Diagnostizierset zur einmaligen Anwendung, welcher neben sterilen, mit Desinfektionslösungen versehenen Tupfern und der zugehörigen Benutzungsinformation Einmalspritzen zur vereinfachten Anwendung mit einer Dosiseinheit der Wirksubstanz enthält. Die genannten Einmal-Fertigspritzen sind vorzugsweise vom Typ Ultrafein, wie sie beispielsweise in der Insulintherapie zur Anwendung kommen. Bevorzugt sind auch Spritzen in der Art von Autoinjektoren, die noch einfacher in ihrer Handhabung sind. Sie können jedoch auch so ausgebildet sein da/3 Wirkstoff und zugehöriges Injektionslösungsmittel erst direkt vor der Injektion gemischt werden. Dies kann zum Beispiel in Zwei-Behältnis-Ampullen bzw. -Spritzen geschehen..A sterile diagnostic kit for single use is also particularly preferred for simplified use. It contains sterile swabs with disinfectant solutions and the associated instructions for use as well as disposable syringes for simplified use with a unit dose of the active substance. The disposable syringes mentioned are preferably of the ultra-fine type, such as those used in insulin therapy. Syringes in the form of auto-injectors, which are even easier to use, are also preferred. However, they can also be designed in such a way that the active substance and the associated injection solvent are only mixed immediately before the injection. This can be done, for example, in two-container ampoules or syringes.

Die sterilen Tupfer zur Desinfektion enthalten die üblichen Mittel zur Haut-Desinfektion wie beispielsweise Ethanol.The sterile swabs for disinfection contain the usual agents for skin disinfection such as ethanol.

Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,5 bis 1 mg, bevorzugt 5 bis 500 ßg der Verbindungen der allgemeinen Formel II pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes 5 verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.Preparations for parenteral administration contain 0.5 to 1 mg, preferably 5 to 500 μg of the compounds of general formula II per dosage unit and can be in separate dosage unit forms such as ampoules or vials. Preferably, solutions of the active ingredient 5 are used, preferably aqueous solutions and above all isotonic solutions, but also suspensions. These injection forms can be made available as a ready-made preparation or can be prepared directly before use by mixing the active compound, for example the lyophilisate, optionally with other solid carriers, with the desired solvent or suspension medium.

Parenterale wie topische Formen können sterilisiert seinParenteral and topical forms can be sterilized

und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.and/or optionally contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure or for buffering and/or viscosity regulators.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol.Such additives include tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediaminetetraacetic acid and its non-toxic salts). High-molecular polymers such as liquid polyethylene oxide, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatine can be used to regulate the viscosity. Solid carriers include starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, highly dispersed silica, high-molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatine, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high-molecular polymers (such as polyethylene glycol.

ölige Suspensionen für parenterale oder topische Mittel 0 können vegetabile synthetische oder semisynthetische öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett,Oily suspensions for parenteral or topical agents 0 can contain vegetable synthetic or semi-synthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 C atoms in the fatty acid chains, for example palmitic, lauric, tridecyl, margaric, stearic, arachidic, myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brasidic, erucic or oleic acid, which are esterified with mono- to trihydric alcohols with 1 to 6 C atoms such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or their isomers, glycol or glycerol. Such fatty acid esters are, for example, commercially available miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6 capric acid, caprylic/capric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters such as artificial duck urchin gland fat,

Kokosfettsäure-isopropylester, ölsäureoleylester, ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adxpinsaurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise ölsäure. Weiterhin können vegetabile öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojahohnenöl Verwendung finden. Die genannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, das heißt es erfolgt eine besonders gute Verteilung auf der Haut.Coconut fatty acid isopropyl ester, oleyl oleate, decyl oleate, ethyl lactic acid ester, dibutyl phthalate, diisopropyl adipate, polyol fatty acid ester, etc. Silicone oils of various viscosities or fatty alcohols such as isotridexyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids such as oleic acid are also suitable. Vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil can also be used. The substances mentioned also have the properties of a spreading agent, which means that they are particularly well distributed on the skin.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel.Water or water-miscible solvents can be used as solvents, gelling agents and solubilizers.

Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglyklol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.Suitable examples are alcohols such as ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2- octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerin, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, tetrahydrofuran, cyclohexanone, etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.Cellulose ethers can be used as film formers, which can dissolve or swell in both water and organic solvents and form a type of film after drying, such as hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches.

Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natrxumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum,Mixed forms between gel and film formers are also possible. Here, ionic macromolecules are mainly used, such as sodium carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and their salts, sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as sodium salt, gum arabic,

Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.Xanthan gum, guar gum or carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.Other formulation aids that can be used include: glycerin, paraffin of varying viscosity, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisolic acid, perfume oils.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Beispiel von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-0-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure- monoethanolaminsalze.The use of surfactants, emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, such as Na-lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-0-iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, cetyltrimethylammonium chloride or mono-/dialkylpolyglycol ether orthophosphoric acid monoethanolamine salts.

Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Buty!hydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers such as montmorillonites or colloidal silicas to stabilize emulsions or to prevent the degradation of the active substances such as antioxidants, for example tocopherols or butylhydroxyanisole, or preservatives such as p-hydroxybenzoic acid esters, may also be required to prepare the desired formulations.

Zur Förderung der Penetration enthalten transdermale Formulierungen vorzugsweise organische, gut hautverträgliche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Triacetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethylsulfoxid.To promote penetration, transdermal formulations preferably contain organic, skin-compatible solvents such as ethanol, methylpyrrolidone, polyethylene glycol, oleyl alcohol, octanol, linoleic acid, triacetin, propylene glycol, glycerin, solketal or dimethyl sulfoxide.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweiseThe production, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions. Even for topical or

transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.For transdermal use, packaging is carried out, if possible, in separate dosage units to facilitate handling; here too, as with parenteral forms, for stability reasons, the active ingredients or their combinations are packaged separately as a lyophilisate, if necessary with solid carriers, and the necessary solvents, etc.

Die Herstellung, Abfüllung und die VerschliejSung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Mitteln gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.The preparations are manufactured, filled and sealed under the usual antimicrobial and aseptic conditions. For topical or transdermal use, packaging is also carried out in separate dosage units to facilitate handling, as is the case with parenteral agents, if necessary for stability reasons by separately packaging the active ingredients or their combinations as lyophilisates, if necessary with solid carriers, and the necessary solvents, etc.

Claims

Diagnostics for the differentiated diagnosis of erectile dysfunction

1. Diagnostic agent for the differentiation of erectile dysfunctions containing "calcitonin gene related peptides" with the general formula II

-L

RL _- /-!Ti- _

j &ngr; &ngr; fTT

y 2 y

CO-Q-Thr-Ala-Thr-NHCH-CO-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-AB-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-DE-Lys-G-Asn-Phe-Val-(II) Pro-Thr-Asn-Val~Gly-Ser-KLMR ³

in which R ¹ is either hydrogen or a radical of the general formula III,

R ² -T- (ill)

wherein T is Ala or Ser and R ² is hydrogen or an acyl group having 1 to 4 C atoms, preferably an acetyl group, and X and Y independently represent a methylene group or sulfur and Q is Asp or Asn,

A is Asp, Asn, GIu or GIy B is Phe or Leu D is Met or VaI E is GIy or VaI G is Asn, Ser or Asp

K is Lys or GIu and

L and M can be any amino acid, and

R ³ is a hydroxy or amino group or any other amino acid, or one of the peptide sequences -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala, -Gly-Arg-Arg-Arg-Arg or
-Gly-Lys-Lys-Arg means

and their analogues or partial sequences thereof, in which up to 10 amino acids of the C-terminal end may be missing or also larger peptides in which peptides of formula II represent a partial sequence, as well as the pharmacologically acceptable salts of these peptides.

2. Diagnostic agent according to claim 1 containing human CGRP according to formula I

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg-Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val-(I) Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys-Ala-Phe-NH ₂ .

3. Diagnostic agent according to claim 1 or 2, characterized

0 characterized in that the active ingredient content is 0.5 mg to 100 mg, preferably 0.1 mg to 5 mg, very particularly preferably 1 mg per dosage unit.

4. Diagnostic agent according to claims 1 to 3, characterized in that it is an injection agent.

5. Diagnostic agent according to claims 1 to 3, characterized

characterized because it is a transdential agent.