DE4333621A1

DE4333621A1 - Use of calcitonin gene related peptides for the specific diagnosis of erectile dysfunctions

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Publication number: DE4333621A1
Application number: DE19934333621
Authority: DE
Original assignee: ZEISEL HANS JOACHIM DR MED
Current assignee: ZEISEL HANS JOACHIM DR MED
Priority date: 1993-10-06
Filing date: 1993-10-06
Publication date: 1995-04-13

Abstract

The invention relates to diagnostic compositions containing calcitonin gene related peptides for the differential diagnosis of erectile dysfunctions in humans and mammals.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von "Calcitonin gene related peptides" oder deren Analoge bei der Diagnostik erektiler Dysfunktionen.The invention relates to the use of "calcitonin genes related peptides "or their analogues in diagnostics erectile dysfunction.

Diese Peptide sind bekannt und z. B. beschrieben in EP-A-0 212 432, US 4,530,838 oder US 4,687,839, jedoch mit pharmakologischen Wirkungen auf Gedächtnis, Schmerzempfindung oder Senkung des Blutdrucks oder der Magensaftsekretion.These peptides are known and e.g. B. described in EP-A-0 212 432, US 4,530,838 or US 4,687,839, but with pharmacological effects on memory, Pain sensation or lowering blood pressure or Gastric juice secretion.

Etwa 5% der Männer im 40. Lebensjahr und 20% im 60. Lebensjahr leiden an einer erektilen Dysfunktion. Durch den Verlust der Potenz wird das körperliche, seelische und soziale Selbstverständnis des Mannes, insbesondere des jungen Mannes, erschüttert. Patienten mit chronischer erektiler Dysfunktion sind in ihrer Sexualität und Persönlichkeit verunsichert und als krank anzusehen.About 5% of men in their 40s and 20% in their 60s Year of life suffer from erectile dysfunction. By the Loss of potency becomes physical, mental and social self-image of the man, especially the young man shaken. Patients with chronic are in their sexuality and erectile dysfunction Personality unsettled and considered sick.

Zur Behandlung von bis in die siebziger Jahre überwiegend auf psychische Ursachen zurückgeführten Potenzstörungen wurden neben psychotherapeutischen Maßnahmen Testosterone oder Aphrodisiaka von umstrittenem Wert eingesetzt. Erst durch die Erforschung der Physiologie des Erektionsablaufs wurde festgestellt, daß bei mehr als 60% der Patienten organische Ursachen die Erektionsstörung bewirken, wobei autonome Efferenzen aus dem parasympathischen Anteil des Sakralmarkes, Neurotransmitter, Dilatation der Penisarterien, Relaxation der cavernösen Räume und Konstriktion der Venen eine Rolle spielen. In über 70% der Fälle sind vaskuläre Faktoren ursächlich beteiligt, wie pathologische arterielle Blutversorgungen oder abnorm gesteigerter venöser Abfluß aus den kavernosen Räumen. For the treatment of predominantly until the seventies potency disorders attributed to psychological causes in addition to psychotherapeutic measures, testosterones or aphrodisiacs of controversial value. First by researching the physiology of the erection process it was found that more than 60% of the patients organic causes causing erectile dysfunction, whereby autonomous efferences from the parasympathetic part of the Sacral marks, neurotransmitters, dilation of the Penile arteries, relaxation of the cavernous spaces and Constriction of the veins play a role. In over 70% of the Cases such as vascular factors are involved pathological arterial blood supply or abnormal increased venous outflow from the cavernous rooms.

Neurogene Störungen sind zu etwa 20% beteiligt.About 20% of neurogenic disorders are involved.

Die orale Therapie dieser organisch bedingten Dysfunktionen mit vasoaktiven Substanzen wie Yohimbin, Phenoxybenzamin, Terbutalin, Bethanechol, Levodopa, Verapamil oder Theophyllin erwies sich als erfolglos. Neben der Anwendung von Prothesenimplantationen oder Revaskularisierungsoperationen erwies sich eine intrakavernöse Injektion von Papaverin (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), dem α-Rezeptorenblocker Phenoxybenzamin (Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332, 1983) und eine Kombination von Papaverin und dem α-Rezeptorenblocker Phentolamin (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) als erfolgreich. Letztere Therapiemethode läßt sich vom Patienten selbständig durchführen und wird auch als Schwellkörper-Autoinjektionstherapie (SKAT) bezeichnet.Oral therapy for these organic dysfunctions with vasoactive substances such as yohimbine, phenoxybenzamine, Terbutaline, Bethanechol, Levodopa, or Verapamil Theophylline was unsuccessful. In addition to the application of prosthetic implants or Revascularization operations proved one intra-cavernous injection of papaverine (Virag, Lancet, 2, 938, 1982), the α-receptor blocker phenoxybenzamine (Brindley, Br. J. Psychiatr., 143, 332, 1983) and one Combination of papaverine and the α-receptor blocker Phentolamine (Stief, Urologe A, 25, 63, 1986) as successful. The latter therapy method can be from Perform patient independently and is also considered Called cavernous auto-injection therapy (SKAT).

Nachteilig erwiesen sich jedoch eine teilweise unerwünscht verlängerte Erektion mit der Gefahr des Priapismus bei der Verwendung von Papaverin, unerwünschte Schmerzhaftigkeit bei der Anwendung von Phenoxybenzamin sowie eine mögliche Cancerogenität dieser Verbindung.A disadvantage, however, has been found to be partially undesirable prolonged erection with the risk of priapism at the Use of papaverine, unwanted painfulness when using phenoxybenzamine as well as a possible Cancerogenicity of this compound.

Voraussetzung für eine individuelle Zuordnung der verschiedenen Behandlungsoptionen der erektilen Dysfunktion für den jeweiligen Patienten ist die ursächliche Abklärung der Erektionsstörung. Hier sind verschiedene spezifische andrologische Untersuchungen vonnöten, so die Doppler- oder Duplexsonographie der penilen Arterien, das Corpus cavernosum EMG oder die Cavernosometrie und -graphie.Requirement for an individual assignment of the different treatment options for erectile dysfunction the causal investigation is for the respective patient the erectile dysfunction. Here are several specific ones Andrological examinations are required, such as the Doppler or Duplex sonography of the penile arteries, the corpus cavernosum EMG or cavernosometry and graphics.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ein körpereigenes Peptamid gemäß der Formel I,Surprisingly, it has now been found that a endogenous peptamide according to formula I,

H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg- Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val- Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys- Ala-Phe-NH₂ (I)H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg- Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val- Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys- Ala-Phe-NH₂ (I)

dessen Struktur durch alternatives Spleißen vom Calcitonin- Gen kodiert wird, das heißt ein sogenanntes "calcitonin gene related peptide" (CGRP), welches starke vasodilatatorische Eigenschaften aufweist, hervorragend für die Diagnose erektiler Dysfunktionen geeignet ist, um zu einer raschen und einfachen Entscheidung über die einzusetzende Therapie zu gelangen. Da zudem das humane "calcitonin gene related peptid" (h-CGRP) ubiquitär im Organismus vorkommt, ist die Anwendung ohne die Gefahr einer nachfolgenden Fibroisierung möglich. Beispielsweise zeigte sich bei der intracavernösen Injektion von 1 mg h-CGRP in der Dopplersonographie eine signifikante Steigerung des arteriellen penilen Blutflusses, im cavernösen EMG eine signifikante Relaxierung des cavernösen Gewebes bei solchen Patienten, und in der Messung des cavernös-venösen Abstroms eine signifikante Reduktion dieses.its structure through alternative splicing of calcitonin Gene coding, that is, a so-called "calcitonin gene related peptide "(CGRP), which is strong has vasodilatory properties, excellent for the diagnosis of erectile dysfunction is apt to a quick and easy decision about the therapy to be used. Since also the humane "calcitonin gene related peptide" (h-CGRP) ubiquitously in the Occurs, the application is without the risk of an subsequent fibroization possible. For example, showed during the intracavernous injection of 1 mg h-CGRP in Doppler sonography a significant increase in arterial penile blood flow, in cavernous EMG one significant relaxation of the cavernous tissue in such Patients, and in measuring the cavernous-venous outflow a significant reduction in this.

Die Verwendung von h-CGRP ist daher hervorragend geeignet zur Unterscheidung zwischen peniler Arterialisation, normalem und gestörtem cavernösem Abstrom, normalen und gestörten cavernösen Muskelzellen, normalem und gestörtem Neurotransmitterpool und einer normalen und gestörten cavernösen Innervation.The use of h-CGRP is therefore extremely suitable to distinguish between penile arterialization, normal and disturbed cavernous outflow, normal and disturbed cavernous muscle cells, normal and disturbed Neurotransmitter pool and a normal and disturbed one cavernous innervation.

Aufgabe der Erfindung war daher die Entwicklung und Herstellung von nebenwirkungsfreien Diagnostika zur spezifischen Unterscheidung von erektilen Dysfunktionen beim Menschen. The object of the invention was therefore to develop and Manufacture of side effects-free diagnostics for specific distinction from erectile dysfunction in humans.

Gegenstand der Erfindung sind daher Diagnostika zur spezifischen Differenzierung von erektilen Dysfunktionen, bevorzugt als Injektionslösungen, besonders bevorzugt in Form von Einmalspritzen, enthaltend "calcitonin gene related peptides", nachfolgend als CGRP bezeichnet, deren Analoge oder diese als Teilsequenz eines größeren Peptids oder als Gesamtsequenz, bevorzugt die Aminosäuresequenz der allgemeinem Formell IIThe invention therefore relates to diagnostics for specific differentiation of erectile dysfunctions, preferably as injection solutions, particularly preferably in Form of disposable syringe containing "calcitonin genes related peptides ", hereinafter referred to as CGRP, whose Analogs or these as a partial sequence of a larger peptide or as a total sequence, preferably the amino acid sequence of general formula II

ist, in welcher R¹ entweder Wasserstoff oder ein Rest der allgemeinen Formel III,is in which R¹ is either hydrogen or a residue of general formula III,

R²-T- (III)R²-T- (III)

ist, worin T Ala oder Ser und R² Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, bevorzugt eine Acetylgruppe ist, und X und Y unabhängig voneinander eine Methylengruppe oder Schwefel darstellen und Q entweder Asp oder Asn ist,where T is Ala or Ser and R² is hydrogen or a Acyl group with 1 to 4 carbon atoms, preferably one Is acetyl group, and X and Y are independently one another Represent methylene group or sulfur and Q is either Asp or asn,

A ist Asp, Asn, Glu oder Gly
B ist Phe oder Leu
D ist Met oder Val
E ist Gly oder Val
G ist Asn, Ser oder Asp
K ist Lys oder Glu und
L und M jede beliebige Aminosäure sein kann, bevorzugt
L jedoch Ala, Phe, Pro, Glu, Ser, Ile, Leu, Val, Tyr, Hypro, Gln, Hse, Thr, Asp oder Asn, besonders bevorzugt Ala, Val Leu, Ile, Thr, Asp, Asn, Glu oder Gln und
M bevorzugt Phe, Pro, Hypro, Tyr, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp, Asn, Glu oder Gln ist, und
R³ eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder eine weitere beliebige Aminosäure, bevorzugt Gly oder Tyr, oder eine der PeptidsequenzenA is Asp, Asn, Glu or Gly
B is Phe or Leu
D is Met or Val
E is Gly or Val
G is Asn, Ser or Asp
K is Lys or Glu and
L and M can be any amino acid, preferred
L however Ala, Phe, Pro, Glu, Ser, Ile, Leu, Val, Tyr, Hypro, Gln, Hse, Thr, Asp or Asn, particularly preferably Ala, Val Leu, Ile, Thr, Asp, Asn, Glu or Gln and
M is preferably Phe, Pro, Hypro, Tyr, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp, Asn, Glu or Gln, and
R³ is a hydroxy or amino group or any other amino acid, preferably Gly or Tyr, or one of the peptide sequences

-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,
-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg oder
-Gly-Lys-Lys-Arg bedeutet,-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,
-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg or
-Gly-Lys-Lys-Arg means

sowie deren homologe sowie Teilsequenzen dieser Peptide, die um bis zu 10 Aminosäuren am C-terminalen Ende der Kette verkürzt sein können und die pharmakologisch unbedenklichen Salze dieser Peptide.as well as their homologous and partial sequences of these peptides, by up to 10 amino acids at the C-terminal end of the chain can be shortened and the pharmacologically harmless Salts of these peptides.

Bevorzugt ist das Peptamid der Formel I, das humane CGRP.The peptamide of the formula I, the human CGRP, is preferred.

Für den Fall, daß in einem Peptid der allgemeinen Formel II X und Y gleichzeitig Schwefel bedeuten, können neben den bevorzugten intramolekularen Disulfidbrücken auch Peptide durch Ausbildung von intermolekularen Disulfidbrücken als Dimere vorliegen, wobei eine Kopf-Kopf, das heißt parallele, bevorzugt jedoch eine Kopf-Schwanz, das heißt antiparallele Verknüpfung möglich ist.In the event that in a peptide of the general formula II X and Y mean sulfur at the same time, in addition to the preferred intramolecular disulfide bridges also peptides by forming intermolecular disulfide bridges as Dimers are present, with a head-to-head, that is parallel, but preferably a head-tail, that is antiparallel linkage is possible.

Den internationalen Nomenklaturregeln entsprechend bezeichnen die Abkürzungen für die oben genannten Aminosäuren die freie Säure und die L- oder D-Konfiguration, bevorzugt jedoch die L-Konfiguration, wobei die α-Aminogruppe an der linken und die Carboxygruppe an der rechten Seite zu denken ist. Das Fehlen eines Wasserstoff-Atoms an der α-Aminogruppe bezeichnet ein Bindestrich an der linken Seite der Abkürzung, das Fehlen der Hydroxygruppe in der Carboxygruppe ein Bindestrich an der rechten Seite.According to the international nomenclature rules denote the abbreviations for the above Amino acids the free acid and the L- or D configuration, but preferably the L configuration, where the α-amino group on the left and the carboxy group the right side is to be thought. The lack of one Hydrogen atom on the α-amino group denotes a Hyphen on the left side of the abbreviation, the absence a hyphen to the hydroxyl group in the carboxy group the right side.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der aus galenischen Gründen in die pharmakologisch verträgliche Salze übergeführten Verbindungen der allgemeinen Formel II. Die Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhalten.The invention also relates to the use of galenical reasons in the pharmacologically acceptable Salts of compounds of the general formula II. The salts are neutralized in the usual way Obtain bases with inorganic or organic acids.

Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure in Frage.Examples of inorganic acids are hydrochloric acid, Sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid, as organic acids for example carbon, sulfo or Sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, Propionic acid, glycolic acid, malonic acid, maleic acid, Fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, Benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, Cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, Salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, Embonic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, oxalic acid, Amino acids, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, Benzenesulfonic acid, 4-methylbenzenesulfonic acid or Naphthalene-2-sulfonic acid in question.

Auch können die Peptide, die mindestens eine Carboxyl- und mindestens eine basische Gruppe, zum Beispiel eine Aminogruppe enthalten, in der Form ihrer inneren Salze Verwendung finden.The peptides which have at least one carboxyl and at least one basic group, for example one Contain amino group, in the form of their inner salts Find use.

Ebenso können diejenigen der oben genannten Peptide verwendet werden, die aufgrund einer freien Carboxylgruppe in Metall- oder Ammoniumsalze übergeführt worden sind. Als Metallsalze kommen zum Beispiel die Zink, Eisen, Natrium, Kalium, Barium, Aluminium, Magnesium oder Calciumsalze, als Ammoniumsalze die Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen in Frage, wobei aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine sowie hetercyclische Basen verwendet werden können, wie Alkylamine mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylgruppen, zum Beispiel Triethylamin, Hydroxyalkylamine mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen in den Alkylgruppen wie zum Beispiel 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyl)-amin, 2-Hydroxyethyl-diethyl-amin oder Tri-(2-hydroxyethyl)-amin, oder auch basische aliphatische Ester von Carbonsäuren wie zum Beispiel 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Alkylenamine wie zum Beispiel 1-Ethylpiperidin, Cykloalkylamine wie beispielsweise Dicyclohexylamin, oder Benzylamine wie N,N′-Dibenzylethylendiamin, oder auch Basen vom Pyridintyp wie Pyridin, Collidin oder Chinolin.Likewise, those of the above-mentioned peptides are used due to a free carboxyl group have been converted into metal or ammonium salts. When Metal salts come for example the zinc, iron, sodium, Potassium, barium, aluminum, magnesium or calcium salts, as Ammonium salts are the salts with ammonia or organic Amines in question, aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or araliphatic primary, secondary or tertiary mono-, di- or polyamines and hetercyclic bases can be used, such as Alkylamines with 1 to 6 carbon atoms in each Alkyl groups, for example triethylamine, hydroxyalkylamines each with 1 to 6 carbon atoms in the alkyl groups such as Example 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine, 2-hydroxyethyl-diethylamine or tri- (2-hydroxyethyl) amine, or also basic aliphatic esters of carboxylic acids such as for example 4-aminobenzoic acid-2-diethylaminoethyl ester, Alkylene amines such as 1-ethylpiperidine, Cycloalkylamines such as dicyclohexylamine, or Benzylamines such as N, N'-dibenzylethylenediamine, or bases of the pyridine type such as pyridine, collidine or quinoline.

So zeigte sich nach der intracavernösen Injektion von 1 mg h-CGRP in der Dopplersonographie eine signifikante Steigerung des arteriellen penilen Blutflusses, in dem cavernösen EMG eine signifikante Relaxierung des cavernösen Gewebes, in der Skattestung eine signifikante erektile Antwort und in der Cavernosometrie und -graphie eine signifikante Abnahme der Perfusionsmenge. Bei keinem der untersuchten Patienten (n = 132) kam es zu einer verlängerten Erektion oder einem Priapismus. Von keinem Patienten wurden Schmerzsensationen berichtet.This was shown after the intracavernous injection of 1 mg h-CGRP is significant in Doppler sonography Increase in arterial penile blood flow in which cavernous EMG a significant relaxation of the cavernous Tissue, in skate testing a significant erectile Answer and one in cavernosometry and graphics significant decrease in perfusion volume. None of the examined patients (n = 132) there was one prolonged erection or priapism. None Pain sensations were reported to patients.

Die intracavernöse Injektion der Verbindungen der allgemeinen Formel II ermöglicht die Differentialdiagnose von Ursachen der erektilen Dysfunktion. Es wird eine Relaxation der glatten Muskelzellen innerhalb des Schwellkörpers erreicht, was zu einer Verringerung des peripheren Gefäßwiderstandes und einer Erweiterung der zuführenden Gefäße führt. In Verbindung mit Registriergeräten wie beispielsweise Doppler- oder Duplexsonographen wird somit die Diagnose arterieller Erektionsstörungen ermöglicht.The intracavernous injection of the compounds of the general formula II enables differential diagnosis of causes of erectile dysfunction. It will be one Relaxation of the smooth muscle cells within the Cavernous body reached, resulting in a reduction in peripheral vascular resistance and an expansion of the feeding vessels. Combined with Registration devices such as Doppler or Duplex sonographs thus make arterial diagnosis Allows erectile dysfunction.

Gleichzeitig wird durch die intracavernöse Injektion ein Verschluß der cavernös-venösen Abstromwege erreicht, aufgrund dessen durch anschließende cavernöse Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung eine cavernös-venöse Erektionsstörung nachweisbar ist.At the same time, the intracavernous injection is a Occlusion of the cavernous-venous outflow channels achieved, because of this with subsequent cavernous perfusion physiological saline a cavernous-venous Erectile dysfunction is detectable.

Weiterhin erlaubt die durch intracavernöse Injektion der erfindungsgemäßen Diagnostika induzierte Relaxation der glatten cavernösen Muskelzellen eine Registrierung des cavernösen Elektromyogrammes während der pharmakologischen Relaxation, die auf gleichen Mechanismen beruht wie die natürlich vorkommende. Hierdurch werden Aussagen über die Funktionsfähigkeit der cavernösen Muskelzellen und deren Innervation ermöglicht und damit cavernös-myopatische und/oder neurogene Erektionsstörungen diagnostizierbar.Furthermore, the intracavernous injection of the Diagnostics according to the invention induced relaxation of the smooth cavernous muscle cells register the cavernous electromyogram during pharmacological Relaxation based on the same mechanisms as that naturally occurring. This will make statements about the Functionality of the cavernous muscle cells and their Innervation enables and thus cavernous-myopatic and / or diagnose erectile dysfunction.

Die Diagnostika zur spezifischen Differenzierung von erektilen Dysfunktionen enthalten Peptide der allgemeinen Formel II, bevorzugt h-CGRP, in zur Diagnose geeigneten Dosen von 0,5 µg bis 100 mg, bevorzugt 0,1 mg bis 5 mg, ganz besonders bevorzugt 1 mg pro Dosiseinheit.Diagnostics for the specific differentiation of erectile dysfunctions contain peptides of general Formula II, preferably h-CGRP, suitable for diagnosis Doses of 0.5 µg to 100 mg, preferably 0.1 mg to 5 mg, very particularly preferably 1 mg per dose unit.

Die erfindungsgemäß verwendeten Diagnostiziermittel enthalten neben den üblichen Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksamen Dosis von Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Salze. Die Dosierung ist abhängig von Spezies, Körpergewicht, Alter, individuellem Zustand und Applikationsart.The diagnostic agents used according to the invention contain in addition to the usual auxiliary, carrier and Additives an effective dose of compounds of the general formula II or its salts. The dosage is depending on species, body weight, age, individual Condition and type of application.

Als Applikationsformen kommen bevorzugt wegen der exakten Dosierbarkeit und Standardisierbarkeit der Tests parenterale Zubereitungen in Frage. Es sind aber auch topische Zubereitungen wie beispielsweise Lotionen, Cremes, Lösungen, Gele, Sprays, elastische Flüssig-Pflaster, transdermale Systeme verwendbar.The preferred application forms are the exact ones Dosage and standardization of the tests parenteral preparations in question. But there are also topical preparations such as lotions, creams, Solutions, gels, sprays, elastic liquid plasters, transdermal systems can be used.

Besonders bevorzugt zur vereinfachten Anwendung ist auch ein steriler Diagnostizierset zur einmaligen Anwendung, welcher neben sterilen, mit Desinfektionslösungen versehenen Tupfern und der zugehörigen Benutzungsinformation Einmalspritzen zur vereinfachten Anwendung mit einer Dosiseinheit der Wirksubstanz enthält. Die genannten Einmal-Fertigspritzen sind vorzugsweise vom Typ Ultrafein, wie sie beispielsweise in der Insulintherapie zur Anwendung kommen. Bevorzugt sind auch Spritzen in der Art von Autoinjektoren, die noch einfacher in ihrer Handhabung sind. Sie können jedoch auch so ausgebildet sein, daß Wirkstoff und zugehöriges Injektionslösungsmittel erst direkt vor der Injektion gemischt werden. Dies kann zum Beispiel in Zwei-Behältnis- Ampullen bzw. -Spritzen geschehen.It is also particularly preferred for simplified application a sterile diagnostic set for single use, which in addition to sterile, with disinfectant solutions provided swabs and the associated Instructions for use Disposable syringes for simplified Use with a dose unit containing the active substance. The disposable syringes mentioned are preferably from Type Ultrafine, such as in the Insulin therapy are used. Are also preferred Syringes in the manner of auto-injectors that are even easier are in their handling. However, you can also do so be trained that active ingredient and associated Injection solvent just before the injection be mixed. For example, in two-container Ampoules or syringes happen.

Die sterilen Tupfer zur Desinfektion enthalten die üblichen Mittel zur Haut-Desinfektion wie beispielsweise Ethanol.The sterile swabs for disinfection contain the usual ones Skin disinfectants such as ethanol.

Zubereitungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,5 µg bis 1 mg, bevorzugt 5 bis 500 µg der Verbindungen der allgemeinen Formel II pro Dosiseinheit und können in separaten Dosiseinheitsformen wie z. B. Ampullen oder Vials vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wäßrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.Preparations for parenteral administration contain 0.5 µg to 1 mg, preferably 5 to 500 µg of the compounds of general formula II per dose unit and can in separate dosage unit forms such. B. ampoules or vials available. Solutions of the active ingredient are preferred used, preferably aqueous solutions and above all isotonic solutions, but also suspensions. These Injection forms can be available as a finished product provided or only immediately before use Mixing the active compound, for example the Lyophilisate, optionally with other solid Carriers, with the desired solution or Suspensions are prepared.

Parenterale wie topische Formen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren enthalten.Parenteral and topical forms can be sterilized and / or optionally auxiliaries such as Preservatives, stabilizers, wetting agents, Penetrants, emulsifiers, spreading agents, Solubilizers, salts for regulating the osmotic Pressure or for buffering and / or viscosity regulators contain.

Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage wie beispielweise flüssiges Polyethylenoxid, Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol.Such additives are, for example, tartrate and citrate buffers, Ethanol, complexing agent (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts). For Viscosity control come in high molecular weight polymers Question such as liquid polyethylene oxide, Carboxymethyl celluloses, polyvinyl pyrrolidones, dextrans or gelatin. Solid carriers are, for example, starch, Lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse Silicas, higher molecular fatty acids (such as Stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, Magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol.

Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Mittel können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brasidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibuthylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fettsäureester u. a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole wie Isotridexylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl Verwendung finden. Die genannten Stoffe haben zudem die Eigenschaften eines Spreitmittels, das heißt es erfolgt eine besonders gute Verteilung auf der Haut.Oily suspensions for parenteral or topical agents can be vegetable synthetic or semi-synthetic oils such as liquid fatty acid esters with 8 each up to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example Palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, Arachine, myristic, behen, pentadecyl, linole, elaidin, Brasidic, erucic or oleic acid, with one to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms such as for example methanol, ethanol, propanol, butanol, Pentanol or its isomers, glycol or glycerol esterified his. Such fatty acid esters are, for example commercially available miglyols, isopropyl myristate, Isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, Caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, Polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy Fatty acid esters like artificial duckling glandular fat, Isopropyl coconut fatty acid, oleic acid oleyl ester, Oleic acid decyl ester, lactic acid ethyl ester, dibuthyl phthalate, Diisopropyl adipate, polyol fatty acid esters and the like. a. Silicone oils of different viscosities are also suitable or fatty alcohols such as isotridexyl alcohol, 2-octyldodecanol, Cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids such as for example oleic acid. Vegetable oils such as Castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, Use peanut oil or soybean oil. The above Fabrics also have the properties of a spreading agent, that means there is a particularly good distribution on the Skin.

Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglyklol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.Coming as solvents, gelling agents and solubilizers in question water or water-miscible solvents. Alcohols such as, for example, are suitable Ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, Propylene glycol, glycerin, di- or tripropylene glycol, Waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, Dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, Tetrahydrofuran, cyclohexanone etc.

Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können und nach dem Trocknen eine Art Film bilden, wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.Cellulose ethers can be used as film formers in both water and organic Solve or swell solvents and after Drying form a kind of film, such as Hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches.

Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan.Mixed forms between gel and film formers are quite also possible. Above all Ionic come here Macromolecules for use, such as Sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylic acid, Polymethacrylic acid and its salts, Sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or Propylene glycol alginate as sodium salt, gum arabic, Xanthan gum, guar gum or carrageenan.

Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure, Parfümöle.Can be used as further formulation aids are: glycerin, paraffin of different viscosity, Triethanolamine, collagen, allantoin, novantisol acid, Perfume oils.

Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie zum Beispiel von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertes Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether-orthophosphorsäure monoethanolaminsalze.Also the use of surfactants, emulsifiers or Wetting agents may be necessary for the formulation, such as Example of Na lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionate, polyoxyethylated Castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, Cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, Polyoxyethylene stearate, alkylphenol polyglycol ether, Cetyltrimethylammonium chloride or Mono / dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid monoethanolamine salts.

Stabilisatoren wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.Stabilizers like montmorillonite or colloidal Silicas for stabilizing emulsions or for Prevention of the breakdown of active substances such as Antioxidants, for example tocopherols or Butylated hydroxyanisole, or preservatives such as p-Hydroxybenzoic acid esters can also be used for preparation the desired formulations may be required his.

Zur Förderung der Penetration enthalten transdermale Formulierungen vorzugsweise organische, gut hautverträgliche Lösungsmittel wie Ethanol, Methylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Oleylalkohol, Octanol, Linolsäure, Triacetin, Propylenglykol, Glycerin, Solketal oder Dimethylsulfoxid.To promote penetration contain transdermal Formulations preferably organic, good skin-compatible solvents such as ethanol, Methylpyrrolidone, polyethylene glycol, oleyl alcohol, octanol, Linoleic acid, triacetin, propylene glycol, glycerin, Solketal or dimethyl sulfoxide.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Formen gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.The production, filling and sealing of the Preparations are made under the usual antimicrobial and aseptic conditions. Also for topical respectively In the case of transdermal use, packaging is carried out as far as possible separate dose units to facilitate handling, here too, as in parenteral forms, if necessary Stability reasons by separate packaging of the active ingredients or their combinations as lyophilisate, optionally with solid carriers, and necessary solvents etc.

Die Herstellung, Abfüllung und die Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen. Auch für topischen beziehungsweise transdermalen Einsatz erfolgt eine Abpackung möglichst in separaten Dosiseinheiten zur Erleichterung der Handhabung, auch hier wie bei parenteralen Mitteln gegebenenfalls aus Stabilitätsgründen durch separate Abpackung der Wirkstoffe beziehungsweise deren Kombinationen als Lyophilisat, gegebenenfalls mit festen Trägerstoffen, und den erforderlichen Lösungsmitteln etc.The production, filling and sealing of the Preparations are made under the usual antimicrobial and aseptic conditions. Also for topical respectively In the case of transdermal use, packaging is carried out as far as possible separate dose units to facilitate handling, here, too, as with parenteral agents Stability reasons by separate packaging of the active ingredients or their combinations as lyophilisate, optionally with solid carriers, and necessary solvents etc.

Claims

1. Diagnostics for differentiation of erectile dysfunctions containing "calcitonin gene related peptides" with the general formula II in which R¹ is either hydrogen or a radical of the general formula III, R²-T- (III), in which T is Ala or Ser and R² is hydrogen or an acyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably an acetyl group, and X and Y independently represent a methylene group or sulfur and Q is Asp or Asn,
A is Asp, Asn, Glu or Gly
B is Phe or Leu
D is Met or Val
E is Gly or Val
G is Asn, Ser or Asp
K is Lys or Glu and
L and M can be any amino acid, and
R³ is a hydroxy or amino group or any other amino acid, or one of the peptide sequences
-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Asp-Leu-Gln-Ala,
-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg or
-Gly-Lys-Lys-Arg means
as well as their analogs or partial sequences thereof, in which up to 10 amino acids of the C-terminal end may be missing, or also larger peptides in which peptides of the formula II represent a partial sequence, and the pharmacologically acceptable salts of these peptides.

2. Diagnostics according to claim 1, containing human CGRP according to formula I. H-Ala-Cys-Asp-Thr-Ala-Thr-Cys-Val-Thr-His-Arg- Leu-Ala-Gly-Leu-Leu-Ser-Arg-Ser-Gly-Gly-Val-Val- Lys-Asn-Asn-Phe-Val-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Lys- Ala-Phe-NH₂ (I)

3. Diagnostics according to claims 1 or 2, characterized characterized in that the active substance content is 0.5 µg to 100 mg, preferably 0.1 mg to 5 mg, very particularly preferably 1 mg per dose unit.

4. Diagnostics according to claims 1 to 3, characterized characterized that they are injectables.

5. Disposable pre-filled syringes containing diagnostic agents according to claims 1 to 3.

6. Diagnostics according to claims 1 to 3, characterized characterized as being transdermal agents.

7. Use of peptides of the general formula II according to of claims 1 to 3 in the diagnosis of erectile Dysfunction.