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Verfahren zur Herstellung von Ketiminen Es ist bekannt, daQ Kondensationsreaktionen
von Aldehyden mit Ammoniak oder organischen Aminen leicht stattfinden, wobei die
gebildeten Produkte Aldehydammoniakverbindungen oder Aldimine sind. In dem »Lehrbuch
der Organischen Chemie« von Paul Karrer, 7. Aifflagge, 1941, S. 183, wird auch erwähnt,
daß durch Einwirkung von Ammoniak oder Aminen auf Ketone sich unter Wasserabspaltung
oft leicht sogenannte Ketimide bilden. Es wurde jedoch festgestellt, daB bei der
praktischen Durchführung einer derartigen Kondensation entweder, und zwar insbesondere
bei Verwendung niedrigmolekularer, d. h. niedrigsiedender Amine, die Umsetzung des
Amins mit dem Keton nicht den erwarteten Verlauf nimmt oder daß die isolierten Produkte
keine Ketimine sind, wie man erwarten sollte, sondern komplexe Kondensations- oder
Polymerisationsprodukte. Die Erfindung hat ein Verfahren zur erfolgreichen Gewinnung
von Iminen durch Kondensation eines Ketons mit einem primären Amin zum Gegenstand.
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Die Umsetzung eines Ketons mit einem primären Amin zur Herstellung
der gewünschten Imine kann durch die folgenden allgemeinen Gleichungen wiedergegeben
werden:
In den vorstehenden Gleichungen kann das Keton vom Cycloalkyltyp
sein, oder R1 und R2 können einen Alkyl-, Aralkyl- oder einen substituierten Aralkylrest
bedeuten, während R ein niedrigmolekularer Alkylrest mit nicht mehr als 2 C-Atomen
ist, insbesondere der Methylrest. Unter einem substituierten Aralkylrest ist zu
verstehen, daß ein oder mehrere Ringwasserstoffatome durch Chlor, eine Alkyl-, Amino-,
Hydroxylgruppe oder durch einen niedrigmolekularen Alkoxyrest ersetzt sind, d. h.
durch einen bzw. mehrere die Umsetzung nicht störende Substituenten.
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Es wurde nun gefunden, daß man gemäß obigen Gleichungen zu stabilen
Iminoprodukten gelangt, wenn man aus den zunächst erhaltenen Zwischenprodukten in
alkalischem Medium Wasser mittels eines alkalischen Dehydratisierungsmittels unter
Ausschluß von Sauerstoff abspaltet.
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Zur Gewinnung der gewünschten Iminoverbindung werden dann anschließend
das Wasser und das Dehydratisierungsmittel aus demReaktionsgemisch entfernt.
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Die angewandten Mengen an Reaktionskomponenten sind nicht von ausschlaggebender
Bedeutung, da die Kondensation ebensogut mit äquimolaren Mengen der Reaktionskomponenten
wie mit überschüssigen Mengen der einen oder anderen Reaktionskomponente durchgeführt
werden kann. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren chargenweise durchgeführt wird,
hat es sich als zweck:-mäßig erwiesen, jene Reaktionskomponente, die nach beendeter
Umsetzung leichter aus dem Reaktionsprozeß zu entfernen ist, im Überschuß anzuwenden.
Wenn man beispielsweise Aceton mit Methylamin umsetzt, wird letzteres vorteilhafterweise
im Überschuß angewandt.
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Bei der Anlagerungsreaktion werden vorteilhaft solche Temperatur-
und Druckbedingungen eingehalten, daß das Amin in flüssiger Form reagiert. Wenn
man beispielsweise bei Atmosphärendruck arbeitet, können bei niedrigsiedenden Reaktionskomponenten
Temperaturen von etwa o bis -8o° angewandt werden. Im allgemeinen hängt die für
die Durchführung des Verfahrens in flüssiger Phase geeignetste Temperatur von dem
Siedepunkt der am niedrigsten siedenden Reaktionskomponente ab und wird so gewählt,
daß sie etwas unter deren Siedepunkt liegt.
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Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die
Reaktionsmischung, die das Additionsprodukt aus dem Keton und dem Amin enthält,
innerhalb des obenerwähnten Temperaturbereiches so tief gekühlt, daß das Additionsprodukt
sich verfestigt. Anschließend wird ein verhältnismäßig starkes alkalisches, festes
Dehydratisierungsmittel mindestens in solcher Menge zugeführt, daß eine wesentliche
Menge des Wassers entfernt wird. Geeignete alkalische Dehydratisierungsmittel sind
jene stark alkalischen Verbindungen, deren Kationen in die Gruppen IA und IIA des
Periodischen Systems fallen. Diese können entweder allein oder in Gemischen benutzt
werden. Als Beispiele von besonders wirksamen Dehydratisierungsmitteln seien erwähnt:
Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Calciumhydroxyd und Gemische von Natriumhydroxyd
mit mindestens r o Gewichtsprozent Kaliumhydroxyd.Überraschenderweise hat sich herausgestellt,
daß Natriumhydroxyd selbst nur eine geringe Wirksamkeit bei der Entfernung von Wasser
zeigt.
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Die Dehydratisierung kann in einemTemperaturbereich von etwa 5 bis
8o° vorgenommen werden; sie erfolgt der Einfachheit halber vorzugsweise bei Zimmertemperatur
und unter Ausschluß von Sauerstoff. Hierzu können die Reaktionskomponenten in einen
druckfesten Kessel gebracht und ein inertes oder reduzierendes Gas, wie z. B. Äthan,
Propan, Kohlenmonoxyd, Helium, Stickstoff oder Wasserstoff, zugefügt werden. Es
wurde gefunden, daß zur Erzielung optimaler Resultate die Dehydratisierung so lange
fortgesetzt werden sollte, bis etwa 8o bis 9o 1/o des Wassers entfernt sind. Der
Zeitpunkt für die Beendigung der Dehydratisierung wird in der Weise bestimmt, daß
man entweder das Ausmaß, wie das Dehydratisierungsmittel in Lösung geht, beobachtet
oder die ausgeschiedene Wassermenge wiegt oder die Volumen- bzw. Gewichtsänderung
des Dehydratisierungsmittels ermittelt. Werden weniger als etwa 8o "/o der theoretischen
Wassermenge erhalten, muß mehr Dehydratisierungsmittel zugegeben und die Umsetzung
noch fortgeführt werden.
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Das Reaktionsprodukt wird unter Ausschluß von Sauerstoff destilliert.
Dies kann in der Weise geschehen, daß man einen Strom der obenerwähnten inerten
oder reduzierenden Gase durch die Destillationszone passieren läßt. Man kann auch
in Gegenwart einer kleinen Menge eines antioxydierend wirkenden Stoffes, z. B. Hydrochinon,
arbeiten.
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Das zunächst erhaltene Additionsprodukt braucht nicht isoliert zu
wenden; man kann z. B. auch das Amin zu dem Dehydratisierungsmittel geben und dann
das Keton hinzufügen, oder umgekehrt. Die Reaktionstemperatur wird so eingestellt,
daß das betreffende Dehydratisierungsmittel das Wasser wirksam entfernt. Wenn die
Entfernung des Wassers im wesentlichen vollendet ist, wird das organische Endprodukt
destilliert. Es soll mit Nachdruck betont werden, daß auch bei diesem Verfahrensschritt,
wie bei der Bildung des Imins, Sauerstoff während der Reaktion ferngehalten werden
muß, da sowohl Zersetzungsprodukte und unter Umständen auch Polymerisationsprodukte
entstehen, selbst wenn nur' kleine Sauerstoffmengen anwesend sind.
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Das oben ausführlich beschriebene Verfahren kann zur Herstellung einer
großen Zahl wertvoller Iminoverbindungen benutzt werden, je nachdem, von welchem
Keton man ausgeht. Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen kann beispielsweise
hergestellt werden, wenn man von folgenden Ketonen ausgeht: Aceton, q.-Methyl-2-hexanon,
2-Heptanon, 4-Methyl-2-heptanon, 6-Methyl-2-heptanon, Phenylaceton, p- oder m-Tolylaceton,
Anisylaceton, Vanillylaceton und Piperonylaceton.
Was nun die Verwendung
der in der oben angegebenen Weise hergestellten neuen Imine betrifft, so sind diese
Verbindungen nicht nur äußerst wertvolle Zwischenprodukte bei der Darstellung von
Aminen und deren Derivaten, die therapeutisch wichtig sind (s. Deutsches Patent
9i6 o55), sie lassen sich auch zu wertvollen flüssigen oder festen Polymerisationsprodukten
polymerisieren; sie können ferner als Verhindungsmaterial für Gummi, als Antioxydantien
für verschiedene Substanzen, wie z. B. Gasolin, als Zwischenprodukte bei der Herstellung
antihistaminisch wirkender Verbindungen und selbstverständlich auch als Zwischenprodukte
bei sonstigen organischen Umsetzungen verwendet werden.
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Durch die folgenden Ausführungsbeispiele soll die vorliegende Erfindung
näher erläutert werden: Beispiel i Herstellung von N-Methylisopropyli:denimin. Zu
52o g (9 Mol oder Zoo % Überschuß) Aceton wurden 93 g (3 Mol) flüssiges Methylamin
bei - fo° hinzugefügt. Das Additionsprodukt kristallisierte nach dem Abkühlen der
Mischung auf -30°' aus. Zu der gekühlten Mischung wurden 75 g Kaliumhydroxyd zugegeben
und das Ganze in einen 3,5-1-Autoklav unter einem Stickstoffdruck von etwa 2,8 at
begeben und 65 Stunden bei 2501 stehengelassen. Die beiden gebildeten Schichten
wurden getrennt, die wäßrige Schicht ergab, daß 76 % der theoretischen Wassermenge
entfernt waren. Die Destillation der organischen Schicht ergab das Ketimin vom Sidp.
3o bis q.o° bei 16o mm, dessen Neutraläquivalent f io (berechnet 71) betrug. Das
farblose Ketimin wurde in einem abgeschmolzenen Gefäß unter Stickstoff und mit 0,2%
Hydrochinon aufbewahrt. Beispiel 2 Herstellung von N-Methylisopropylidenimin. 58
g (i Mol) Aceton wurden gekühlt und in einer Druckflasche 75 g wasserfreies Kaliumcarbonat
zugefügt. Zu der gekühlten Mischung (- io') wurden 62 g (2 Mol) Methylamin zugegeben.
Die Flasche wurde verschlossen, dann ließ man sie sich auf Zimmertemperatur (25'°)
erwärmen. Nach 5tägigem Stehen wurde die Flasche auf 5°' abgekühlt, geöffnet, die
Reaktionsmischung von dem Dehydratisierungsmittel dekantiert und destilliert. Man
erhielt ein,Ketimin vom Sdp. 65 bis 66°, bei 76o mm, n ö 1,4o69, d i5 0,7659. Beispiel
3 Herstellung von N-Methylisopropylidenimin. In ein Druckgefäß wurden log (i,25
Mol) Calciumoxyd und 58 g (1 M01) Aceton gebracht. Die Mischung wurde auf - i0°'
oder tiefer abgekühlt, und 85 ccm (2 Mol) flüssiges Methylamin wurden zugegeben.
Das Gefäß wurde verschlossen und die Mischung 5 bis io Tage bei 25° stehengelassen,
bis alle Flüssigkeit von der darin befindlichen festen Substanz, deren Volumen sich
erhöhte, absorbiert war. Nach dem Kühlen auf 5 °' wurde der Druck abgelassen, das
Imin direkt aus dem Druckgefäß auf dem Dampfbad bei Atmosphärendruck destilliert
und das Destillat über 25 mg Hydrochinon aufgefangen. Das blaßgelbe Destillat wurde
erneut destilliert und ergab N-Methylisopropylidenimin. Beispiel q. Herstellung
von N-Methylisopropylidenimin. Zu 58 g (i Mol) Aceton wurden bei - io°' 62 g (2
Mol) Methylamin hinzugefügt. Dann wurden 25 g festes Kaliumhydroxyd zugegeben, wobei
die Temperatur bei annähernd - fo°' gehalten wurde. Die Flasche wurde sorgfältig
verschlossen, dann ließ man sie sich auf etwa :25" (Zimmertemperatur) erwärmen.
Die Mischung wurde unter gelegentlichem Schütteln etwa 2 Tage stehengelassen. Die
Reaktionsmischung wurde nun in Eis gekühlt und die Flasche geöffnet. Die Schichten
wurden getrennt, und die organische Schicht wurde bei 24 bis 300° unter einem Druck
von etwa 25o mm unter sauerstofffreier Stickstoffatmosphäre destilliert. Das Neutraläquivalent
des Ketiminproduktes wurde zu 71,5 (berechnet 71) gefunden. n11 D 1,4023, d'200
07536. Beispiel 5 Herstellung des N-Methylimins des Phenylacetons. Zu 31g (i Mol)
flüssigem Methylamin wurden in einer mit Trockeneisrückflußkondensator versehenen
Flasche 134g (i Mol) Phenylaceton im Laufe einer Stunde unter starkem Rühren zugegeben.
Das Rühren wurde noch i Stunde bei Zimmertemperatur fortgesetzt, worauf 25 g festes
Kaliumhydroxyd zugefügt wurden. Nach dem Stehen über Nacht bei 5° zeigte das durch
das Alkgl'i entfernte Wasser an, daß die Reaktion zu etwa 70% verlaufen war. Die
organische Schicht wurde abgetrennt, 7 g Kaliumhydroxyd hinzugegeben und erneut
über Nacht bei 5,° stehengelassen. Nach nochmaliger Wasserentfernung war die Umsetzung
zu 90% der Theorie erfolgt. Die Trennung der organischen Schicht und deren Destillation
bei i mm in Stickstoffatmosphäre über ,4 g Kaliumhydroxyd ergaben ein farbloses
flüssiges Produkt mit folgenden Eigenschaften: Sdp. 63 bis 66° n 1,527o, D 200 o,9631.
Beispiel 6 Herstellung von N-Methylheptyliden-2-imin. Zu 114 g (i Mol) n-Amylmethylketon
wurden in einer dickwandigen Flasche bei - 1o° 25 g Kaliumhydroxyd und 62 g (2 Mol,
foo% Überschuß) flüssiges Methylamin zugegeben. Die Flasche wurde verschlossen und
bei 25`° stehengelassen. In 2 Stunden war das Wasser praktisch vollständig entfernt;
die Mischung blieb zusätzlich noch 2 Tage stehen. Der Druck wurde abgelassen; das
entfernte Wasser ließ erkennen, daß die Reaktion zu 830/0 verlaufen war. Die organische
Schicht wurde nun destilliert und das Produkt aufgefangen. Sdp. 82
bis
840 b,ei 5o mm. Das Produkt war eine klare, farblose Flüssigkeit (d 200 o,7922;
n# r,4300; Neutraläquivalent 129 [berechnet r27]). Die Reduktion des Imins mit 5
% Pd/C ergab das entsprechende Amin vom Sdp. 74 bis 75'' bei 40 mm.
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Beispiel 7 Herstellung des N-Methyl-i, 2-dimethyl-propylidenimins.
43 g (0,5 M01) Isopropylketon wurden mit Trockeneis gekühlt und 35 g Calciumoxyd
zugegeben. Zu der gekühlten Mischung wurden 31 g (i Mol) Methylamin hinzugefügt.
Die Flasche wurde verschlossen und 48 Stunden stehengelassen, wobei das Calciumoxyd
sein Volumen fast verdoppelt hatte. Die Flasche wurde auf 50; gekühlt, geöffnet
und das Ketimin direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert. Sdp. 560 bei 138 mm.
Neutraläquivalent gefunden: i05 (berechnet 99). Beispiel 8 Herstellung von N-Methyl-cyclohexylidenimin.
Zu 98 g (i Mol) Cyclohexanon wurden bei - i00 langsam unter äußerer Kühlung 62 g
(2 Mol) flüssiges Methylamin und 25 g Kaliumhydroxyd zugegeben. Die Mischung wurde
verschlossen, dann ließ man sie sich auf 250' erwärmen. Nach i Stunde war praktisch
alles Wasser von dem Ketonaminadditionsprodukt entfernt. Die wäßrige Schicht wurde
abgetrennt, und durch die Gewichtserhöhung wurde festgestellt, daß die Reaktion
quantitativ verlaufen war. Die organische Schicht wurde destilliert und das Ketimin
aufgefangen. Sdp. 78 bis 82'0: bei 48 mm; n ö 1,4747; d 2200 0,9046
MD: berechnet 35,5 bis 36, gefunden 35. Das Ketimin wurde durch Zugabe von
o,oi % Hydrochinon stabilisiert. Beispiel 9 Herstellung von N-Methyl-i-cyclopropyläthylidenimin-(2).
Zu 84g (1 M01) Cyclopropylmethylketon wurden bei Trockeneistemperatur
70 g Calciumoxyd und 62g (2 Mol oder ioo % Überschuß) flüssiges Methylamin
zugegeben. Man ließ die Mischung in einem geschlossenen Gefäß sich auf 25'0' erwärmen,
worauf nach 12 Tagen die Volumenzunahme des Calciumoxyds die Beendigung der Reaktion
anzeigte. Das Ketimin wurde direkt aus dem Reaktionsgefäß destilliert. Sdp. 560'
bei 6o mm; n, 1,4529; Neutraläquivalent: berechnet 97, gefunden ioo. Beispiel io
und das rot-gefärbte Filtrat bei vermindertem Druck in Abwesenheit von Sauerstoff
destilliert. Es wurden 12 g einer Fraktion vom Sdp. 137 bis r38'' bei o,9
mm erhalten. Das Neutraläquivalent war 370 (berechnet 223) ; m 'D' 1,5838.
Das Ketimin verfärbte sich rasch, wenn es der Luft ausgesetzt war. Beispiel. ii
Herstellung von N-Methyl-8-pentadecylidenimin. Zu 45,5 g (0,2 Mol) 8-Pentadecanon
und 5 g Kaliumhydroxyd wurden bei etwa - i00 17 g (2500/0 Überschuß) flüssiges Methylamin
zugegeben. Das Ganze wurde in einem Druckgefäß verschlossen; dann ließ man es sich
auf 25'° erwärmen, bei welcher Temperatur das Reaktionsgemisch 4 Tage unter gelegentlichem
Schütteln gehalten wurde. Die Mischung wurde gekühlt und das Kaliumhydroxyd durch
Filtration durch eine Aktivkohleschicht hindurch entfernt. Die organische Flüssigkeit
würde destilliert, Sdp. i09 bis i i0'0 bei o,5 mm; n ö 1,4494; Neutraläquivalent
264 (berechnet 239). Beispiel 12 Herstellung von N-Methyl-n-pentyliden-3-imin. Zu
439 (0,5 Mol) Diäthyl'keton wurden in einer druckbeständigen Flasche bei etwa -
i0'01 i2,5 g Kaliumhydroxydflocken und 31 g (1 Mol oder ioo% Überschuß) Methylamin
zugegeben. Die Flasche wurde 48 Stunden bei 25°' stehengelassen. Es wurde nun auf
50 gekühlt, durch Aktivkohle filtriert und destilliert; man erhielt ein unreines
Destillat, das vermutlich ein Gemisch des Ketimins mit unverändertem Ketondarstellte.
Das Destillat wurde mit. dem Rückstand indem Destillutionsgefäß vereinigt und in
eine Druckflasche mit 25 g Calciumoxyd und 25 ccm flüssigem Methylamin gegeben (gemischt
bei etwa - I000). Die Flasche wurde verschlossen und 3 Tage bei 250. stehengelassen.
Direkte Destillation bei Atmosphärendruck ergab nach einem beträchtlichen Vorlauf
9 g N-aVlethyln-pentyliden-3-i@min, Sdp. 1i3'0!; n00 1,q.220; Neutraläquivalent
103 (berechnet 99).
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Die vorstehenden Beispiele wurden nur zur Erläuterung der erfindungsgemäßen
Herstellung wertvoller Imine gegeben und sollen in keiner Weise die Erfindung einschränken.