DE917250C - Process for the preparation of the trans-1-p-nitrophenyl-2-amino-1íñ3-propanediol - Google Patents
Process for the preparation of the trans-1-p-nitrophenyl-2-amino-1íñ3-propanediolInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des trans-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1 -3-propandiols Das i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol bietet beträchtliches pharmazeutisches Interesse, da es das grundlegende Zwischenprodukt bei der Synthese des Chloramphenicols (D- (-) -trans-i-p-Nitrophenyl-2-dichloroacetamino-i # 3-propandiol) ist, zu welch letzterem man gelangt, indem man das in p-Stellung nitrierte i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol N-dichloracetyliert.Process for the preparation of the trans-1-p-nitrophenyl-2-amino-1 -3-propanediol The i-phenyl-2-amino-i # 3-propanediol offers considerable pharmaceutical interest, since it is the basic intermediate in the synthesis of chloramphenicol (D- (-) -trans-i-p -nitrophenyl-2-dichloroacetamino-i # 3-propanediol) is to which the latter is obtained by the i-phenyl-2-amino-i-3-propanediol nitrated in the p-position N-dichloroacetylated.
Da das i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol zwei benachbarte asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt, so besteht es in zwei diastereoisomeren Formen, nämlich in der cis-Form (= erythro-Form) und in der trans-Form (= threo-Form) von denen nur die trans-Form unmittelbar zur Fortführung des Prozesses der Chloramphenicolsynthese verwendbar ist.Since i-phenyl-2-amino-i - 3-propanediol has two adjacent asymmetric carbon atoms, it exists in two diastereoisomeric forms, namely in the cis form (= erythro form) and in the trans form (= threo form) of which only the trans form can be used directly to continue the process of chloramphenicol synthesis.
Bei den einzelnen cis- und trans-Diastereoisomeren sind folglich je drei Formen möglich: racemisch, linksdrehend und rechtsdrehend; in vorliegender Beschreibung sowie in den betreffenden Patentansprüchen gilt, wenn keine besonderen Aussagen darüber gemacht sind, daß unter dem allgemeinen chemischen Namen sowohl das Gemisch als auch eine jede der sämtlichen einzelnen möglichen Formen zu verstehen sind. Beispielsweise sind unter i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol sowohl das traps- als auch das cis-Diastereoisomere als auch deren Gemisch und ebenso bei jedem der einzelnen Isomeren sowohl die racemische als auch die linksdrehende als auch die rechtsdrehende Form zu verstehen; unter trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol sind also sowohl die racemische als auch die linksdrehende als auch die rechtsdrehende Form gemeint.The individual cis and trans diastereoisomers are consequently each three forms possible: racemic, left-handed and right-handed; in the present Description as well as in the relevant claims applies, if nothing special Statements are made that under the general chemical name both to understand the mixture as well as each of the individual possible forms are. For example, i-phenyl-2-amino-i # 3-propanediol includes both the traps- as well as the cis-diastereoisomer as well as their mixture and likewise with each of the individual isomers, both the racemic and the levorotatory as well as the to understand clockwise form; under trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-i-3-propanediol are therefore both the racemic and the left-handed as well as the right-handed Meant form.
Während mit der Synthese des i-Phenyl-2-aminoi - 3-propandiols aus a-Aminio-ß-oxy-ß-phenylpropionsäure (Phenylserin) gemäß der Patentschrift 915 695 nur das trans-Isomere erhalten wird, erhält man mit anderen Verfahren das Gemisch der beiden Diastereoisomeren, wobei die cis-Form durch vorgeschlagene Verfahren in die trans-Form umgewandelt werden muß.While with the synthesis of i-phenyl-2-aminoi-3-propanediol from a-amino-ß-oxy-ß-phenylpropionic acid (phenylserine) according to patent specification 915 695 only the trans isomer is obtained, with other processes the Mixture of the two diastereoisomers, the cis form having to be converted into the trans form by the proposed method.
Gemäß den bisher bekannten Verfahren wird das trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-r - 3-propandiolmittels Nitrierens unter geeigneten Bedingungen aus dem Triacylat des i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiols, im allgemeinen aus dem Triacetat, natürlich aus der betreffenden trans-Form, erhalten.According to the previously known method, the trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-r 3-propanediol by nitrating under suitable conditions from the triacylate of i-phenyl-2-amino-i-3-propanediol, generally from the triacetate, of course from the trans form in question.
Es ist nun gefunden worden, daß es zur Durchführung der Nitrierung nicht unbedingt nötig ist, sämtliche reagierenden Gruppen mittels Acylierens zu schützen, indem beispielsweise das Triacetat dargestellt wird, wenn die Nitrierung selbst unter geeigneten Bedingungen mit den 0 - 0-Diacylderivaten ausgeführt wird, wobei ferner gefunden wurde, daß letztere aus den N - 0-Diacylverbindungen durch Behandlung mit chlorhaltigen dehydratisierenden Stoffen in Anwesenheit organischer Lösungsmittel erhalten werden können, in welchem Fall aus dem i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-N - 0-diacylat, sei es cis, sei es traps, oder auch aus einem Gemisch der beiden Diastereoisomeren als Reaktionsprodukt nur das i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-0 - 0-diacylat der trans-Reihe erhalten wird. Mit anderen Worten, bei der Wanderung der Acylgruppe vom N nach dem 0 erfolgt gleichzeitig die Umkehrung der gegebenenfalls vorhandenen cis-Form in die trans-Form.It has now been found that it can be used to carry out the nitration it is not absolutely necessary to acylate all of the reacting groups protect by for example the triacetate is represented when the nitration is carried out even under suitable conditions with the 0-0-diacyl derivatives, it was also found that the latter from the N - O-diacyl compounds by Treatment with dehydrating substances containing chlorine in the presence of organic substances Solvents can be obtained, in which case from the i-phenyl-2-amino-i - 3-propanediol-N - 0-diacylate, be it cis, be it traps, or from a mixture of the two diastereoisomers as a reaction product only i-phenyl-2-amino-i - 3-propanediol-0 - O-diacylate of the trans series is obtained. In other words, on the hike of the acyl group from N to 0, the reversal of the optional occurs at the same time existing cis form to trans form.
Unter N - O-Diacylderivaten im Sinne vorliegender Erfindung sind diejenigen zu verstehen, bei denen eine Acylgruppe an das N und die andere Acylgruppe an das Hydroxyl der primären Alkoholgruppe gebunden ist, wie in folgender allgemeinen Formel zum Ausdruck kommt C6H5-CHOH-CHNHCOR-CH2-OCOR'. Gegenstand vorliegender Erfindung bildet mithin ein Verfahren zur Herstellung des trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiols, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß das i-Phenyl-2-aminoi - 3-propandiol-N - 0-diacylat, sei es traps- oder cis-Form, oder das Gemisch der beiden Diastereoisomeren zuerst durch Behandlung mit chlorhaltigen dehydratisierenden Agenzien, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen o und 8o° in trans-i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-0 - 0-diacylat verwandelt wird und daß das so erhaltene trans-0 - 0-Diacylderivat, allenfalls nach vorheriger Isolierung, bei Temperaturen unter o° nitriert wird und darauf einer nachfolgenden Verseifung zu trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol unterworfen wird.N - O-diacyl derivatives for the purposes of the present invention are those to understand where one acyl group to the N and the other acyl group to the Hydroxyl of the primary alcohol group is attached, as in the following general formula expressed is C6H5-CHOH-CHNHCOR-CH2-OCOR '. Subject of the present invention thus forms a process for the preparation of trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-i - 3-propanediol, which is essentially characterized in that the i-phenyl-2-aminoi - 3-propanediol-N - 0-diacylate, be it traps or cis form, or the mixture of both diastereoisomers first by treatment with chlorine-containing dehydrating agents Agents, in the presence of an inert organic solvent, at temperatures between 0 and 80 ° converted into trans-i-phenyl-2-amino-i - 3-propanediol-0-0-diacylate and that the trans-0 - 0-diacyl derivative thus obtained, if necessary after previous Isolation, nitriding at temperatures below o ° and then a subsequent one Saponification to trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-i - 3-propanediol is subjected.
Weiter werden gemäß vorliegender Erfindung als chlorhaltige dehydratisierende Agenzien vorzugsweise S O C12, P C15, P 0C13 und als inerte organische Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise Benzol oder Chloroform, verwendet, wobei einzig die Bedingung gestellt wird, daß besagte Lösungsmittel mit Wasser praktisch nicht mischbar seien, da gegen jede Erwartung gefunden wurde, daß, wenn dieser Bedingung genügt wird, das Chlorhydrat der trans-0 - 0-Diacylverbindung in der organischen Phase verbleibt. Bei pH zwischen 7 und 8 wird nämlich die infolge Behandlung mit C 0C12, P C1, und ähnlichen Verbindungen vom Stickstoff zum Sauerstoff gewanderte Acylgruppe wieder nach dem N wandern.Further, according to the present invention, the chlorine-containing dehydrating agents are preferably SO C12, P C15, P 0C13 and the inert organic solvents are hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, etc., preferably benzene or chloroform, the only condition being that said solvents are practical with water are not miscible because, contrary to all expectations, it has been found that, if this condition is met, the hydrochloride of the trans-0-0-diacyl compound remains in the organic phase. At a pH between 7 and 8, the acyl group that has migrated from nitrogen to oxygen as a result of treatment with C 0C12, P C1, and similar compounds will migrate back to N.
Endlich wird gemäß vorliegender Erfindung die Nitrierung des 0 - 0-Diacylderivats mit rauchender Salpetersäure oder mit Mischsäure (Schwefel- und Salpetersäure) durchgeführt, die jeweils frei von salpetriger Säure sein muß, während die Verseifung des Nitrierungsproduktes entweder unmittelbar am i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandioi-0 - O-diacylat mittels einfachen Verdünnens des Nitrierungsgemisches mit Wasser und Erhitzens auf 6o bis ioo° erfolgen kann, oder indem man das i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol-N - 0-diacylat mit verdünnten Mineralsäuren in der Wärme behandelt, wobei letzteres dadurch erhalten wird, daß man das vorher mit Eiswasser verdünnte und auf PH zwischen 7 und 8 alkalisierte Nitrierungsgemisch mit geeigneten Lösungsmitteln auszieht. Bei pH zwischen 7 und 8 wird nämlich die infolge Behandlung mit S 0 02, P C15 u. ä. vom Stickstoff zum Sauerstoff gewanderte Acylgruppe wieder nach dem N wandern.Finally, according to the present invention, the nitration of the 0-0-diacyl derivative is carried out with fuming nitric acid or with mixed acid (sulfuric and nitric acid), each of which must be free of nitrous acid, while the saponification of the nitration product either directly on the ip-nitrophenyl-2- amino-i - 3-propanediol-0 - O-diacylate can be carried out by simply diluting the nitration mixture with water and heating to 6o to 100 °, or by adding the ip-nitrophenyl-2-amino-i - 3-propanediol-N - O-diacylate treated with dilute mineral acids in the heat, the latter being obtained by extracting the nitration mixture, previously diluted with ice water and alkalized to pH between 7 and 8, with suitable solvents. At pH between 7 and 8, the acyl group that has migrated from nitrogen to oxygen as a result of treatment with S0 02, P C15 and the like will migrate back to the N.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert: Zur Erläuterung werden in der Folge einige Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Verfahrens gebracht, die sich auf die Verwendung der Diacetate als Acylderivate beziehen: Beispiel i a) 5o g trans-i-Phenyl-2-amino-i - 5-propandiol-N # O-diacetat werden in ioo cm3 Chloroform suspendiert. Es werden 5o g PC15 hinzugefügt, und es wird so weit gekühlt, daß die Temperatur nicht 50° übersteigt. Man hält 30 Minuten lang bei 50° und dann bei 85° während weiterer 30 Minuten, und endlich gießt man unter kräftigem Rühren in eine Lösung von ioo g Natriumkarbonat in 5oo cm3 Wasser, die bei 15 bis 2o° gehalten wird. Man filtriert und trennt die Chloroformschicht, die dann bis zur beginnenden Kristallisation verdampft wird. Es fällt das Chlorhydrat des trans -i-Phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropans (ß # ß'-Diacetoxy-ß -phenylisopropylamin), Schmelzpunkt 16o bis 162°, an, welches aus Methanol kristallisiert bei 164 bis 165° schmilzt. Die Analyse ergibt C = 5438 °/" H = 6,38 °/o, Cl = 12,13 °/a, N (nach van S1yke) = 5,3 °/o. Für das Hydrochlorid berechnet sich C = 54,26 °/o, H = 6,310/" Cl =12,32 °/o, N = 4,9 °/o. Die Verbindung liefert ein Benzoat mit Schmelzpunkt 141 bis 142°, das, nach Kunz verseift, das trans-i-Phenyl-2-benzamino-i # 3-propandiol liefert, wodurch der Nachweis erbracht ist, daß die Verbindung tatsächlich trans-i-Phenyl-i.3-diacetoxy-2-aminoproparn-Chlorhydrat ist.The process according to the invention is illustrated by the following reaction scheme: In order to explain some exemplary embodiments of the process according to the invention which relate to the use of the diacetates as acyl derivatives: Example ia) 50 g of trans-i-phenyl-2-amino-1- 5-propanediol-N # O-diacetate are suspended in 100 cm3 of chloroform. 50 g of PC15 are added and the mixture is cooled to such an extent that the temperature does not exceed 50 °. It is kept at 50 ° for 30 minutes and then at 85 ° for a further 30 minutes, and finally, with vigorous stirring, it is poured into a solution of 100 g of sodium carbonate in 500 cm3 of water, which is kept at 15 to 20 °. It is filtered and the chloroform layer is separated, which is then evaporated until crystallization begins. The hydrochloride of trans -i-phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropane (β # β'-diacetoxy-β-phenylisopropylamine), melting point 160 to 162 °, is obtained, which crystallizes from methanol at 164 to 165 ° melts. The analysis gives C = 5438 ° / "H = 6.38 ° / o, Cl = 12.13 ° / a, N (according to van S1yke) = 5.3%. For the hydrochloride, C = 54, 26 ° / o, H = 6.310 / "Cl = 12.32 ° / o, N = 4.9 ° / o. The compound gives a benzoate with a melting point of 141 to 142 °, which, saponified according to Kunz, gives the trans-i-phenyl-2-benzamino-i # 3-propanediol, which proves that the compound is actually trans-i- Is phenyl-i.3-diacetoxy-2-aminoproparine chlorohydrate.
b) 5o g trans-i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N - O-diacetat werden in ioo cm3 Benzol suspendiert. Es werden 16 cm3 S O C12 zugegeben, wobei in Wasser gekühlt wird, dann läßt man 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Indem man darauf nach Beispiel i a verfährt, erhält man dasselbe Chlorhydrat, Schmelzpunkt 16o bis 162°.b) 50 g of trans-i-phenyl-2-amino-i # 3-propanediol-N - O-diacetate are suspended in 100 cm3 of benzene. 16 cm3 of SO C12 are added, with in water is cooled, then allowed to stand for 3 hours at room temperature. By then proceeding according to example i a, one obtains the same hydrochloride, melting point 16o to 162 °.
c) Verfährt man wie in den Beispielen i a oder i b, aber mit cis-i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N # O-diacetat, so erhält man stets das Chlorhydrat der trans-Reihe mit Schmelzpunkt 16o bis x62°.c) The procedure is as in Examples i a or i b, but with cis-i-phenyl-2-amino-i # 3-propanediol-N # O-diacetate, in this way the hydrochloride is always obtained the trans series with a melting point of 16o to x62 °.
d) x Teil des Chlorhydrats des trans-i-Phenyl-1 # 3-diacetoxy-2-aminopropans, wie es gemäß einem der vorstehenden Beispiele anfällt, wird in kleinen Portionen zu io Teilen salpetrigsäurefreier Salpetersäure (d = z,52) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5 und -io° gehalten wird. Nach 15 Minuten gießt man auf 3 Teile Eis, alkalisiert mit Natriumkarbonat bis pH zwischen 7 und 8 und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Eindampfen der Lösung kristallisiert trans-x-p-Nitrophenyl-2-amino-= # 3-propandiol-N . 0-diacetat, Schmelzpunkt 14o bis 1q.5°, welches durch Auskristallisieren aus Äthylacetat auf den Schmelzpunkt 162 bis 163° kommt.d) x part of the hydrochloride of trans-i-phenyl-1 # 3-diacetoxy-2-aminopropane, as is obtained according to one of the preceding examples, is made in small portions to 10 parts of nitrous acid-free nitric acid (d = z, 52) added, the The temperature is kept between -5 and -io °. After 15 minutes, it is poured into 3 parts Ice, alkalized with sodium carbonate to pH between 7 and 8 and extracted with Ethyl acetate. By evaporating the solution, trans-x-p-nitrophenyl-2-amino- = crystallizes # 3-propanediol-N. 0-diacetate, melting point 14o to 1q.5 °, which crystallizes out comes from ethyl acetate to the melting point 162 to 163 °.
Zu io g von wie oben beschrieben erhaltenem transi-p-Nitrophenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N # 0-diacetat werden 100 cm3 2 n-Salzsäure zugegeben, und es wird auf go° 2,5 Stunden lang erhitzt; die erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert und mit Natronlauge auf pH zwischen io und ii alkalisiert. Es kristallisiert trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i # 3-propandiol, Schmelzpunkt 139 bis 14o°.To 10 g of transi-p-nitrophenyl-2-amino-i obtained as described above # 3-propanediol-N # 0-diacetate is added to 100 cm3 of 2N hydrochloric acid, and it becomes heated to go ° for 2.5 hours; the resulting solution is concentrated in vacuo and alkalized with sodium hydroxide solution to pH between io and ii. Trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-i crystallizes # 3-propanediol, melting point 139-140 °.
Beim Nitrieren ist es ohne weiteres möglich, die io Teile Salpetersäure wie angegeben durch ebensoviel Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) zu ersetzen, die ebenfalls frei von salpetriger Säure sein soll; ebenso kann der Äthylacetatextrakt unmittelbar verseift werden, ohne erst auszukristallisieren. Beispiel 2 i Teil des Chlorhydrats des trans-i-Phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropans, gemäß einem der Beispiele 1 a bis i c erhalten, wird mit 3 Teilen Salpetersäure oder Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) wie in Beispiel id nitriert. Das Nitrierungsgemisch wird mit 2o Teilen Wasser verdünnt und während 2 Stunden auf ioo° erhitzt. Man entfärbt mit Kohle und neutralisiert mit Natriumkarbonat. Man konzentriert im Vakuum, nachdem man mit HCl auf PH = 3 gebracht hat. Man alkalisiert mit Natronlauge auf pH = io und zieht mit Äthylacetat aus. Durch Eindampfen der Lösung erhält man transi-p-Nitrophenyl-2-amino-i . 3-propandiol, Schmelzpunkt 138 bis 139°. Beispiel 3 i Teil i-Phenyl-2-amino-1 # 3-propandiol-N . 0-diacetat in der traps- oder cis-Form oder i Teil eines Gemisches derbeiden Diastereoisomeren wird mit P C15 oder S O C12 in Chloroformlösung wie in den Beispielen ia bzw. ib behandelt. Ohne das Chlorhydrat des gebildeten trans-i-Phenyl-i - 3-diacetoxy-2-aminoprcpans zu trennen, konzentriert man die Chloroformlösung, und darauf nitriert und verseift man, wie im Beispiel i d oder wie im Beispiel 2 angegeben. Man erhält das trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-1- 3 propandiol vom Schmelzpunkt 138 bis 13g°.With nitration it is easily possible to use the 10 parts of nitric acid as indicated by as much mixed acid (sulfuric acid plus nitric acid) replace, which should also be free of nitrous acid; so can the ethyl acetate extract can be saponified immediately without first crystallizing out. Example 2 i part of the Hydrochloride of trans-i-phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropane, according to one of the Examples 1 a to i c are obtained with 3 parts of nitric acid or mixed acid (Sulfuric acid plus nitric acid) as in example id nitrated. The nitration mixture is diluted with 20 parts of water and heated to 100 ° for 2 hours. One discolored with charcoal and neutralized with sodium carbonate. Concentrate in vacuo after has been brought to pH = 3 with HCl. It is made alkaline with sodium hydroxide solution to pH = io and pulls out with ethyl acetate. Evaporation of the solution gives transi-p-nitrophenyl-2-amino-i . 3-propanediol, melting point 138 to 139 °. Example 3 i Part i-Phenyl-2-amino-1 # 3-propanediol-N. 0-diacetate in the traps or cis form or i part of a mixture of the two diastereoisomers is expressed with P C15 or S O C12 in chloroform solution as treated in examples ia and ib. Without the chlorohydrate of the trans-i-phenyl-i formed - To separate 3-diacetoxy-2-aminoprcpans, concentrate the chloroform solution, and then nitrided and saponified, as in example i d or as in example 2 specified. The trans-i-p-nitrophenyl-2-amino-1-3 propanediol is obtained with a melting point 138 to 13g °.
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