DE917250C - Verfahren zur Herstellung des trans-1-p-Nitrophenyl-2-amino-1íñ3-propandiols - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung des trans-l-p-Nitrophenyl-2-amino-1 -3-propandiols Das i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol bietet beträchtliches pharmazeutisches Interesse, da es das grundlegende Zwischenprodukt bei der Synthese des Chloramphenicols (D- (-) -trans-i-p-Nitrophenyl-2-dichloroacetamino-i # 3-propandiol) ist, zu welch letzterem man gelangt, indem man das in p-Stellung nitrierte i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol N-dichloracetyliert.
• Da das i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol zwei benachbarte asymmetrische Kohlenstoffatome besitzt, so besteht es in zwei diastereoisomeren Formen, nämlich in der cis-Form (= erythro-Form) und in der trans-Form (= threo-Form) von denen nur die trans-Form unmittelbar zur Fortführung des Prozesses der Chloramphenicolsynthese verwendbar ist.
• Bei den einzelnen cis- und trans-Diastereoisomeren sind folglich je drei Formen möglich: racemisch, linksdrehend und rechtsdrehend; in vorliegender Beschreibung sowie in den betreffenden Patentansprüchen gilt, wenn keine besonderen Aussagen darüber gemacht sind, daß unter dem allgemeinen chemischen Namen sowohl das Gemisch als auch eine jede der sämtlichen einzelnen möglichen Formen zu verstehen sind. Beispielsweise sind unter i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol sowohl das traps- als auch das cis-Diastereoisomere als auch deren Gemisch und ebenso bei jedem der einzelnen Isomeren sowohl die racemische als auch die linksdrehende als auch die rechtsdrehende Form zu verstehen; unter trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol sind also sowohl die racemische als auch die linksdrehende als auch die rechtsdrehende Form gemeint.
• Während mit der Synthese des i-Phenyl-2-aminoi - 3-propandiols aus a-Aminio-ß-oxy-ß-phenylpropionsäure (Phenylserin) gemäß der Patentschrift 915 695 nur das trans-Isomere erhalten wird, erhält man mit anderen Verfahren das Gemisch der beiden Diastereoisomeren, wobei die cis-Form durch vorgeschlagene Verfahren in die trans-Form umgewandelt werden muß.
• Gemäß den bisher bekannten Verfahren wird das trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-r - 3-propandiolmittels Nitrierens unter geeigneten Bedingungen aus dem Triacylat des i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiols, im allgemeinen aus dem Triacetat, natürlich aus der betreffenden trans-Form, erhalten.
• Es ist nun gefunden worden, daß es zur Durchführung der Nitrierung nicht unbedingt nötig ist, sämtliche reagierenden Gruppen mittels Acylierens zu schützen, indem beispielsweise das Triacetat dargestellt wird, wenn die Nitrierung selbst unter geeigneten Bedingungen mit den 0 - 0-Diacylderivaten ausgeführt wird, wobei ferner gefunden wurde, daß letztere aus den N - 0-Diacylverbindungen durch Behandlung mit chlorhaltigen dehydratisierenden Stoffen in Anwesenheit organischer Lösungsmittel erhalten werden können, in welchem Fall aus dem i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-N - 0-diacylat, sei es cis, sei es traps, oder auch aus einem Gemisch der beiden Diastereoisomeren als Reaktionsprodukt nur das i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-0 - 0-diacylat der trans-Reihe erhalten wird. Mit anderen Worten, bei der Wanderung der Acylgruppe vom N nach dem 0 erfolgt gleichzeitig die Umkehrung der gegebenenfalls vorhandenen cis-Form in die trans-Form.
• Unter N - O-Diacylderivaten im Sinne vorliegender Erfindung sind diejenigen zu verstehen, bei denen eine Acylgruppe an das N und die andere Acylgruppe an das Hydroxyl der primären Alkoholgruppe gebunden ist, wie in folgender allgemeinen Formel zum Ausdruck kommt C6H5-CHOH-CHNHCOR-CH2-OCOR'. Gegenstand vorliegender Erfindung bildet mithin ein Verfahren zur Herstellung des trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiols, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß das i-Phenyl-2-aminoi - 3-propandiol-N - 0-diacylat, sei es traps- oder cis-Form, oder das Gemisch der beiden Diastereoisomeren zuerst durch Behandlung mit chlorhaltigen dehydratisierenden Agenzien, in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen o und 8o° in trans-i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-0 - 0-diacylat verwandelt wird und daß das so erhaltene trans-0 - 0-Diacylderivat, allenfalls nach vorheriger Isolierung, bei Temperaturen unter o° nitriert wird und darauf einer nachfolgenden Verseifung zu trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol unterworfen wird.
• Weiter werden gemäß vorliegender Erfindung als chlorhaltige dehydratisierende Agenzien vorzugsweise S O C12, P C15, P 0C13 und als inerte organische Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise Benzol oder Chloroform, verwendet, wobei einzig die Bedingung gestellt wird, daß besagte Lösungsmittel mit Wasser praktisch nicht mischbar seien, da gegen jede Erwartung gefunden wurde, daß, wenn dieser Bedingung genügt wird, das Chlorhydrat der trans-0 - 0-Diacylverbindung in der organischen Phase verbleibt. Bei pH zwischen 7 und 8 wird nämlich die infolge Behandlung mit C 0C12, P C1, und ähnlichen Verbindungen vom Stickstoff zum Sauerstoff gewanderte Acylgruppe wieder nach dem N wandern.
• Endlich wird gemäß vorliegender Erfindung die Nitrierung des 0 - 0-Diacylderivats mit rauchender Salpetersäure oder mit Mischsäure (Schwefel- und Salpetersäure) durchgeführt, die jeweils frei von salpetriger Säure sein muß, während die Verseifung des Nitrierungsproduktes entweder unmittelbar am i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandioi-0 - O-diacylat mittels einfachen Verdünnens des Nitrierungsgemisches mit Wasser und Erhitzens auf 6o bis ioo° erfolgen kann, oder indem man das i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol-N - 0-diacylat mit verdünnten Mineralsäuren in der Wärme behandelt, wobei letzteres dadurch erhalten wird, daß man das vorher mit Eiswasser verdünnte und auf PH zwischen 7 und 8 alkalisierte Nitrierungsgemisch mit geeigneten Lösungsmitteln auszieht. Bei pH zwischen 7 und 8 wird nämlich die infolge Behandlung mit S 0 02, P C15 u. ä. vom Stickstoff zum Sauerstoff gewanderte Acylgruppe wieder nach dem N wandern.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema erläutert: Zur Erläuterung werden in der Folge einige Ausführungsbeispiele des erfindungsgemäßen Verfahrens gebracht, die sich auf die Verwendung der Diacetate als Acylderivate beziehen: Beispiel i a) 5o g trans-i-Phenyl-2-amino-i - 5-propandiol-N # O-diacetat werden in ioo cm3 Chloroform suspendiert. Es werden 5o g PC15 hinzugefügt, und es wird so weit gekühlt, daß die Temperatur nicht 50° übersteigt. Man hält 30 Minuten lang bei 50° und dann bei 85° während weiterer 30 Minuten, und endlich gießt man unter kräftigem Rühren in eine Lösung von ioo g Natriumkarbonat in 5oo cm3 Wasser, die bei 15 bis 2o° gehalten wird. Man filtriert und trennt die Chloroformschicht, die dann bis zur beginnenden Kristallisation verdampft wird. Es fällt das Chlorhydrat des trans -i-Phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropans (ß # ß'-Diacetoxy-ß -phenylisopropylamin), Schmelzpunkt 16o bis 162°, an, welches aus Methanol kristallisiert bei 164 bis 165° schmilzt. Die Analyse ergibt C = 5438 °/" H = 6,38 °/o, Cl = 12,13 °/a, N (nach van S1yke) = 5,3 °/o. Für das Hydrochlorid berechnet sich C = 54,26 °/o, H = 6,310/" Cl =12,32 °/o, N = 4,9 °/o. Die Verbindung liefert ein Benzoat mit Schmelzpunkt 141 bis 142°, das, nach Kunz verseift, das trans-i-Phenyl-2-benzamino-i # 3-propandiol liefert, wodurch der Nachweis erbracht ist, daß die Verbindung tatsächlich trans-i-Phenyl-i.3-diacetoxy-2-aminoproparn-Chlorhydrat ist.
• b) 5o g trans-i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N - O-diacetat werden in ioo cm3 Benzol suspendiert. Es werden 16 cm3 S O C12 zugegeben, wobei in Wasser gekühlt wird, dann läßt man 3 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Indem man darauf nach Beispiel i a verfährt, erhält man dasselbe Chlorhydrat, Schmelzpunkt 16o bis 162°.
• c) Verfährt man wie in den Beispielen i a oder i b, aber mit cis-i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N # O-diacetat, so erhält man stets das Chlorhydrat der trans-Reihe mit Schmelzpunkt 16o bis x62°.
• d) x Teil des Chlorhydrats des trans-i-Phenyl-1 # 3-diacetoxy-2-aminopropans, wie es gemäß einem der vorstehenden Beispiele anfällt, wird in kleinen Portionen zu io Teilen salpetrigsäurefreier Salpetersäure (d = z,52) zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -5 und -io° gehalten wird. Nach 15 Minuten gießt man auf 3 Teile Eis, alkalisiert mit Natriumkarbonat bis pH zwischen 7 und 8 und extrahiert mit Äthylacetat. Durch Eindampfen der Lösung kristallisiert trans-x-p-Nitrophenyl-2-amino-= # 3-propandiol-N . 0-diacetat, Schmelzpunkt 14o bis 1q.5°, welches durch Auskristallisieren aus Äthylacetat auf den Schmelzpunkt 162 bis 163° kommt.
• Zu io g von wie oben beschrieben erhaltenem transi-p-Nitrophenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N # 0-diacetat werden 100 cm3 2 n-Salzsäure zugegeben, und es wird auf go° 2,5 Stunden lang erhitzt; die erhaltene Lösung wird im Vakuum konzentriert und mit Natronlauge auf pH zwischen io und ii alkalisiert. Es kristallisiert trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i # 3-propandiol, Schmelzpunkt 139 bis 14o°.
• Beim Nitrieren ist es ohne weiteres möglich, die io Teile Salpetersäure wie angegeben durch ebensoviel Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) zu ersetzen, die ebenfalls frei von salpetriger Säure sein soll; ebenso kann der Äthylacetatextrakt unmittelbar verseift werden, ohne erst auszukristallisieren. Beispiel 2 i Teil des Chlorhydrats des trans-i-Phenyl-i # 3-diacetoxy-2-aminopropans, gemäß einem der Beispiele 1 a bis i c erhalten, wird mit 3 Teilen Salpetersäure oder Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) wie in Beispiel id nitriert. Das Nitrierungsgemisch wird mit 2o Teilen Wasser verdünnt und während 2 Stunden auf ioo° erhitzt. Man entfärbt mit Kohle und neutralisiert mit Natriumkarbonat. Man konzentriert im Vakuum, nachdem man mit HCl auf PH = 3 gebracht hat. Man alkalisiert mit Natronlauge auf pH = io und zieht mit Äthylacetat aus. Durch Eindampfen der Lösung erhält man transi-p-Nitrophenyl-2-amino-i . 3-propandiol, Schmelzpunkt 138 bis 139°. Beispiel 3 i Teil i-Phenyl-2-amino-1 # 3-propandiol-N . 0-diacetat in der traps- oder cis-Form oder i Teil eines Gemisches derbeiden Diastereoisomeren wird mit P C15 oder S O C12 in Chloroformlösung wie in den Beispielen ia bzw. ib behandelt. Ohne das Chlorhydrat des gebildeten trans-i-Phenyl-i - 3-diacetoxy-2-aminoprcpans zu trennen, konzentriert man die Chloroformlösung, und darauf nitriert und verseift man, wie im Beispiel i d oder wie im Beispiel 2 angegeben. Man erhält das trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-1- 3 propandiol vom Schmelzpunkt 138 bis 13g°.

Claims (6)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung des trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i . 3-propandiols, dadurch gekennzeichnet, daß das i-Phenyl-2-amino-i # 3-propandiol-N . 0-diacylat in der cis- oder trans-Form oder als Gemisch der Diastereoisomeren zuerst in das Chlorhydrat des trans-i-Phenyl-2-amino-i - 3-propandiol-0 # 0-diacylats durch Behandlung mit chlorhaltigen dehydratisierenden Agenzien in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels übergeführt wird und daß das so erhaltene Chlorhydrat des 0 # 0-Diacyl-trans-derivats, gegebenenfalls nach voraufgehender Isolierung, bei unterhalb o° liegenden Temperaturen nitriert wird und darauf das Nitrierungsgemisch zu trans-i-p-Nitrophenyl-2-amino-i - 3-propandiol verseift wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als organische inerte Lösungsmittel mit Wasser praktisch nicht mischbare Verbindungen verwendet werden, wie Kohlenwasserstoffe oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Benzol oder Chloroform.
3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß als chlorhaltige dehydratisierende Agenzien vorzugsweise S 0C12, P C15, P O C13 verwendet werden, wobei bei Temperaturen zwischen o und 8o° gearbeitet wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Nitrierung mit rauchender Salpetersäure oder mit Mischsäure (Schwefelsäure plus Salpetersäure) durchgeführt wird, die jeweils frei von salpetriger Säure sein soll.
5. 5. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung unmittelbar im Nitrierungsgemisch durchgeführt wird, und zwar durch Verdünnen mit Wasser und Erhitzen auf 6o bis ioo°.
6. 6. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man das Nitrierungsgemisch mit Eiswasser verdünnt, auf ein PH zwischen 7 und 8 einstellt, mit Äthylacetat auszieht und das extrahierte Produkt in der Wärme mit verdünnten Mineralsäuren verseift.