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Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aralkylamino-äthanolen
Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (A), HO-@@-CHOH-CH2-NH-R-
C, H" HO* (A) in denen R einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einer
Kette von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, im einfachsten Fall also -CH,-CH,- bedeutet,
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und z. B. als Kreislaufmittel
verwendet werden können.
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In der allgemeinen Formel (A) kann R auch einen zu - C H2 - C H2 -
homologen geradkettigen oder verzweigten Rest, z. B.
bedeuten. Der rechte Benzolkern kann schließlich noch durch Kohlenwasserstoffreste,
z. B. Alkylreste, substituiert sein.
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Die Herstellung der neuen Verbindungen kann auf verschiedenen Wegen
erfolgen. So kann man Ketone der allgemeinen Formel (B), die z. B. nach dem Verfahren
des Patents 914 859 hergestellt werden können,
in denen R die eingangs erwähnte Bedeutung hat, in an sich bekannter
Weise reduzieren, wobei besonders die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von
edlen oder nicht edlen Hydrierungskatalysatoren, wie Palladium oder Nickel, geeignet
ist. Die Ketone können hierbei in Form ihrer Salze oder auch in alkalischer Lösung
zu den Verbindungen der Formel (A) reduziert «erden.
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Man kann ferner die gesuchten Verbindungen dadurch herstellen, daß
man Verbindungen der Formel (C),
in denen R' den Rest einer Sulfonsäure oder einen Phenylmethylrest darstellt, den
Substituienten R' im ersten Fall durch Verseifung mit Alkali, im zweiten Fall durch
katalytische Hydrierung, vorzugsweise mit Palladiumkatalysatoren, abspaltet. Soweit
bei der letzten Ausführungsform auch noch ein Benzylrest am Stickstoff des Ausgangsmaterials
steht, wird er gleichfalls bei der katalytischen Hydrierung mit Palladium abgespalten.
Die BenzyIreste können im übrigen in allen Fällen selbstverständlich auch noch z.
B. durch Alkylreste substituiert sein. Die Benzyläther und Toluolsulfoverbindungen
oder analog substituierte Verbindungen der Formel (C) erhält man in bekannter Weise
dadurch, daß man z. B. den Toluolsulfonsäureester oder den Dibenzyläther des 3,
4-Dioxyacetophenons in der Methylgruppe halogeniert, die erhaltenen Halogenverbindungen
mit einem Aralkylamin der Formel H,N - R - CBHS umsetzt und anschließend die Ketogruppe
zur alkoholischen Hydroxylgruppe unter Bedingungen reduziert, unter denen die Reste
R' nicht abgespalten werden. Hierzu ist, wenn R' den Rest einer Sulfonsäure bedeutet,
die katalytische Hydrierung oder eine Reduktion auf chemischem Wege, z. B. mit Aluminiumamalgam,
wenn R' den Phenylmethylrest bedeutet, die chemische Reduktion oder die katalytische
Hydrierung bei Gegenwart von solchen Katalysatoren, wie Nickel, geeignet, die die
Phenylmethylreste vom Sauerstoff nicht abhydrieren.
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,Ulan kann die gesuchten Verbindungen auch in einer Operation, ausgehend
von Phenylmethyläthern, z. B. Benzyläthern der Formel (D),
herstellen, indem man diese wie oben erwähnt erhältlichen Verbindungen der katalytischen
Hydrierung bei Gegenwart von Palladium, das auch als Oxydul oder auf einem Träger
niedergeschlagen verwendet werden kann, unterwirft, wobei die Benzylreste abgespalten
werden und gleichzeitig die Ketogruppe zur alkoholischen Hydroxylgruppe reduziert
wird. Die Reaktion verläuft dabei über die Zwischenstufen B oder C (R' - C,HS -
CH, -), je nachdem, ob die Abspaltung der Benzylreste oder die Reduktion
der Ketogruppe unter den angewandten Bedingungen rascher erfolgt.
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Man kann weiter die gesuchten Verbindungen dadurch herstellen, daß
man Noradrenalin oder Noradrenalon oder deren Salze bei Gegenwart eines Aralkylaldehyds
oder -ketons, wie Hydrozimtaldehyd oder Benzylaceton der katalytischen Hydrierung,
in geeignetem Lösungsmittel unterwirft, wobei die Aminogruppe des Noradrenalins
oder Noradrenalons mit der Carbonylgruppe des Aralkylaldehyds oder -ketons in bekannter
Weise nach der Gleichung
zusammentritt und bei Anwendung von Noradrenalon auch dessen Carbonylgruppe zum
alkoholischen Hydroxyl reduziert wird, so daß Verbindungen der gesuchten Konstitution
entstehen. In analoger Weise werden die gesuchten Verbindungen auch dadurch erhalten,
daß man 3, 4-Dioxyphenyl-glyoxal (HO)2CBH,- CO - CHO bei Gegenwart eines Aralkylamins
H.N - R - C,Hb . der katalytischen Hydrierung, z. B. in Alkohol, zweckmäßig unter
Kühlung, unterwirft, wobei die Aldehydgruppe mit der Aminogruppe zusammentritt und
die Ketogruppe zu Hydroxyl reduziert wird. Man kann auch bei den vorstehend geschilderten
Hydrierungen der Gemische von Amin und Carbonylverbindung statt von den aufgeführten
Verbindungen mit freien phenolischen Hydroxylgruppen, von den entsprechenden Phenylmethyläthern,
z. B. den Benzyläthern, ausgehen und die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von
Palladiumkatalysatoren durchführen, die die Phenylmethylreste hydrierend abspalten.
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Alle erwähnten katalytischen Hydrierungen können im übrigen bei Atmosphärendruck
oder auch unter Überdruck durchgeführt werden. Bei den Hydrierungen werden etwa
in dem Aralkylrest - R - C,HS vorhandene aliphatische Doppelbindungen hydriert.
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Die erhaltenen Verbindungen können in üblicher Weise in optische Antipoden
gespalten werden. Enthält auch der Aralkylrest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom,
so können bei der Synthese der beanspruchten Verbindungen Diastereoisomere entstehen,
die gegebenenfalls nach bekannten Methoden getrennt werden können. Beispiele 1.
1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-äthanol-(1) (F) 7,0 g Hydrobromid
des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ßphenyläthyl-amino)-äthanons-(i) (E) vom Schmp. i96°
werden in 75 ccm Methanol mit Platin, das aus 0,15 g Platinoxyd unmittelbar vorher
durch Schütteln
in Methanol unter Wasserstoff hergestellt worden
war, bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme von etwas mehr als der berechneten Menge (i Mol) Wasserstoff, die
in 3 Stunden beendet ist, wird vom Katalysator zweckmäßig unter Luftausschluß abgesaugt,
das Filtrat im Vakuum zur Trockne verdampft und der zunächst noch amorphe Rückstand
in 30 ccm Aceton gelöst und die Lösung mit i2o ccm wasserfreiem Äther versetzt.
Es fällt ein Ö1 aus, das rasch kristallisiert. Das so in 95prozentiger Ausbeute
erhaltene Rohprodukt läßt sich aus Methyläthylketon umkristallisieren. In den bei
134 bis i35° schmelzenden Kristallen liegt nach der Herstellung und der Analyse
das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (F) vor.
2. i-(3', 4'-Dioxyphenyl-2-(y-phenylpropylamino)-äthanol-(i) (H) io,o g Hydrochlorid
des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(yphenylpropyl-amino)-äthanons-(i) (G) vom Schmp. 224
bis 226° werden in ioo ccm Methanol mit 5 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators
wie im Beispiel i unter Wasserstoff geschüttelt, wobei in wenigen Stunden die für
i Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator,
dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab, reibt den Rückstand mit wenig Aceton an,
wobei er kristallisiert, und kristallisiert aus Methanol unter Zusatz von Äther
um. Die erhaltene, bei 13o bis i33° schmelzende Verbindung ist nach der Herstellung
und der Analyse das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung.
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Die Hydrierung läßt sich auch in anderen organischen Lösungsmitteln,
z. B. in Äthanol, und auch mit anderen Katalysatoren, z. B. wie im Beispiel i mit
Platinoxyd oder auch mit Raneynickel, gegebenenfalls auch unter Überdruck, durchführen.
3. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropylamino)-äthanol-(i) (H) io,9 g Hydrobromid
des 1-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-amino)-äthanons-(i) (I) vom Schmp.
2o8° werden in 120 ccm reinstem Methanol mit 3,0 g eines sehr aktiven ioprozentigen
Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt, wobei
insgesamt die für 3 Mol berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Wenn gegen
Ende der Hydrierung die Wasserstoffaufnahme sich verlangsamt, kann man sie durch
Zusatz von etwas frischem Katalysator oder auch durch leichtes Erwärmen beschleunigen.
Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Eindampfen wird der zunächst ölige Rückstand
in 2o ccm Aceton gelöst. Auf Zusatz von wasserfreiem Äther fallen 6,6 g eines im
Verlauf von einigen Stunden kristallisierenden Hydrobromids aus, das nach dem Umkristallisieren
aus Methyläthylketon bei 1i8° schmilzt. Nach der Darstellungsweise und der Analyse
liegt das Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (H) vor.
4. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K) 11,5
g Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanons-(i)
(J) vom Schmp. 225 bis 226° werden in 300 ccm Methanol mit 3 g eines Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators
unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die für i Mol berechnete Menge Wasserstoff
aufgenommen wird. Man filtriert zweckmäßig unter Luftausschluß
vom
Katalysator, dampft im Vakuum ein, löst den Rückstand in wenig heißem Methanol und
fällt durch Zugabe von wasserfreiem Äther das Hydrochlorid der in der Überschrift
genannten Verbindung, das auf diese Weise hergestellt bei 153 bis 155° schmilzt.
Der Schmelzpunkt ändert sich bei nochmaligem Umkristallisieren aus Methanol unter
Zusatz von Äther nicht mehr merklich. Das Hydrochlorid besteht aus einem Gemisch
der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate der Formel (K). Durch
oftmaliges Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von Methyläthylketon und unter
Einengen läßt sich daraus eine schließlich bei 168 bis r69° schmelzende Fraktion
abtrennen, in der das eine diastereoisomere Racemat vorliegt. Die Hydrierung läßt
sich mit dem gleichen Erfolg auch mit Platinoxyd als Katalysator durchführen.
5. 1-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K)
5,0 g Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dibenzyloxyphenyl) -2- (a-methyl-y-phenylpropyl-amino)
-äthanols-(i) (M) vom Schmp. 96 bis 98° werden in 70 ccm Methanol unter Zusatz
von o,15 g eines 9prozentigen Palladiumhydroxyd-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff
geschüttelt, wobei in 5o Minuten die 2 Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen
wird. Nach der üblichen Aufarbeitung werden 2,9 g eines nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch v)n Aceton und Methyläthylketon bei 168 bis 169° schmelzenden
Hydrochlorids erhalten, das nach der Bildungsweise und der Analyse das Hydrochlorid
der in der Überschrift genannten Verbindung (K) darstellt. In diesem Hydrochlorid
liegt das eine der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate von (K)
rein oder wenigstens stark angereichert vor.
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Zur Darstellung der Ausgangsverbindung wird das bei 1q4° schmelzende
Hydrobromid des 1-(3', 4'-Dibenzyloxy - phenyl) - 2 - (a - methyl
-,y - phenylpropyla=nino)-äthanons-(i) (L) in der zwölffachen Menge Methanol
mit i0/, Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Die Hydrierung verlangsamt sich
nach Aufnahme der etwa 1,2 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff sehr stark und wird
abgebrochen. Zweckmäßig ist es, die Hydrierung der Ketogruppe in (L) in der erwähnten
Weise bei Gegenwart von i Mol eines sekundären Amins, wie Piperidin oder Diäthylamin,
oder auch von Alkali, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, durchzuführen, weil hierbei
die Hydrierung nach Verbrauch der .genau i Mol entsprechenden Menge Wasserstoff
völlig zum Stillstand kommt. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man das Hydrobromid
des 1-(3', 4'-Dibenzyloxy-phenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanols-(1)
(M) als Gemisch der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate. Das
Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton unter Zusatz von etwas
Äther bei ilo bis 112°, die daraus in Freiheit gesetzte Base bei 66 bis 68° und
das daraus hergestellte Hydrochlorid bei loo bis io2°.
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Die ätherische Lösung der Base (M) läßt sich durch fraktioniertes
Fällen mit ätherischer Salzsäure in zwei Hydrochloride von verschiedenem Schmelzpunkt
überführen. Die zuerst ausfallenden Fraktionen schmelzen nach dem Umkristallisieren
aus Aceton unter Zusatz von ätherischer Salzsäure bei 115 bis 1x6°; die zuletzt
ausfallenden bei 96 bis 98°. Das letztere Hydrochlorid wird wie vorstehend geschildert
der Hydrierung mit einem Palladiumkatalysator unterworfen.
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In analoger Weise lassen sich auch aus dem bei 115 bis 116° schmelzenden
diastereoisomeren Hydrochlorid des Dibenzyläthers (M) die Benzylreste abspalten.
Das so gewonnene diastereoisomere Hydrochlorid der in der Überschrift genannten
Verbindung (K) stellt eine hygroskopische, schlecht kristallisierte Substanz dar.
6. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthylamino)-äthanol-(i) (F)
3,0 g Hydrochlorid des an den phenolischen Hydroxylgruppen durch Toluolsulforeste
substituierten i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(ß-phenyläthyl-amino)-äthanols-(i) (O) werden
unter Stickstoff zweckmäßig unter Zusatz von Ascorbinsäure mit einem Überschuß an
luftfreier 2n-Natronlauge über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Man säuert
mit überschüssiger Bromwasserstoffsäure an, trennt das zunächst ölig ausfallende
Hydrobromid der in der Überschrift genannten Verbindung (F) ab und kristallisiert
nach dem Trocknen aus Methyläthylketon um; Schmp. 134 bis i35°.
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Das Ausgangsmaterial wird durch Bromieren des Ditoluolsulfoesters
des Acetobrenzcatechins zu (N), Umsetzung dieser Bromverbindung mit ß-Phenyläthylamin
bei Zimmertemperatur, Isolierung des entstandenen Ditoluolsulfoesters des i-(3',
4'-Dioxyphenyl-2-(ß-phenyläthyl-amino)-äthanons-(i) (P) als Hydrochlorid und Reduktion
der daraus in Freiheit gesetzten Base z. B. mit Aluminiumisopropylat nach Meerwein-Ponndorf
zu (O) erhalten.
7. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-) amino)-äthanol-(i) (H) 2,7g Hydrochlorid
des Noradrenalons (Q), hergestellt nach F. Stolz, Ber. 37, 4154 (i904), werden in
der Lösung von 2,7 g Hydrozimtaldehyd (R) in 25 ccm 85prozentigem Methanol suspendiert
und das Ganze mit 0,i5 g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt. Nach etwa io
Minuten ist das Hydrochlorid des Noradrenalons in Lösung gegangen. Die Hydrierung
kommt nach Aufnahme der 2,5 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff nach 6 Stunden
zum Stillstand. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum ein, verreibt den
Rückstand mehrmals mit wasserfreiem Äther und kristallisiert ihn aus Methanol unter
Zusatz von wenig Äther um. Das so über die nicht isolierte Zwischenstufe (S) gebildete
Hydrochlorid des i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(y-phenylpropyl-amino)-äthanols-(i) (H)
schmilzt bei i30 bis i32°; Ausbeute 1,4 g.
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Die Hydrierung läßt sich ebensogut auch in reinem Methanol oder Äthanol
durchführen. An Stelle des Hydrochlorids des Noradrenalons können andere Salze,
wie das Acetat, verwandt werden. An Stelle des Noradrenalons kann man ebensogut
Noradrenalin verwenden, wobei dann i Mol Wasserstoff weniger aufgenommen wird. An
Stelle von Hydrozimtaldehyd kann auch Zimtaldehyd verwandt werden, wobei i Mol Wasserstoff
mehr aufgenommen wird.
B. i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenylpropyl-amino)-äthanol-(i) (K) 3,8
g 3, 4-Dioxyphenylglyoxal-dibenzyläther (T), der durch Umkristallisieren aus Methanol
mit i Mol Kristallmethanol vom Schmp.84 bis 85° erhalten wird, werden in
150 ccm Methanol suspendiert und unter Eiskühlung mit i,51-Phenyl-3-amino-butan
versetzt und die Suspension zunächst noch unter Eiskühlung mit o,5 g eines ioprozentigen
Palladiumhydroxyd
-Bariumsulfatkatalysators unter Wasserstoff geschüttelt.
Im Laufe von 6 bis 7 Stunden, wobei man gegen Ende der Hydrierung die Kühlung mit
Eis aufhebt und bei Zimmertemperatur weiter hydriert, wird unter Abspaltung von
2 Mol Toluol insgesamt die 4. Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen. Man
filtriert vom Katalysator, dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand
in wenig Methanol und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid der in der
Überschrift genannten Verbindung (K), das nach dem Umkristallisieren aus Methanol
als Gemisch der beiden theoretisch möglichen diastereoisomeren Racemate (K) vom
Schmp. 15o bis 155° erhalten wird. Die Hydrierung läßt sich auch mit Salzen des
Z-Phenyl-3-amino-butans durchführen; sie verläuft über das nicht isolierte Zwischenprodukt
(V).
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Das Ausgangsmaterial des Verfahrens, der 3, 4.-Dioxyphenylglyoxal-dibenzyläther
(T), läßt sich aus dem Acetobrenzcatechin-dibenzyläther (A) durch Oxydation mit
Selendioxyd in Alkohol oder auch aus dem Bromid (B) durch Umsetzung mit Pyridin
zum Pyridiniumsalz, dessen Kondensation mit p-Nitrosodimethylanilin zum Nitron und
dessen Spaltung durch Schütteln mit verdünnter Salzsäure nach dem Verfahren von
F. Kröhnke und E. Börner, Ber. 69, 2oo6 (Z936), herstellen.