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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Buttersäure-aniliden
Es ist bekannt, ß-Alkylamino-fettsäureanilide herzustellen, indem man z. B. auf
,B-Halogen-propionsäureanilide primäre oder sekundäre aliphatische Amine einwirken
läßt (vgl. »Studies an Local Anesthetics - Xylocaine « by Nils L ö f g r e n, Stockholm
1948, S. 46) oder indem man an Crotonsäureanilide primäre oder sekundäre Amine anlagert
(vgl. Helv. Chimica Acta, XXXVI, S. 1698).
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Es ist weiterhin bekannt, daß man zu basischen Crotonsäureaniliden
gelangt, wenn man Acetessigsäure-anilide mit Aminen umsetzt (vgl. Ber. d. dtsch.
chem. Ges., 25 [1892], S.771; Annalen der Chemie, 439 [192q.], S. 213). Es ist aber
auch aus den gleichen Literaturstellen bekannt, daß derartige Umsetzungsprodukte
außergewöhnlich leicht spaltbar sind, so daß sie schon beim Kochen mit Wasser oder
beim Lösen der Hydrochloride in Wasser von Zimmertemperatur schnell und quantitativ
das entsprechende Amin wieder abspalten und Acetessigsäure-anilid liefern.
Es
wurde nun gefunden daß man basisch substituierte Buttersäure-anilide der allgemeinen
Formel
herstellen kann, indem man ß-Aminocrotonsäureanilide der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, Alkyl oder Alkyloxyreste sowie R1 und R2 Wasserstoff, niedere
Alkylreste oder mit dem Stickstoffatom zusammen einen gesättigten heterocyclischen
Rest bedeuten, katalytisch hydriert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
am Stickstoffatom der Aminogruppe in bekannter Weise einer weiteren Alkylierung
unterwirft.
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Es ist überraschend, daß sich solche basischen Crotonsäureanilide
trotz ihrer Unbeständigkeit hydrieren lassen und dabei ß-Alkylamino-buttersäureanilide
liefern, die infolge ihrer Beständigkeit, guten Verträglichkeit, geringen Giftigkeit
sowie ihrer langen Depotwirkung ausgezeichnete Lokalanästhetica, insbesondere für
chirurgische Zwecke, darstellen.
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Als Ausgangssubstanzen für die Hydrierung nach der Erfindung kommen
in Betracht: ß-Amino-crotonsäure-anilid, ß-Monoalkylaminocrotonsäure-anilide und
ß-Di,alkylamino-crotonsäure-anilide, wie ß-Methylamino-crotonsäure-anilid, ß-Äthylamino-crotonsäure-anil:id,
ß-Propyl.amino-crotonsäure-anilid, ß-Butylamino-crotonsäureanilid, ß-Isobutylamino-crotonsäure-anili.d,
ß-Cyclohexylamino-crotonsäure-anili-d, ß-Diäthylaminocrotonsäure-anilid, ß-Piperidino-croton;säure-anilid,
ß-Pyrrolidino-crotonsäure-anilid, ferner basische Crotonsäure-anilide, die in der
Phenylgruppe in o-, m- oder p-Stellung zur Aminogruppe Substituenten wie Alkyl-
oder Alkyloxygruppen tragen.
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Die Hydrierung erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel; als solche
kommen Methanol, Äthanol und Isopropylalkohol in Frage. Man arbeitet bei Zimmertemperatur
oder mäßig erhöhter Temperatur in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium oder
Platin.
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Geht man von ß-Amino- oder ß-Monoalkylamino-crotorsäure-.aniliden
aus, so kann man die nach der Hydrierung entstandenen ß-Amino- oder ß-Monoalkylamino-buttersäure-anilide
gegebenenfalls einer weiteren Alkylierung in bekannter Weise zu ß-Dialkylamino-buttersäure-aniliden
unterwerfen. Beispiel i a) ioo Gewichtsteile Acetessigsäureanilid werden in
300 Volumteilen Piperidin gelöst. Man läßt die Lösung mehrere Tage stehen,
saugt die gebildeten derben Kristalle -ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man
erhält ein Kristallisat von ß-Piperidino-crotonsäure-anilid in guter Ausbeute. Der
Schmelzpunkt der Verbindung liegt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei i56°.
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b) 23 Gewichtsteile ß-Piperidino-crotonsäureanilid werden in 4oo Volumteilen
Methanol gelöst und nach Zusatz von. Palladium-Mohr mit Wasserstoff geschüttelt.
Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man ab, säuert mit alkoholischer
Salzsäure an und fällt mit Äther das ß-Piperidino-buttersäureanilid-hydrochlorid
in fast quantitativer Ausbeute. Der Schmelzpunkt der aus Äthanol umkristallisierten
Verbindung liegt bei 215 bis 217o.
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Beispiel e 2o Gewichtsteile ß-n-Butylamino-crotonsäureanilid (hergestellt
nach Annalen der Chemie, 439 [1924], S.:213) werden analog Beispiel i, b) unter
Zusatz von Palladium-Katalysator in methanolischer Lösung bei 45° der katalytischen
Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert
man" engt ein und löst den Rückstand in wenig Äthanol. Nach dem Ansäuern mit alkoholischer
Salzsäure kristallisiert das ß-n-Butylamino-buttersäure-anilid-hydrochlorid aus.
Schmelzpunkt 187°.
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Beispiel 3 a) ioo g Acetessigsäureanilid werden in 5oo ccm einer gesättigten
Lösung von Äthylamin in Äthanol gelöst. Man läßt die Reaktionslösung über Nacht
stehen, engt ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand von ß-Äthylamino-crotonsäureanilid
aus verdünntem Äthanol um. Das Produkt schmilzt bei 97 bis 98°; die Ausbeute ist
annähernd quantitativ.
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b) 59 g ß-Äthyl.amino-crotonsäure-anilid werden in 300 ccm
Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium-Mohr bei etwa 4o° so lange mit Wasserstoff
geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Man engt ein und erhält in
sehr guter Ausbeute ein zähes ö1 von ß-Äthylamino-buttersäure-anilid. Eine Probe
löst sich in 2 n-Salzsäure klar und ohne Zersetzung auf. Das Pikrat schmilzt bei
1,47 7 bis 1q.8° und gibt mit dem pikrinsauren Salz von durch Anlagerung von Äthylamin
an Crotonsäureanilid erhaltenem Äthylaminobuttersäureanilid keine Schmelzpunktsdepression.
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c) ioo g ß-Äthylamino-buttersäure-anilid werden mit 52 g Äthylbromid
und io ccm Äthanol auf dem Dampfbad mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man
erhält eine zähe Masse, die in Wasser und etwas 2 n-Salzsäure gelöst wird. Die wäßrige
Lösung wird mit Kaliumcarbonat-alkalisch gestellt und ausgeäthert. Der in sehr guter
Ausbeute erhaltene Rückstand stellt ein zähes 01 von
rohem ß-Diäthylamino-buttersäure-anilid
dar. Der Schmelzpunkt des aus einer Probe des Rohproduktes erhaltenen Pikrates liegt
zwischen 156 und 157o. Der Mischschmelzpunkt dieser Verbindung mit einem aus Crotonsäureanilid
und Diäthylamin hergestellten pikrinsauren Salz von ß-Diäthylaminobuttersäureanilid
zeigt keine Depression. Das freie ß-Diäthylamino-buttersäureanilid wird aus Petroläther
kristallisiert. Es schmilzt bei 46 bis 47°.
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Beispiel 4 a) ioo Gewichtsteile Acetessigsäure-p-phenetidid werden
in 75 Volumteilen n-Butylamin unter Zusatz von 30 Volumteilen Methanol warm
gelöst. Nach kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad läßt man erkalten. Man erhält in
fast quantitativer Ausbeute ß-n-Butylamino-crotonsäure-p-phenetidid, das nach Umkristallisieren
aus Äthylalkohol den Schmelzpunkt 103 bis 1o4.° aufweist.
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b) 27,6 Gewichtsteile ß-n-Butylamino-crotonsäure-p-phenetidid werden
in 300 Volumteilen Methanol in Gegenwart vorn Palladium-Mohr als Katalysator
bei 70° hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird filtriert
und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es werden 27 Gewichtsteile ß-n-Butylamino-buttersäure-pphenetidid
als helles, dickflüssiges Öl erhalten. Das entsprechende Hydrochlorid, erhalten
nach Zusatz der berechneten Menge Salzsäure, zeigt nach Umkristallisieren aus Methanol
den Schmelzpunkt 179 bis 18o°. Das Maleinat des ß-n-Butylamino-buttersäure-p-phenetidids
schmilzt bei 154 bis 155°.
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Beispiels In einem Rührautoklav unterwirft man eine Lösung von 12
g ß-Amino-crotonsäure-anilid (hergestellt nach dem Verfahren des deutschen Patents
66 8o8) in 300 ccm 8oa/oi;gem wäßrigem Methanol der katalytischen Hydrierung
in Gegenwart von Raneynickel bei einem Wasserstoffdruck von ioo at und bei einer
Temperatur von 5o°. Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab, engt
das Filtrat im Vakuum ein, nimmt den erhaltenen Rückstand in Äther auf und trocknet
die Ätherlösung mit Kaliumcarbonat. Durch Zugabe einer acetonischen Lösung von Picrinsäure
in Aceton erhält man eine zunächst halbfeste Fällung des Pikrates von ß-Amino-buttersäure-an.ilid,
die alsbald kristallinisch erstarrt. Die Ausbeute an Pikrat beträgt 13 g. Das Produkt
schmilzt bei 175 bis 176°. Der Schmelzpunkt ändert sich durch Umkristallisieren
der Substanz nicht mehr.
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Das in ähnlicher Weise erhaltene ß-Aminobuttersäure-anilid-phosphat
schmilzt bei 182 bis 183° unter Bläschenbildung.