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Verfahren zur Herstellung von Piperidinabkömmlingen Beim anaphylaktischen
Schock tritt, wie gefunden wurde, eine Histaminausschüttung im Organismus ein. Man
hat daher nach Histaminanta.,0-nisten gesucht und gefunden, daß als Antikörper Arylamine
wirksam sind, wie N-Phenyl-N-benzylaminoäthyl-dimethylamin, Phenyl-1)enzyl-methylimidazolin
und ähnliche.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu Stoffen mit histaminhemmender Wirkung
gelangt, wenn man Piperidinabkömmlinge der allgemeinen Zusammensetzung
worin P einen Piperidinrest und Ar einen Aryl-oder Aralkylrest bedeutet und der
Alkylrest weniger als io C-Atome enthält, herstellt, indem man ein Piperidinoalkylhalogenid
oder dessen halogenwasserstoffsaure Salze mit einem Diarylamin oder Aralkyl-arylamin
in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Natrium, Natriumamid, Alkali- oder
Caleiumhydriden, vorzugsweise unter Wasserausschluß in einem inerten Lösungsmittel,
oder in Abwesenheit von Kondensationsmitteln in Gegenwart von Nitrobenzol oder Dioxan
bei höherer Temperatur kondensiert. Zweckmäßig werden die entstandenen Piperidinoalkyl-arylaralkylamine
mit anorganischen oder organischen Säuren, besonders Ascorbinsäure, in ihre Salze
übergeführt.
Die nach der Erfindung erhältlichen Piperidinabkömmlinge
eignen sich vorteilhaft als Antihistaminpräparate bei der Serumkrankheit, Heuschnupfen,
Frühjahrsdermatitis,- Urtikaria und den meisten allergischen Krankheiten. Sie vermögen
die Wirkung des Histamins im Körper aufzuheben bzw. wirksam abzuschwächen, so daß
anaphylaktische Erscheinungen verhindert werden. Beispiel i 25og Piperidin werden
in 25occm absolutem Toluol gelöst und dann 2-5o g Äthylenchlorhydrin zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch erwärmt sich auf etwa 40'. Nun wird im Wasserbad auf
70' angeheizt und '/2 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend
wird '/2 Stunde lang auf 8o' gehalten und dann i Stunde bei ioo'. Im Anschluß wird
i Stunde am Rückflußkühler gekocht. Beim Erkalten scheidet sich das salzsaure Salz
des Piperidinoätliylalkohols ab. Von der Kristallmasse wii'd abgesaugt und mit wenig
Toluol ausgewaschen. Aus den Filtraten lassen sich beim Einengen noch weitere kleine
Mengen des salzsauren Salzes des Piperidin,-oäthylal#kohols gewinnen. Ausbeute 450
g.
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328#,- salzsanres Salz des Piperidinoäthylalkohols werden langsam
mit 380 g Thionylchlorid versetzt. Dann werden i5o g trockenes Chloroform
zugegeben, und es wird schließlich 2 Stunden am R-Ückflußkühler gekocht. -Beim Erkalten
scheidet sich das salzsaure Salz des Piperidinoäthylchlorids ab, das mit wenig Chloroform
gewaschen wird. Es liegen dann 28o g weiße Kristalle vor.
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Dieses Verfahren bietet den Vorteil, daß der Piperidinoäthylalkohol
nicht isoliert zu werden braucht und daß das salzsaure Salz unmittelbar mit Thionylchlorid
umgesetzt -werden kann. Es lassen sich also große Ansätze leicht bewältigen, da
eine Kühlung mit Eis fortfällt.
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Die Kondensation des Piperidinoäthylchlorids kann wie folgt vorgenommen
werden: Das salzsaure Salz des Piperidinoäthylchlorids wird in Wasser gelöst, mit
Äther überschichtet und allmählich 40%ige Natronlauge zugesetzt. Der Äther wird
nach dem Ausschütteln abgetrennt und dann die wäßrige Phase erneut ausgeäthert.
Die vereinigten ätherischen Ausschüttelungen werden kurz mit Pottasche getrocknet,
-um die Hauptmenge des Wassers zu entfernen, dann wird mit Natriumsulfat zu Ende
getrocknet. Der Äther wird abgetrieben und im Anschluß das Piperidinoäthyl-,chlorid
im Vakuum destilliert. Es siedet unter i mm Druck bei 47 0 und stellt eine
wasserhelle, leicht bewegliche Flüssigkeit dar, die sich beim Stehen langsam unter
Kristallausscheidung zersetzt.
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In eine trockene Apparatur mit Rührer und Rückflußkühler wird i Mol
Benzylanilin (159 g),
in i oo ccm trockenem Toluol gelöst, gegeben. Zu diesem
wird i Mol Piperidinoäthylchlorid (147,4 9) # in 2oo ccm Toluol gelöst, zugesetzt.
Dann werden IJ M01 (43 9) feingepulvertes Natriumamid zugesetzt. Die Temperatur
soll nicht über 40' ansteigen. Nach i Stunde wird die Temperatur auf 6o' gesteigert,
nach jeweils einer weiteren Stunde auf 8o und ioo'. Dann wird mit Wasser versetzt
und die Toluolsc ' hicht abgetrennt. Das Toluol wird mit Pottasche getrocknet
und dann destilliert. Nachdem das Toluol abdestilliert ist, geht im Vakuum ein geringfügiger
Vorlauf über. Darauf destilliert das Piperidinoäthyl-phenyl-benzylamin bei
3 mm zwischen 2io und 218'. Es fällt in 781/o Ausbeute als hellgelbes
Öl an, das über Nacht erstarrt.
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Wird nun i Mol Piperidinoäthyl-phenyl-benzylamin in iooo ccm n-Salzsäure
in der Hitze gelöst, so bleiben nur wenig kleine Öltröpfchen ungelöst, die sich
mit etwas Aktivkohle leicht abtrennen lassen. Aus dem in der Hitze gewonnenen Filtrat
kristallisiert beim Erkalten das neutrale salzsaure Salz des Piperidinoäthyl-phenyl-benzylamins
aus, das bei :2o6' schmilzt. Beispiel 2, i Mol Piperidin (85 g) wird in einen
Druckbehälter gegeben und i Mol Äthylenoxyd (44 g)
eingedrückt. Dann wird
i Stunde auf iooD erhitzt. Das Umsetzungsprodukt wird destilliert. Der Piperidinoäthylalkohol
- geht zwischen 194 und 197' über. Ausbeute. 75 1/o der Theorie.
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Der so gewonnene Piperidinoäthylalkohol läßt sich nach Prelog mit
Thionylchlorid, anfänglich unter Eiskühlung, zum salzsauren Salz des Piperidinoäthylehlorids
in an sich bekannter Weise umsetzen.
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Das salzsaure Salz des Piperidinoäthylchlorids wird in wenig Wasser
gelöst und mit Toluol überschichtet. Dann wird durch Zusatz von Natronlauge die
Base in Freiheit gesetzt und geschüttelt. Die abgetrennte Toluolschicht wird mit
Natriumsulfat getrocknet und weiter mit Benzylanilin umgesetzt, Es war überraschend,
daß die Kondensation mit Benzylanilin durch metallisches gepulvertesNatrium, aber
auch durch Natriumamid, Natriumhydrid, Calciumhydrid und andere Alkali- oder Leichtmetalle
oder deren Hydride oderAmide möglich ist.
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Die Kondensation läßt sich auch so durchführen, daß das salzsaure
Salz des Piperidinoäthylchlorids direkt mit Benzylanilin in Toluol umgesetzt wird.
Es sind dann natürlich 2 Mol Natriumamid zur Kondensation erforderlich.
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Weiter hat sich gezeigt, daß sich das salzsaure Salz des Piperidinoäthylchlorids
mit Benzylanilin bei erhöhter Temperatur in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit
von Kondensationsmitteln zum Piperidinoäthyl-phenyl-benzylamin umsetzen läßt. Als
Lösungsmittel dient z. B. Nitrobenzol. Dabei ist zu beachten, daß die Temperatur
nicht zu sehr gesteigert wird, da ab i5o1 sich das Oxydationsvermögen des Nitrobenzols
bereits störend durch Zersetzung und Grünfärbung des Reaktionsproduktes bemerkbar
macht.AuchDioxan ist als Lösungsmittel geeignet.
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Zur Verwendung als Tablettenstibstanz ist das neutrale*salzsaure Salz
des Piperidinoäthyl-phenylbenzylamins geeignet, das folgende Konstitutionsformel
aufweist:
Für die intravenöse und intramuskuläre Injektion ist die Löslichkeit etwas gering.
Es wurde gefunden, daß das Ascorbinat des Piperidinoäthyl-phenylbenzylamins in Wasser
sehr leicht löslich ist und sich zur Injektion besonders gut eignet.
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Das Piperidinoäthyl-phenyl-benzylamin zeigt eine überraschend gute
Antihistaminwirkung bei vorzüglicher Verträglichkeit, ohne die Antikörperbildung
zu hemmen.
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el Bei sp iel 3
Herstellung von Piperidino - äthyl
- diphelylamin In eine trockene Apparatur mit Rührer und Rückflußkühler wird
i Mol Diphenylamin (169 g),
in ioo ccm trockenem Toluol gelöst, gegeben. Zu
diesem wird i Mol Piperidinoäthylchlorid (147,5 9),
in :2oo g Toluol
gelöst, gegeben. Dann wird i Mol (43 9) feingepulvertes Natriumamid zugesetzt
und gerührt. Es tritteine Grünfärbung auf. Im Verlauf von :25 Minuten wird auf ioo'
angeheizt, wobei die Farbe allmählich in ein schmutziges Grün umschlägt. Nun wird
15 Minuten am Rückflußkühler gekocht und nach dem Erkalten Wasser zugesetzt. Die
Toluolschicht wird abgetrennt, mit Pottasche getrocknet, das Toluol abgetrieben
und dann destilliert. Nach zweimaligem Destillieren siedet das Piperidino-äthvl-diphenvlamin
unter i mm Druck bei 175 bis 177'. 81 % der theoretischen Ausbeute
wurden erreicht. Das reine Produkt erstarrte nach zwei Tagen zu einer Kristallmasse.
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Beispiel 4 Herstellung von Piperidino-isopropyl-diphenylamin Analog
der Umsetzung von Piperidin mit Äthylenoxyd wurde Piperidin mit Propylenoxyd umgesetzt
und ebenfalls, ganz analo 'g der Gewinnung von Piperidinoäthylchlorid, das
Piperidino-isopropylchlorid gewonnen. Ganz entsprechend zu dem vorausgehenden Beispiel
wurde nun Piperidinoisopropylchlorid mit Diphenylamin und Natriumamid zum Piperidino-isopropyl-diphenylamin
umgesetzt. Dieses siedet unter 2 mm Druck bei 18.9 bis 187'. Es wurde mit 771/o
der theoretischen Ausbeute erhalten und fiel als klares hochviskoses, zartgelbes
01 an, das noch nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte.