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Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidi.nabkömmlingen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5-Benzyl-2, 4-diaminopyrimidirlen,
welche Substituenten in p-Stellung des Benzolrings enthalten. Es ist festgestellt
worden, daB diese Verbindungen von hoher Wirksamkeit gegen Malaria sind. Bei Versuchen
ist gefunden worden, daB Verbindungen des obenerwähnten Charakters außerordentlich
wirkungsvolle therapeutische Wirkstoffe gegenüber Malariaerregern, wie Plasmodium
berghei bei ;Mäusen, Plasmodium gallinaceum bei Hühnern und Plasmodium cyanomologi
bei Affen, sind.
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Die Verbindungen, bei denen festgestellt wurde, daB sie diese Wirkung
besitzen, können durch die folgende Formel dargestellt werden:
worin X ein Chlor- oder Bromatom oder eine Nitrogruppe und R Wasserstoff oder ein
Methylrest ist.
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Die oben für X und R angegebenen Bedeutungen sind wesentlich für das
Zustandekommen der Antimalariawirksamkeit. Ein Ersatz von R durch höhermolekulare
Alkylreste als Methyl ergibt eine merkliche Verminderung der therapeutischen Wirkung.
Ebenso
wird die Wirkung gegen Malaria praktisch gleich Null, wenn X Wasserstoff, ein Methoxyrest,
u. dgl. ist oder wenn X Chlor ist und sich in der orthoanstatt in der para-Stellung
befindet.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der ebbigen allgemeinen
Formel durch die Kondensation von. Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel (II) hergestellt, in welcher :R die oben definierte Bedeutung hat, R1 ein
niedrigmolekularer Alkylrest ist und Y dasselbe wie X oder eine Gruppe, die in X
umgewandelt werden kann, ist.
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) ist alsö ein a-Formylhydrozimtsäureester (wobei
R = Wasserstoff) oder ein a-Benzylacetessigsäureester (wobei R = Methyl). Das sich
ergebende Aminooxypyrimidinderivat (III) kann dann halogeniert und aminiert werden,
um das gewünschte Diaminopyrimidinderivat zu. ergeben, oder es kann nach dem Verfahren
von Hitchings und Elion, wie es in der amerikanischen Patentschrift 2 451793
beschrieben ist, behandelt werden, um das entsprechende 2-Amino-4-mercaptopyrimidinderivat
zu bilden, und dieses Produkt wird dann seinerseits mit Ammoniak behandelt, um das
entsprechende Diaminopyrimidinderivat zu ergeben. In jedem geeignet erscheinenden
Stadium kann'die Gruppe Y, falls erforderlich, in die Gruppe X umgewandelt werden;
-so z. B. kann dort, wo X die Nitrogruppe bedeuten soll, Y zunächst Wasserstoff
sein, und= das als erstes Kondensationsprodukt anfallende 5 ,Benzylpyrimidinderivat
kann dann zu dem entsprechenden 5-p-Nitrobenzylpyrimidinderivat nitriert werden.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr durch die nachstehenden Beispiele im einzelnen
noch näher-veranschaulicht.
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Beispiel x 2, 4-Diamino-5-p-chlorbenzylpyrimidin A. 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorbenzylpyrimidin
Zu I2,6 g (o,548 Grammatom) Natriumdraht in 15oo cm3 natriumgetrockneten Äthers
wurde am Rückflußkühler langsam ein Gemisch von 116,5 g p-ChlorhydrozÜmtsäureäthylester
(o,548 M01) und 44,6 Äthylformiat (o,6 Mol) hinzugegeben. Dieses Reaktionsgemisch
ließ man über Nacht stehen und gab dann ein Gemisch von 12,6 g-(Q,548-Grammatom)
Natrium in 5oo cm3 absolutem Äthanol und 52,3 g (o,548 Mol) Guanidinhydrochlorid
hinzu. Der Äther wurde abgedampft, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang am Rückflußkühler
auf demlDampfbad behandelt. Das Gemisch wurde sodann in 2 1 Wasser gegossen und
mit Eisessig neutralisiert. Der auf diese Weise gebildete Niederschlag würde abfiltriert
und mit 5ö°/oigem Äthanol äusgewaschen: Das Produkt wurde durch Lösen in verdünnten
Alkali und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure umkristallisiert; die Kristalle schmölzen
bei 278 bis 282°. B. 2, 4-Diamino-5-p-chlorbenzylpyrimidin 15 g 2 - Amino - 4 -
oxy - 5 - p -chlorbenzylpyrimid in a (o,o637 Mol) wurden 1 bis 2 Stunden lang am
Rückflußkühlermit 15o cm3 Phosphoroxychlorid behandelt. Das überschüssige Reagens
wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Aufgießen auf Zoo g Eis
zersetzt.' Das Produkt wurde mit Ammoniumhydroxyd auf einen pl#-Wert von 9 alkalisch
gemacht und filtriert. Das rohe 2-Amino-4-chlor-5-p-chlorbenzylpyrimidin wurde getrocknet
und mit 200 em3 mit Ammoniak bei 1o° gesättigten Äthanols in ein Bombenrohr gebracht.
Das Bombenrohr wurde 16 Stunden läng auf 15o° erhitzt, dann geöffnet, und der Alkohol-wurde
auf dem Dampfbad abgedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Essigsäure aufgenommen
und -durch Hinzufügen von Natriumhydroxyd bei pA 1o ausgefällt. Der sich ergebende
Niederschlag wurde abfiltriert und aus 95 °/oigem Äthanol umkristallisiert, um:
weiße Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2o8° zu ergeben: Beispiel
2 2, 4-Diamino-5-p-chlorbenzyl-6-methylpyrimi: in Man stellte eine Lösung von 23
g Natrium in 300 cm3 absoluten Äthanols her und gab 130 g Acetessigsäureäthylester
hinzu. Nach Abkühlen auf 3o°
wurden i61 g p-Chlorbenzylchlorid hinzugegeben,
die Lösung wurde i Stunde stehengelassen und dann i Stunde lang auf dem Dampfbad
am Rückflußkühler behandelt. Das gebildete Natriumchlorid wurde durch Abfiltrieren
entfernt, und dann wurden i08 g des enthaltenen a-p-Chlorbenzylacetessigsäureäthylesters
durch Destillation im Vakuum bei i 9r7' und 15 bis 20 mm Quecksilbersäule abgetrennt.
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Der obige Ester (57 g) wurde in 1 1 absoluten Alkohols gelöst, 22
g Guanidincarbonat wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang am Rückflußkühler
behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 Wasser gegossen und mit Essigsäure
neutralisiert, worauf man durch Abfiltrieren das 2-Amino-4-oxy-5-p-chlorbenzyl-6-methylpyrimidin
erhielt. Nach Reinigen durch Lösen in wässerigem Alkali und Ausfällen mittels Säure
erhielt man eine Ausbeute von 40 g.
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Das 2 _Amino-4-oxy-5-p-chlorbenzyl-6-methylpyrimidin aus der vorhergehenden
Reaktion (15 g) wurde 3o Minuten lang am Rückflußkühler mit Phosphoroxychlorid (10o
cm3) behandelt. Nach Entfernung des überschüssigen Phosphoroxychlorids durch Destillation
im Vakuum wurde der Rückstand auf Eis gegossen und das Gemisch mit Ammoniak leicht
alkalisch gemacht. Das 2-Amino-4-chlor-5-p-chlorbenzyl-6-methylpyrimidin wurde durch
Abfiltrieren abgetrennt, in ein Bombenrohr eingebracht und 16 Stunden lang bei 155
bis 16o° mit ioo cm3 einer alkoholischen Lösung erhitzt, welche mit Ammoniakgas
bei o bis 5° gesättigt worden war. Der Inhalt des Bombenrohrs wurde zur Trockne
eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit 25 cm3 2 n-Natriumhydroxydlösung
ausgelaugt. Der feste Rückstand wurde durch Lösen in verdünnter wässeriger Salzsäure
und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt. Nach zwei derartigen Umkristallisierungsstufen
verbleiben 8,75 g farblose Nadeln, welche bei 235 bis z36° schmolzen.
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Beispiel 3 2, 4-Diamino-5-p-brombenzyl-6-methylpyrimidin Nach dem
Verfahren des Beispiels i wurde 2, 4-Diamino-5-p-brombenzyl-6-methylpyrimidin in
der Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 241° hergestellt.
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Beispiel 2, 4-Diamino-5-nitrobenzylpyrimidin a) 2 =Amino-4-oxy-5-benzylpyrimidin
wurde in der vorher beschriebenen Weise aus Hydrozimtsäureäthylester hergestellt
und stellte eine bei 235 bis 23g° schmelzende Verbindung dar. Diese Verbindung wurde
in der üblichen Weise chloriert und aminiert, um 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinmtt
einem Schmelzpunkt von 194 bis igg° zu ergeben.
| Analyse |
| Theoretisch Gefunden |
| C: 66,o 11/0 66,0i 0 _ '0 |
| H: 6,o 0/0 5,720 /o |
| N : 28,0 0/0 27,8o0/0 |
(Schrifttum: Schmelzpunkt = 145 bis i46°, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft,
45, S. 3i34). b) 1,7 g @, 4-Diamino-5-benzylpyrimidin wurden in 2o cm3 konzentrierter
Schwefelsäure gelöst, und die Lösung wurde auf -5° gekühlt. Dann wurden 1,4 g Kaliumnitrat
hinzugegeben, wobei die Temperatur auf unter io° gehalten wurde. Das Gemisch wurde
dann auf 5o g Eis gegossen, und der sich dabei ergebende Niederschlag wurde abfiltriert.
Dieser wurde sodann in heißes Wasser eingebracht und in überschüssiges verdünntes
Alkali filtriert. Nach einer weiteren Umkristallisierung aus verdünnter Säure und
Ausfällen mit Alkali erhielt man 1,5 g einer gelben kristallinen Verbindung, welche
bei 238 bis 23g° schmolz.
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Beispiel 5 2, 4-Diamino-5-p-nitrobenzyl-6-methylpyrimidin Der p-Nitrobenzylacetessigsäureäthylester
wurde gemäß Burgess, Journal of the Chemical Society, (1g27), 2017 (_A 27), aus
p-Nitrobenzylbromid, Natriumhydroxyd und Acetessigsäureäthylester in go°/oigem Alkohol
hergestellt. Das Rohprodukt erhielt man in 65°/oiger Ausbeute mit einem Schmelzpunkt
von qo bis 43° (Literatur: 43 bis 45°).
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Der rohe p-Nitrobenzylacetessigsäureäthylester wurde wie in Beispiel
e mit Guanidin kondensiert und ergab dann 2-Amino-4-oxy-5-p-nitrobenzyl-6-methylpyrimidin.
Letzteres ergab bei Chlorierung und. Aminierung in der üblichen Weise 2, 4-Diamino-5-p-nitrobenzyl-6-methylpyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 2q0 bis 2q.2°.
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Die gleiche Verbindung wurde-durch Nitrierung von `5-Benzyl-2, 4-diamino-6-methylpyrimidin";,hergestellt.
Zu 1,8 g des letzteren in 2o cm3 konzentrierter Schwefelsäure bei - 5° wurden im
Verlauf i Stunde unter Rühren 1,4 g Kaliumnitrat in kleinen Teilmengen hinzugegeben.
Das Gemisch wurde über 15o g Eis ausgegossen. Nach Stehenlassen erhielt man die
Kristalle durch Abfiltrieren; sie wurden durch Lösen in 50 cm3 heißen Wassers
und anschließendes Hinzufügen von Natriumhydroxyd bis auf einen pH-Wert von io gereinigt.
Das Produkt schmolz bei 2q.0 bis 241°. Ein Gemisch der nach den beiden Verfahren
hergestellten Substanzen schmolz bei 241°.