DE845801C

DE845801C - Verfahren zur Herstellung von Orthophosphorsaeuremonoestern tertiaerer Aminoalkohole

Info

Publication number: DE845801C
Application number: DEA1745A
Authority: DE
Inventors: Pierre Chabrier; Andre Emile Gaston Desjobert
Original assignee: JAN MARCEL DIDIER ARON SAMUEL
Current assignee: JAN MARCEL DIDIER ARON SAMUEL
Priority date: 1949-05-30
Filing date: 1950-05-28
Publication date: 1952-08-04

Description

Verfahren zur Herstellung von Orthophosphorsäuremonoestern tertiärer Aminoalkohole

1)ie in der Therapie benutzten Elemente, insbe-

sct1dere -Metalle, werden im allgemeinen in gebun-

denem Zustand angewendet, insbesondere in Form

von Salzeci; in vielen Fällen sind jedoch die ein-

zigen praktisch anwettd-baren Salze wasserunlös-

lich, so da13 man zu anderen Trägern, mit oder ohne

lösende Eigenschaften, Zuflucht nehmen muß, .deren

:@mven<lung \acliteile ntit si(2h bringt, insbesondere

den, nicht solinicrzlos ztt sein.

1)ie vorliegende Erfindung betrifft die Herstel-

lung netter .\'erl@indungen der Ort'hophosp'horsäure,

die mit verschiedenen -Metallen wasserlösliche Salze

ergehest und deren wäßrige Lösungen den zwei-

faxen Vorteil bieten, haltbar und praktisch neutral

zu sein. Die betreffenden Salze zeichnen sich ferner

dadurcIli aus, claß der Phosphor in assitnilierbarer

Form mit in der Therapie als wertvoll erkannten

:Metallen gebunden ist. Die wäfirigen Losungen

eignen sich besonders zur intravenösen @erwen-

du ng.

Die den Gegenstand der Erfindung bildenden

Verbindungen gehören zur Klasse .der Orthophos-

plioc-sättreclloitoUster. Soweit feststellbar, sind die in

dieser Klasse bis jetzt beschriebenen und ver-

wendeten -Monoester 'hauptsächlich _@Ik)-1-, Arvl-

oder -@rall;@-lortliolrhosliliate; nur wenige Alkohole

finit anderen funktionellen Gruppen wurden rnit Orthophosphorsäure monaverestert.

Im Gegensatz zu den bekannten sind die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen .toncxlrthophosphate von Aminoalkoholen mit bisuhstituiertem Stickstoffatom, wobei die aliphatisehe Kette gegebenenfalls weitere Substituenten tragen kann.
Praktisch nimmt man vorzugsweise Verbindungeil, bei denen die aliphatische Kette diejenige niederer Alkohole ist, die technisch leicht zugänglich sind.
Die .beiden am Stickstoffatom befindlichen Substituenten können gleich oder verschieden oder mit dem Stickstoff 'heterocvklisch verbunden sein, wobei der Ring außer dem genannten Stickstoffatom gegebenenfalls auch andere Heteroatome enthalten kann. Die Su.bstituenten des Stickstoffatoms können Alkvl-, Aryl- oder Aralkylgruppen sein, z. 13. auch einem #forpholinkern oder Piperidinkern an-g f ei Jören, Als zusätzliche Substituenten der das Stickstoffatom tragenden aliphatisehen Kette können insbesondere eine oder mehrere I-Iydrocylgruliperl auftreten.
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Salzen der oben bezeichneten Monoester, insbesondere die Alkali- und Erdalkalisalze, und die Salze anderer Metalle, wie z. B. Eisen, Kupfer, Wismut, sowie die quaternären Ainmoniumderivate dieser Monoester und ihrer Salze.
Beispiele der nach der vorliegenden Erfindung herstellbaren Produkte sind die blonoorthophosphorsäureseter von ß-Dimethylaminoäthanol, ß-Diätbylaminoätilianol, fl-.\lorpholvlävhanol und fl-Pi-1 -,er] dyläth . anol, ihre Salze und 'quaternären Ammoiliumderivate, unter anderem die jodmedhylate und Camphomethylate; ferner sind zu nennen die l onoorthophosphorsäureester von ;#-Dialkylamino-ß-oxvpropanol, ihre Salze und quaternären Amrnoniumderivate, insbesondere die jodmethylate.
Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Produkte sind ganz allgemein für therapeutische "Zwecke verwendbar; teilweise können sie auch als 'v@'eichmadher und als Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden.
Zur Herstellung der oben definierten Ester kann man nach vorliegender Erfindung -,vasserfreie Orthophosphorsäure unmittelbar mit .dem am Stickstoff bisubstituierten Aminoalkahol reagieren lassen, wobei man vorzugsweise in Gegenwart von I'hosphorsäureanhydrid und in Abwesenheit von Feuchtigkeit arbeitet. Man kann auch in wäßrigem Medium ein lösliches Trimetallph.osphat, wie z. B. Trinatriumphosphat, mit einem dem Aminoalkohol entsprechenden, am Stickstoff bisubstibuierten Aniitioalkylhalogenid oder aber mit einem Halogenhydrat (fieses Halogenics umsetzen: im letztgenannten Fall ist jedoch eire Alkali in äq@trirnolekttlarer Menge zuzufügen.
Statt von Orthophosphorsäure kann man auch von Polyphosphorsäuren ausgehen, die man durch I ohvdratisierun.g von Oruliophospliorsätire . (haiidelsübliche Lösung) in der Wärnie erhält. In diesem Fall arbeitet man nicht in :Anwesenheit von P'hosphorsäureanhydri:d.
Zur Entfernung :des im Lauf der Reaktion zwischen der Phosphorsäure und (lern tertiären Aminoalkohol entstehenden Wassers kann man schließlich, statt dieses mit einem wasserbindenden Körper, wie Phospliorsäureanhvdri(l. reagieren zu lassen, die Reaktion in-Gegenwart eines wasserentziehend wirkenden Lösungsmittels durchführen. das rnit dein Wasser ein azeotropes Gemisch zu bilden vermag. Dieses Wasserentziehungsmittel muß unter den Versuchsbedingungen gegenüber der Phosphorsäure, dem tertiären Aininoalkoliol und dem gewünschten Ester inert sein und außerdem einen über der zur Durchführung der Reaktion erforderlichen Temperatur liegenden Siedepunkt haben, da es sonst vorzeitig abginge.
Es ist zwar nicht uribedingt nötig, aber doch vorteilhaft, daß das Wasserentzie-hungsmittel mit dem Wasser ein naoli der Kondensation al@;ießbares azeotropes Gemisch ,bildet, denn dann kann rnan nach Bildung des azeotropen Gemisches und nach der Dekantierung die Schicht des Wasserentziehungsmittels in :die Reaktionszone zurückleiten.
Es sind eine ganze Reihe Wasserentziehungsmittel bekannt. Als Beispiele seien Kohlenwasserstoffe und Ko'hlenwasserstoffgemisdhe, insbesondere aromatische KohlenNvasserstoffe, wie Toluol und \y lol, genannt.
Irr den folgenden Ausführungsbeispielen sind die aufgeführten Teile Gewichtsteile. Beispiele i. Zu 4o Teilen wasserfreier Ortlhophosphorsäure gibt man 7 Teile Pihospliorsäureaniliv drid und rührt, I)is des Gemisch homogen ist. Unter fortgesetztem Rühren gibt man alsdann 6 Teile Diäth_vlaminoätbanol in kleinen 'Mengen zu.
Man erhitzt dann das Gemisch auf i io Abis i i @` 8 Stunden lang :in einem Raum, der mit der Atmosphäre durch ein Filter in Verbindung steht, das den Zutritt der Luftfeuchtigkeit verhindert, z. B. durch eine mit Stücken wasserfreien Calciumchlorids gefüllte Säule.
Zur Isolierung,des 1-sters aus :dem kolireaktionsproduktwählt man .am bequemsten den Weg über das neutrale Baritrnisalz, wie er nachstehend beschrieben ist.
-Nach dem Erkalten gießt nian das Rohreaktionsprodukt in etwa aooo Teile Wasser, gibt zu dieser verdünnten Lösung allmählidli Calci,umcarlxltiat, bis kein Schäumen mehr auftritt, und neutralisiert die Phosphorsäure durch "Zugabe von Kalkmilch :Abis zur 'Mymolphthaleinh>laufärbung.
Nach Abfiltrierung des Tricaici-tinilAlosl(hatniedersc'hlags gibt man zu dem Filtrat ein gleiches Volumen von 95°/oigem Alkohol, um (las neutrale Calciumsalz des ß-Iliätli_vlaniinoätli_vlmonoortliophosphats auszufällen.

Die Analyse des isolierten Salzes gestattet nach den vorhandenen Mengen an den Elementen P, Ca und :N, ihm folgende Formel zuzuschreiben:

\Venn inan statt Calchinicarbonat und Kalk

13ariumcarlx>nat und Barvt vei-\yendet und unter

ähnlichen Bedingungen arlx#itet, et'liält man (las

neutrale Bariumsalz.

Ist beiden l,:illcn Beträgt dieAusbeute 55bis65%.

Zur 1lerstellnng eines sauren Calciurnsalzes mit

einem litt-@Vert von ; in wätiriger Lösung kann

nian (las oben erhaltene und in der 5- bis iofachen

(@c#@ciclttsntenge Wasser suspendierte neutrale Salz

stach \lal.l@alx der für die Ver(Lr:ingung der Hälfte

des Calciunis berechneten Menge finit n-Scliwefel-

säure versetzen. Nach 2- his 3stündigem Rühren

"elit (las saure Calcittnisalz ganz in Lösung.

Mali filtert den C:ilcititnsulfatnie(lerschlag ah.

wobei eine I_@@sting finit einem sehr nahe bei 7 <ge-

legenen 1>i< <Wert zurückbleibt; zur Isolierung des

Salze: dampft man diese Lösung zur Trockne ein.

Die Analyse zeigt, (laß das Verhältnis zwischen de i-

Anzahl von 1'hoslihoratonlen und der Anzahl von

Calciumatonien praktisch gleich 2 ist.

\\'ie bereits oben gesa<@t, ist es zur Isolierung des

I)i:it,hvlatnino:itlivlniotioorthopliosliliats vorteilhaft.

voll einem der Salze und insbesondere von den

li,ariutnsalzeii auszugehen.

Unter stetem Rühren führt man in eine wäl3rige

Lösung des sauren 13aritimsalzes oder in eine wäß-

rigeSuspension lies neutralen Salzes Schwefelsäure

in der zur 13indtitig des gesamten Bariums genau

berechneten Menge ein. Zur Erleichterung der

mechanischen Rührung arbeitet man vorzugsweise

in (iegeii\\-art in(#rter Körper, wie z. 13. Glaskugeln.

\Venn die Reaktion beendet ist, wozu etwa

3 Stunden nötig sind, wenn nian in Gegenwart von

Glaskugeln :ii-lx#itet, filtriert nian den Bariumsulfat-

nie(lerschlag all und konzentriert das wäßrige Fil-

trat im Vakuum. Man erhält so das Diäthylamino-

:ithylmon(xirtliol@h(@slihat in Porni einer sirupartigen

Müssigkeit.

I)ie erhaltenen neutralen Salze sind in %yäßriger

1.<istiiig irei ioo' Haltbar. Die sauren Salze werden

bei dieser Tenilx°ratur teilweise hydrolvsiert, sind

aber -fiel gewöhnlicher Temperatur beständig.

Geht rnan an Stelle des I)iät#hylaminoäthanols von

#-1)i:ith vlamino-@i-osypropatiol aus, so erhält man

unter :ihnlichen Arbeitsbedingungen (las ;,-1)iätliyl-

arn i n(>-i3-oxyp ropvl mon(xirthophosp hat.

2. 1,5 "heile Trinatriumphospliat werden in 3o Tei-

len Wasser @@elöst : hierzu gibt man 14 Teile Di-

:ithylamino:ithvlchlorid, gelöst in 3o Teilen Wasser,

Und l:ißt die erhaltene Lösung d,'# Stunden lang bei

ge\viyhrilicliei- Temperatur stehen.

Zti (fieser I.i>sun@@ gilt nian (-alcitiinacetat in

horni einer -2o0!oigen wäßrigen Lösung in der zur

Fällung der freien Phosphorsäure als Tricalciuni-

phosphat genau berechneten Menge zu. Das Trical-

ciumphospliat wird allfiltriert und (lern Filtrat Cal-

\\ -ic(lerum in I#(irin c#itter 2o°!oigctt wä 1i-

rigeii Lösung, in einer den in Lösung befindlichen

Ortliophospliorsäureester äquimolekularen Menge

zugegeben. Die wäßrige Lösung versetzt man als-

dann mit einem gleichen Volumen von 93%igetn

Alkohol, wodurch das neutrale Calciumsalz aus-

gefällt wird. Die Ausbeute beträgt 35 bis 63%.

Bei Ersatz von Calciumacetat durch Barium-

acetat erhält man auf die gleiche Weise das neutrale

ßariumsalz. Die Ausfällung der sauren Salze und

die Isolierung der Säureform des Phosphorsä ure-

monoesters erfolgen in der im Beispiel i beschrie-

benen Weise.

\fan kann die Alkalimetallsalze oder anderen

Salze des Diäthylaminoäthylmonoort'lwphoslyliats

dadurch (herstellen, daß man entweder ,diesen Ester

unmittelbar mit dem Hydroxyd des gewählten Me-

talls in stöChiometrischem Verhältnis umsetzt oller

aber durch doppelte Umsetzung zwisdien den Al-

kali- oder Erdalkalisalzen. gelöst in Wasser, und

einem löslichen Salz des zti bindenden -Metalls. Vor-

ztigs\\-eise wälfilt man ein Salz dieses Metalls,

(-essen Anion mit (lern betreffenden Alkali- oder

Erdalkalimetall ein Salz ergibt, das ausfällt oller

leicht abzutrennen ist.

So kann man zur Herstellung des Ferrosalzes in

wäßrigem Medium Ferrosulfat mit dein sauren

Calcium- oder ßariumsalz des Diäthylaniinoät,livl-

monoorthophosphats umsetzen und den Calc ium-

oder BariumsulfatnIederschlag abfiltrieren. Die

wäßrigen Lösungen des so erhaltenen l@errosalzes

sind bemerkenswert haltbar. Bei diesem Salz ist

<las Verhältnis zwischen der Anzalhl von Phosphor-

atomen und der Anzahl von Eisenatomen praktisch

gleich z. Besonders bei Luftabschluß ist (las Salz

1)eachteti:@yert haltbar.

Wenn man <las Eisensulfat durch Kupfersulfat

ersetzt, erhält man auf die gleiche Weise (las en,

sprecitende Kupfersalz.

Durch Anwendung des gleichen Verfahren.:

wurden in analoger «'eise z. B. auch Ottecksilber-,

Wismut-, Silber- und Zinksalze hergestellt: alle

diese Salze sind wasserlöslich.

/3. Zur Herstellung des \Iorpliolvl:ithy-linotio-

orrhophosphats kann man entweder nach Beispiel t

finit Phosphorsäure oder nach Beispiel 2 mit Tri-

natriumphosphat unter Anweti,d,uti,g der entspreclien-

den \lengenverhältnisse arbeiten.

Iin zweiten Fall ist es vorteilhaft, als Alkylie-

rungsmittel das Chlorhydrat des Morpholyläthyl-

chlorids zu verwenden. das z. B. durch Einwirkttn@@

von "Chionylclilorid auf \-torl9hol_vlätlhanol hergestellt

werden kann.

Beim Arbeiten in der in Beispiel 2 l)eschriebenen

Weise erhält inan nacheinander:

(las \loroliolvl:ithylinotioorthopliosphat der Formel

das man in F(win einer sirupartigen Flüssigkeit

is()liet-ctt kairii.

sein neutrales Calcium- oder Bariumsalz, z. B. und die wasserlöslichen sauren Salze der Fo@rniel worin -Nie ein zweiwertiges Metall bezeichnet.

Das \Iorpholyläthylmonoorthopliosphat läßt sich auch auf folgende Weise herstellen: 'Man erhitzt 6 Stunden lang ein Gemisch von 1,5 Teilen, durch Zugabe einer ausreichenden Menge von Phosphorsäureanhydrid wasserfrei gemachter Orthopltosphorsätire (der Titer muß mindestens 67,5° Be betragen), 1,5 Teilen ß-Morpholyläthanol und 6 Teilen technisches Xylol (Siedepunkt r39 bis i4o°). Die Temperatur bleibt bei 133 bis 134° konstant (Siedepunkt des azeotropen Gemisches Xylol-Wasser). Man arbeitet in einem Gefäß mit einem darüber angebrachten Kondensator, dem ein Dekantor angeschlossen ist. Letzterer ist mit einem Rohr versehen, durch das @die Schicht des Wasserentziehungsmittels,die sich von einerWasserschicht trennt, welche verworfen wird, in den Behälter zurückgeleitet wird. Man hört mit der Beheizung auf, wenn die berechnete Menge Wasser aus dein Reaktionsgefäß entfernt ist, und verfährt zur Isolierung des Esters oder eines seiner Salze man in der oben beschriebenen Weise.
Verwendet man Toluol (Siedepunkt i i 1°) statt Nylol, so bleibt die Temperatur bei 107 bis 109' Gehen, und die Reaktionsdauer ist ein wenig länger. Die Atisbeuten liegen bei 45%.
Es ist zu beachten, daß es nicht unbedingt notwendig ist, von wasserfreier Säure auszugehen, da zu Beginn der Erwärmung das Wasserentziehungsmittel die Entfernung des überschüssigen Wassers bewirken kann. In der Praxis ist es jedoch vorteilhaft, wasserfreie Säure zu verwenden, um die Notwendiakeit eines längeren Heizeras zu vermeiden.
Die Überführung des \lorpholvl:itliylnionoorthophosphats in das jodnietlivlat kann auf folgende Weise erfolgen: Man rührt eine alkoholische Lösung des Natriumsalzes des genannten Esters mit \letlivljodid in äquimolekularen Mengen zusammen und erhält hierbei durchAddition des \lethv1jodicls die quaternäre .Verbindung, die eine geringere Löslichkeit in Alkohol, aber eine erhöhte Löslichkeit in Wasser zeigt. Durch Eindampfen der alkoholischen Lösung kann man die mit etwas Jodnatrium verunreinigte cluaternäre Verbindung isolieren. Durch Beliandlung mit absolutem Alkohol, der das Jodnatrium löst, läßt sie ,sich reinigen. Beim Erhitzen zersetzt sich die quaternäre Verbindung, ohne daß ein definierter Schmelzpunkt feststellbar wäre.
4. Das ini Beispiel 3 für die Morl>liolinverbin-.dung Gesagte gilt analog für das Piperidyläthylmonoorthopliosphat. Es kann auch auf zwei verschiedene Arten hergestellt werden, entweder aus Piperidyläthanol oder au: deni Ohlorlivdrat des Piperidyläthylcililorids.
Man kann so das lletretfende \@h>noorthophosphat erhalten und zwar in Form einer sirupartigen Flüssigkeit, ferner seine neutralen und sauren Salze.
Bei Benutzung der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise gellt man von 4o Teilen wasserfreier Ortliopliospliorsäure, 7 Teilen Pliospliorsäureanhydrid und 6.5 Teilen ß-Piperidyläthanol aus, erhitzt auf 1 1o his 12o° während 6 bis 8 Stunden.
Die Isolierung des Esters aus dem Reaktionsprodukt erfolgt Gin einfadhsten auf dein Wege über das hariunisalz: `ach dem Erkalten gießt man das kohreaktionsprodukt in etwa 3ooo Teile Wasser, gibt zu dieser verdünnten Lösung allin:ililicli Baritinicarlioriat. 1>is kein Schäumen mehr auftritt, und neutralisiert die P'liosphorsäure durch Zuhabe von einer _@ufschläinin,un@ von Barium-bydroxyd in Wasser, bis -der pn-@@ ert etwas über i t Betrügt.

Nach Abfiltrierung des Ti-il>aritiinpliosl>hatniederschlags gibt man zu dein Filtrat ein gleiches Volumen von 95%igeni Alkdliol, uni das neutrale Bariuinsalz des liy@dratisicrteii Piperidyläthylmonoorthophosphats auszufällen. Die Analyse dieses Salzes stimmt mit folgender Formel ül)erein:

Diese: Salz liegt in schillernden Plättchen vor

und hat keinen wdlildehnierten Sc'hnielzpunkt. Die

Ausbeute betragtetwa 5oo/o.

Ausgehend von diesem Salz kann man, wie in Bei-

spiel t' angegeben. (las 'i-Ihlwrid\'latilvlnlonoortho-

phosphat isolieren. indem inan das Barium mit der

lwrechnewn Nlenge Schwefelsäure als Bariumsulfat

abfängt. Das J-1'ilieridv-lätlivlim)noorthopliosphat

stellt sich als sii-tlltartige Fl(issigkeit dar.

;. Zur Herstclhiug des -li@rl>holinogl@cerin-

mt>noc@rthol>hosp@tors:iureesters fügt man zu .4o Tei-

len tv@issei-freier ()rthol)lioslrlit»-siiture 7 "heile PhOs-

phorsä ureanhvc!rid und rührt. 1» s ein hmuo;gencs

(@cmisch erlialte@ii wird. Unter weiterem Rühren und

kräftigem Kühlen fügt 111a11 dann 1o Teile NforlAllo-

lillglvCel-ill in klciltCt1 -I<ngtll zu.

-Mail ci-Iiitzt das liellliscil auf i?; ' tvährend

1= Stunden tntrl verhhulert den AM von I.uft-

fcuchtigl:cit dtli-(7ll e:lic geeignete Vorrichtung.

Nach Erkalten gießt man das Reaktionsprodukt in etwa 2ooo Teile Wasser und fügt Bari,timcarbi)-nat in kleinen Mengen zu, bis kein Schäumen nie4ltr auftritt. Man gibt dann eine konzentrierte Aufschlämmung von Bariumhydrowd in Wasser zti, bis das Phetmlphthalein einen reinen violetten Ton zeigt.

Durch Filtrieren erhält man den bei dieser -'erfahrensweise ausgefälltenTribariumphosphatniedersc;hlag. Das Filtrat wird eingeengt und das Bariumsalz des Esters mit Alkohol ausgefällt.

Claims

PATENTANSPRUCH: -erfahren zur Herstellung von Orthophosphorsäuremotioestern tertiärer Amitioalkohole tlci allgemeinen Formel worin il citie kleine. ganze Zahl bedeutet, R1 und R_, AIkyl-, Aryl- utid :@i-alkylreste dar- stelleu oller mit \ lmterocvclhch verbunden sind und Ne(,rin die Kette ((= 11.>)" einen oder mehrere @ul>stitucuten, wie z.li. IIv<iro @vl, ent- halten kamt. dadurch gel;cnnzeicliitet. daß nmn a) wa#_serft-eic t_)rth<ilihosphorsäure finit einem ani Stickstoff lüsu!tstituierten Aininoalkoliol un- mittelbar umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart von l"hoslHhors@iureanhvdrid und in Abwesen- heit von Feuchtigkeit, und gegebenenfalls die Ester in primäre oder sekundäre Salze oder in eluaternä re Ainniitnitunderivate überfuhrt, oder

lt) ohne Mitverwendung von PhosphorsäureanItydrid die Orthophosphorsäure nüt dem tertiären Aininoalk(#hol in Gegenwart eines wassercntziehenden Lösungsmittels umsetzt, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet und einen Siedepunkt aufweist, der über der Temperatur liegt, bei der die Säure mit denn Alkohol reagiert, (uler c) daß man die Esterhildung durch Umsetzung eines löslichen Trinietallphosphats, wie z. B. Trinatriumphosphat, mit einem am Stickstoff bisubstituierten Aniinoalkyl'halogenid oder mit einem Halogenhydrat dieses Ilalogenids in wäßrigem Medium vornimmt.