DE831882C

DE831882C - Process for the production of concentrated, injectable and undecomposed sterilizable solutions of iron (3) polyoxycarboxylic acid complex compounds

Info

Publication number: DE831882C
Application number: DEN1448A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Loop
Original assignee: Nordmark Werke GmbH
Current assignee: Nordmark Werke GmbH
Priority date: 1949-12-03
Filing date: 1949-12-03
Publication date: 1952-02-18

Description

Verfahren zur Herstellung von konzentrierten, injizierbaren und unzersetzt sterilisierbaren Lösungen von Eisen-(3)-Polyoxycarbonsäure-Komplexverbindungen Die Eisentherapie ist klinisch heute fest begründet. Die ansicht jedoch. daß nur Eisen-(2)-Salze diese Therapie einleiten können, konnte nicht aufrechterhalten werden (E. S t a r k e n s t e i n, Handbuch der experimentellen Pharmokologie, Bd. lii 2. Teil 1934). Eisen-(3)-Salze sind für die Therapie ebenso geeignet wie Eisen-(2)-Salze, wenn sie nur in geeigneter, injizierbarer Form vorliegen. Wegen der stark eiewißfällenden Wirkung der Eisen-(3)-lonen kann es sich bei injizierbaren Lösungen nur um Eisen-(3)-Komplexsalze handeln, die eiiierseits l)ei PH PH 7 7 keine für Eiweißfällungen ausreichende sekundäre Dissoziation erleiden, die anderseits aber doch genügend instabil siiid, daß sie im Organismus in die Eiweißkom-1(1 exe überführuar sind. Process for the preparation of concentrated, injectable and undecomposed sterilizable solutions of iron (3) polyoxycarboxylic acid complex compounds the Iron therapy is clinically well founded today. The view, however. that only iron (2) salts able to initiate this therapy could not be sustained (E. S t a r k e n s t e i n, Handbuch der Experimental Pharmokologie, Vol. lii 2nd part 1934). Iron (3) salts are just as suitable for therapy as iron (2) salts, if they are only in a suitable, injectable form. Because of the heavily egg-white The effect of iron (3) ions can only be iron (3) complex salts in injectable solutions act that on the one hand l) ei PH PH 7 7 no secondary ones sufficient for protein precipitation Undergo dissociation which, on the other hand, are sufficiently unstable that they in the organism in protein com-1 (1 exe are convertible.

I) a es uiimöglich ist, durch orale Eisengaben die Eisenkonzentration im Blutserum in jedem Fall genügend zu erhöhen, hat man versucht, injizierbare Eisenlösungen zu gewinnen. Es handelt sich dabei einmal um Eisen- (2) -Salzlösungen ohne Komplexbildung. Wegen der Gefahren solcher Injektionen mit ionogen gebundenem Eisen können nur weige Kul>ikzentimeter einer I bis 2 mg je Kubikzentimeter enthaltenden Lösung injiziert werden. I) it is impossible to reduce the iron concentration by oral administration of iron In any case, attempts have been made to increase this in the blood serum sufficiently, using injectable iron solutions to win. These are iron (2) salt solutions without complex formation. Because of the dangers of such injections with ionically bound iron, only a few can Injected culture centimeters of a solution containing 1 to 2 mg per cubic centimeter will.

Es sind auch schon Komplexverbindungen des dreiwertigen Eisens mit Oxycarbonsäuren sowie mit Rohrzucker zur Injektion benutzt worden. There are also complex compounds of trivalent iron with Oxycarboxylic acids as well as with cane sugar have been used for injection.

Nach N i s s e m und R o h s o n, Lancet 1949. According to Ni s s e m and R o h s o n, Lancet 1949.

5. 686 his 689, ist der Eisen-(3)-Saccharatkomplex unter Umständen recht toxisch. Die Komplexverhindungen des dreiwertigen Eisens mit Oxycarbon- säuren sind nach E. S t a r k e n s t e i n, loc. cit.5. 686 to 689, the iron (3) saccharate complex may be quite toxic. The complex compounds of trivalent iron with oxycarbonate acids are according to E. S t a r k e n s t e i n, loc. cit.

5. 1117 bis 1121 noch so giftig, daß bei der in der Praxis geforderten hohen Dosierung von 100 bis 200 mg Eisen pro Injektion eine bedeutende Gefahr für den Patienten besteht. Die von S t a r k e n -s t e i n gemachten Angaben konnten im Falle des Eisen - (3) - Gluconatkomplexes bestätigt werden.5. 1117 to 1121 still so poisonous that in practice required high dosages of 100 to 200 mg iron per injection pose a significant risk for the patient. The information provided by S t a r k e n -s t e i n could in the case of the iron (3) gluconate complex.

Beim Kaninchen lagen die letalen Dosen bei der Eisengluconatkomplexverbindung unter 30 mg je Kilogramm, teilweise erheblich niedriger, z. B. bei 3 bis 6 mg je Kilogramm.In rabbits, the lethal doses were for the iron gluconate complex compound less than 30 mg per kilogram, sometimes considerably lower, e.g. B. at 3 to 6 mg each Kilogram.

Es wurde nun gefunden, daß man die Giftigkeit von Eisen-(3)-Komplexverbindungen mit Polyoxycarbonsäuren auf einen praktisch unmeßbaren Betrag vermindern kann, wenn man die Komplexverbindungen in Gegenwart von Wasser bei einem PH von 10 bis 11 auf wesentlich über 100° erhitzt. Die so behandelten Substanzen wurden von der sehr empfindlichen Katze bei intravenöser Injektion reaktionslos vertragen, wenn den Tieren 100 mg Eisen je Kilogramm auf einmal gegeben wurden. It has now been found that the toxicity of iron (3) complex compounds with polyoxycarboxylic acids to a practically immeasurable amount, if the complex compounds in the presence of water at a pH of 10 to 11 heated significantly above 100 °. The substances so treated were of the very sensitive cats tolerated intravenous injection without reaction if the Animals were given 100 mg iron per kilogram all at once.

Im einzelnen erfolgt die Darstellung dieser ungiftigen Substanzen nach der vorliegenden Erfindung, indem man etwa 2 Mole der wasserlöslichen Salze der Polyoxycarbonsäuren, in möglichst wenig Wasser gelöst, mit Eisen- (3) -Oxydhydrat, das etwa 1 Grammatom Eisen enthält, versetzt, die Mischung mit Natronlauge oder einer anderen starken Base, wie z. B. Äthanolamin, auf PH bis 11 bringt und nun bei Atmosphärendruck zum Sieden erhitzt. Dabei erfolgt rasche Auflösung des Eisenoxydhydrats. Durch Verdampfen des Wassers steigt die Konzentration der Lösung und damit der Siedepunkt. Wenn die Masse eine Temperatur von 120 bis 130 angenommen hat, hält man diese 1 Stunde konstant. These non-toxic substances are shown in detail according to the present invention by adding about 2 moles of the water soluble salts the polyoxycarboxylic acids, dissolved in as little water as possible, with iron (3) oxide hydrate, which contains about 1 gram atom of iron, the mixture with caustic soda or another strong base, such as B. Ethanolamine, brings to PH to 11 and now heated to boiling at atmospheric pressure. During this process, the iron oxide hydrate dissolves rapidly. Evaporation of the water increases the concentration of the solution and thus the boiling point. When the mass has reached a temperature of 120 to 130, this is held 1 Hour constant.

Die dann erhaltene Masse ergibt nicht viskose, konzentrierte wäßrige Lösungen, die 20 mg und mehr Eisen je Kubikzentimeter enthalten können. The mass then obtained gives non-viscous, concentrated aqueous Solutions that can contain 20 mg and more iron per cubic centimeter.

Die Lösungen sind bei 100° unzersetzt sterilisierbar.The solutions can be sterilized without decomposition at 100 °.

Als eisenkomplexbindende Polyoxycarbonsäuren komlllell z. B. in Frage die Onsäuren, die Uronsäuren oder die zweibasischen Polyoxycarbonsauren. As iron complex-binding polyoxycarboxylic acids, e.g. B. in question the onic acids, the uronic acids or the dibasic polyoxycarboxylic acids.

Beispiel I 43 g (1/10 Mol) Calciumgluconat werden in warmem Wasser gelöst. Man fällt das Calcium mit der berechneten Menge Natriumcarbonat und dampft die Lösung des erhaltenen natriumgluconats auf etwa 150 ccm ein. In diese Lösung gibt man eine Paste von Eisen-3-oxydhydrat, die 5.6 g Eisen enthält und so viel Natronlauge, daß der PH-Wert ungefähr 1 1 ist. Nun erdampft man in einem Ölbad das Wasser bei Antmospharendruck, bis die Masse eine Temperatur von 120 bis 1300 aiigenommen hat. Example I 43 g (1/10 mole) calcium gluconate are in warm water solved. The calcium is precipitated with the calculated amount of sodium carbonate and steamed the solution of the sodium gluconate obtained is reduced to about 150 cc. In this solution if you give a paste of iron 3-oxide hydrate, which contains 5.6 g of iron and that much Caustic soda that the pH value is about 1 1. Now you evaporate the in an oil bath Water at atmospheric pressure until the mass has reached a temperature of 120 to 1300 Has.

Man hält diese Temperatur 1 Stunde konstant, löst den Kolbeninhalt in etwas destillitertem Wasser und füllt so weit mit destilliertem Wasser auf, daß 1 ccm der Lösung 20 mg, oder wenn gewünscht. noch mehr Eisen enthält. Nach dem Abfüllen in Ampullen wird dreimal 1 Stunde bei 100° sterilisiert.This temperature is kept constant for 1 hour and the contents of the flask are dissolved in a little distilled water and fill up so far with distilled water that 1 cc of the solution 20 mg, or if desired. contains even more iron. After bottling in ampoules is sterilized three times for 1 hour at 100 °.

B e i s p i e l 2 42,0 g (2/10 Mol) Schleimsäure und eine Paste von Eisen-3-oxfdhydrat, die ,ö g Eisen enthält, werden in 200 ccm Wasser suspendiert. Diese Mischung X-ird so lange mit Äthanolamin versetzt, bis der PH-Wert ungefähr 11 beträgt. Daunt dempft man die Mischung bei Atmosphärendruck so weit ein, bis die Innentemperatur des Rückstandes auf 120 bis 1300 angestiegen ist. Man hält 1 Stunde die Temperatur koiistant und löst nach dem Abkühlen die Masse iii Wasser zu einer l (isung der gewünschten Eisenkonzentration auf. Nach dem Abfiillen in Anipullen wird dreimal je 1 Stunde bei 100° sterilisiert. For example, 42.0 g (2/10 mol) of mucic acid and a paste of Iron-3-oxide hydrate, which contains 6 g of iron, is suspended in 200 cc of water. Ethanolamine is added to this mixture X-ird until the pH value is approximately 11 is. The mixture is then steamed in at atmospheric pressure until the internal temperature of the residue has risen to 120 to 1300. One holds 1 Hour the temperature is coiistant and, after cooling, dissolves the mass iii water to a solution of the desired iron concentration. After filling in Anipullen is sterilized three times for 1 hour each time at 100 °.

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of concentrated, injectable and solutions of iron (3) polyoxycarboxylic acid complex compounds which can be sterilized without decomposition high \ tolerability, characterized in that a polyoxycarboxylic acid, expediently about 2 mol, in aqueous solution with iron 3-oxide hydrate, the 56 g of iron contains and with sodium hydroxide solution or another strong base, such as. B. Ethanolamine, until pH 10 to 11 is added, the mixture is concentrated, the residue is substantially over IOO °, expediently to I20 to I300, heated, and then the mass in water dissolves into a solution of the desired iron concentration.