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Verfahren zur Darstellung von Derivaten der gesättigten und ungesättigten
10, 13-Dimethyl-Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe Es wurde gefunden, daß man
zu Derivaten der gesättigten und ungesättigten 10, 13-Dimethyl - Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe
@ gelangen kann, wenn man Aldehyde dieser Reihe mit aEphatischen Diazoverbindungen
umsetzt und von den dabei entstandenen Ketonen und/oder Äthylenoxydverbindungen
letztere gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden aufspaltet.
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Als Ausgangsstoffe dienen Aldehyde der 1o, 13-Dimethyl-Cyclo@pentanopolyhydrophenanthren-Reihe,
also z. B. vom Ätiocholan oder Pregnan bzw. ihren Stereoisomeren, Homologen und
partiellen Dehydrierungsprodukten, abgeleitete Verbindungen. Sie können beliebige
weitere Substituenten tragen, wie beispielsweise substituierte odernichtsubstituierte
Hydroxyl-, Carbinol-, substituierte Amino-und Carboxylgruppen, Kohlenwasserstoffgruppen,
ferner Halogenatome, Ketogruppen und deren Enolderivate. Die Ausgangsstoffe können
ferner gesättigt sowie ein- oder mehrfach ungesättigt sein. So geht man z. B. aus
von gesättigten und ungesättigten 3-OxYätioallocholan-17-aldehyden, 3-KetOätiOallocholan-17-aldehyden
oder ihren -Enolderivaten, Ätiocholan - 17 - an - 3 - aldehyden, 3
- Carboxyätiocholan-l7-aIdehyden, 3-Keto-i i-oxyätiocholani7-acetaldehyden, 3-Oxy-,
-Keto- oder -Halogenbisnorcholanaldehyden, Oxy- oder Ketonorcholanäcldehyden oder
-cholanaldehyden bzw. ihren Derivaten und Stereoisomeren, insbesondere den von den
obigen Aldehyden durch Konfigurationswechsel an den Kohlenstoffatomen 3, 5, 9, 11
-und/oder 17 sich unterscheidenden Verbindungen.
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Unter aliphatischenDiazoverbindungen sind ganz allgemein Diazomethan
und seine Mono-und Disubstitutionsprodukte insbesondere mit beliebigen kohlenstoffhaltigen
Resten verstanden, beispielsweise Mono- und Dialkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und
Aryldiazoverbindungen,
wie Diazo,äthan, Diazobutan, ferner Diazopropylen,
Phenyldiazomethan, Diazokeitone, wie Diazoaceton, Diazoacetophenon, Diazobenzoylaceton,
ferner diazomethandisulfonsaure Salze, Diazokampfer, Diazomono- und -dicarbonsäurederiv
ate,wieDiazoessigsäureester,-amide, -nitrile, Diazomalonsäureester,Diazobernsteinsäureester,
Diazobenzoylmethancarbonsäureester usw. In den letzteren Fällen wird an die Umsetzung
mit den Aldehydgruppen eine Verseifung der substituierten Carboxylgruppen und eine
Decarboxylierung angeschlossen.
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Ob bei den Umsetzungen intermediär wenig beständige Zwischenprodukte
vom Furodiazoltypus entstehen, kann hier dahingestellt bleiben. Auf jeden Fall gelangt
man unter Stickstoffabspaltung zu Ketonen der Formel
in der R einen das 10, 13-Dimethyl-Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Gerüst enthaltenden
beliebig substituierten Rest, R, und R= z. B. Wasserstoff, kohlenstoffhaltige Reste,
wie substituierte und nichtsubstituierte Kohlenwasserstoffreste, substituierte Carboxylgruppen,
ferner Sulfonsäuregruppen oder Acylgruppen bedeuten. Diese Ketone lassen sich z.
B. durch Umkristallisation, Vakuumsublimation, auswählende Adsorption und häufig
über ihre Kondensationsprodukte mit Ketonreagenzien, wie z. B. Semicarbazid oder
Trimethylammoniumessigsäurehydrazid, oder durch Kombination solcher Methoden abtrennen
und reinigen. Sie stellen therapeutisch wertvolle Verbindungen dar oder lassen sich
in solche überführen.
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Als Nebenprodukte können Äthylenoxydderivate der Formel
entstehen, in der R, R, und R2 obige Bedeutung zukommt. Diese Verbindungen lassen
sich nach an sich bekannten Methoden (s. z. B. Richter-Anschütz, Organische Chemie,
i2. Aufl., Bd. i, S..103) leicht z. B. zu. Glykolen bzw. ihren Derivaten, wie Halqgenhydrinen,
a-Aminoalkoholen,Glykolmonoestern bzw. -äthern, Glykoldiestern, ferner zu Alkoholen,
Ketonen, a-Oxynitrilen usw. aufspalten, und stellen also ebenfalls wertvolle Verbindungen
dar. Sie werden nach ähnlichen physikalischen Methoden isoliert wie die Ketone,
und zwar zweckmäßig aus dem nich.tketonischen - Anteil, oder mittels chemischer
Methoden, z. B. nach Aufspaltung der Äthylenoxydbrücke durch Veresterung beispielsweise
mit Chlorsulfonsäure oder Phthalsäure.
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Beispiel i i Teil Trityläther des A--. E-3-Oxy ätiocholani7-aldehydswird
in Äther gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Diazomethan, dargestellt aus
3 Teilen Nitrosom.ethylurethan, versetzt. Nach mehrtägigem Stehen der Lösung dampft
man das Lösungsmittel ab, erhitzt den Rückstand erst mit alkoholischer Salzsäure,
dann mit einer alkoholischessigsauren Lösung des Chlorids von Trimethylaminoessigsäureliydra7id,
gießt die letztere Lösung in Wasser, stumpft die saure Lösung sofort mit Lauge ab,
äthert aus und verseift das in der wäßrigen Schicht gelöste Ketonkondensationsprodukt
durch vorsichtige Zugabe von Schwefelsäure. Nach einigem Stehen wird ausgeäthert.
Die gewaschene Ätherlösung liefert nach dem Eindampfen das bei i93° schmelzende
p 5, s-Pregnenol (3) -on (20) der Formel
Ausbeute .4o %.
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Beispiel 2 3 Teile 04,5-3-Ketoätiocholen-i7-aldehyd werden in ätherischer
Lösung mit einer Ätherlösung von aus 5 Teilen Nitrosomethylurethan dargestellten
Diazomethan versetzt. Nachdem man mehrere Tage stehengelassen hat, dampft man den
Äther ab und sublimiert den Rückstand bei i 15° im Hochvakuum. (o,ooo5 mm). Das
Sublimat wird aus Hexan oder Essigester umkristallisiert und so,A4,5-Pregnendion
(3,20)
(Progesteron) der Formel
erhalten, das in dimorphen Formen, die bei i 2o bis 129° schmelzen, kristallisiert.
Ausbeute etwa 55 °/o.
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Geht man statt vom 3-Keto-17-aldehyd selbst von seinen Enodderiv orten,
z. B. den Enolestern oder-äthern, aus, so erhält man die
entsprechenden
3-Enoilderivate des Progesterons: Wird an Stelle von Diazomethan mit Diazoessigester
oder Diazomalonester umgesetzt, anschließend mit alkalischen Mitteln verseift und
die Säuren in Freiheit gesetzt, so erhält man nach völlig gleicher Aufarbeitung
wie oben unter Decarboxylierung ebenfalls Progesteron.
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Beispiel 3 .
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Man versetzt 200 mg A4, 17-Pregnadien-3-on-2i-al mit einer Lösung
von 75 mg Diazomethan in M@thylenchlo@rid. Es tritt sofort Lösung ein. Nach einigen
Tagen, wenn -das Diazomethän verbraucht ist, versetzt man mit Äther, wäscht die
Lösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet sie und dampft im Vakuern ein. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von 3 Teilen Hexan und i Teil Benzol nach der Durchlaufmethode
an Aluminiumoxyd chromatographiert oder bei i30°/ o,ooi mm sublimiert. Beim Umkristallisieren
aus Hexan erhält man farblose Kristalle des A4,17-2i-M'ethylpregnadien-3, 2i-dions
der Formel
Wird an Stelle von A4,17-Pregnadien-3-on-2i-al das A5,17_3_Acetoxypregnadien-2i-al
als Ausgangsstoff verwendet, so gelangt man in völlig analoger Weise zum A5,17_3_Acetoxy-2i-methylpregnadien-2i-on
bzw. nach alkalischer Hydrolyse zum freien Oxyketon. Ausbeute So %.
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Beispiel 4.
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Man löst 30o mg` A4-Ätiocholen-3-on-17-aldehyd (dargestellt durch
Aufspaltung von A4-Pregnen-3-on-2o, 2 i-diol mit Perj odsäure) in 3o ccm Äther und
versetzt diese Lösung mit einer solchen von 20o mg Diazomalonsäüreäthylester in
Zoo ccm Äther. Nach beendeter Reaktion wäscht man die Lösung mit Wasser und Sodalösung
und dampft sie nach dem Trocknen im Vakuum ein. Der Rückstand wird zur Verseifüng
mit io ccm 5%iger methylalkoholischer Kaliumhydroxydlös.ung 2 Stunden am Rückfloß
gekocht. Zu der von Kalisalz durchgesetzten Lösung werden 8-ccm 2n-Schwefelsäure
gegeben und das Ganze weitere 2 Stunden am Rückfloß gekocht. Man gießtin Wasser,
äthertaus', wäscht und trocknet die ätherische Lösung und dampft sie ein: Das erhaltene
gelbliche Kristallis.at sublimiert man im Hochvakuum bei 120% kristallisiert das
Sublimat aus Hexan um und gewinnt so das im Beispiele beschriebene Progesteron.
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Anstatt Diazomalonester kann auch ein Diazoessigester Verwendung finden.
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Geht man an Stelle von A4-ÄtiochoIen-3-on-17-aldehyd vom A5=Ätiocholen-3-od-i7-aldehyd
aus, so erhält man in analoger Weise das im Beispiel i beschriebene A5-Pregnenol-(3)-on-(2).
Ausbeute 35 0/0.
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Beispiel 5 500 mg A5-Ätiocholen-3-01-i7-aldehyd (dargestellt
aus A5-Acetoxypregnen-3-ol-:2o-on durch Reduktion mit Alunl;n;umisopropylat, Verseifung
und Spaltung der Glykolgruppie4 rang mittels Ferjodsäure) werden in So ccm absolutem
Äther gelöst und zu dieser Lösung eine solche von 25o mg Diazoäthan in 3o ccm Äther
gegeben. Nach beendeter Reaktion wäscht man die Reaktionslösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung
und wieder Wasser, trocknet .sie und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird bei
iq.o°/o,oi Pnm sublimiert, aus verdünntem Aceton umkristallisiert und so das A5-2i-Methylpregnen-3-ol-2o-on
als farblose Nadeln vom F. i7o bis 171° und der Formel
erhalten. Es liefert ein Monoacetat vom F. 176 bis 177°.
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Verwendet man an Stelle von Diazoäthan zur Umsetzung Diazopropan,
so gelangt man zum A5-21-Äthylpregnen-3-ol-2o-on vom F. 12,5 bis 1261 bzw.
zu seinem Acetat vom F. 114. bis 115°.
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Wird an Stelle des A5-Ätiocholen-3-ol-i7-aldehyds als Ausgangsstoff
der A4-Ätiochoilen-3-on-i7-aldehyd verwendet, so erhält man mit Diazoäthan in völlig
analoger Weise das 2i-Methylprogesteron vom F. 151 bis I52° und der Formel
in einer Ausbeute von 600/0.
Es erweist sich im Gegensatz zu Progesteron
auch bei peroraler Verabreichung im Corpus-luteum-Test als wirksam.