DE69930252T2

DE69930252T2 - Verwendung von tetracyclinen zur behandlung von störungen der meibomschen drüsen

Info

Publication number: DE69930252T2
Application number: DE69930252T
Authority: DE
Inventors: C. Stephen Miami PFLUGFELDER; L. Balakrishna Miami LOKESHWAR; Marie Fort Lauderdale SELZER
Original assignee: University of Miami
Current assignee: University of Miami
Priority date: 1998-05-08
Filing date: 1999-05-07
Publication date: 2006-12-14
Anticipated expiration: 2019-05-08
Also published as: US20080214510A1; EP1676579A3; ES2260912T3; TWI255713B; TWI255714B; CA2331257C; HK1089696A1; DK1075265T3; EP1676579B1; US6455583B1; JP2002514602A; DK1676579T3; JP4860038B2; US20060154901A1; PT1676579E; US20120088739A1; EP1075265B1; HK1034899A1; US20110039805A1; WO1999058131A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Meibom-Drüsen-Erkrankung ist die häufigste Tränenfilm- und Augenoberflächenstörung, die eine Augenreizung verursacht. Das Auftreten der Erkrankung nimmt mit dem Alter zu und kommt bei etwa 50% der Patienten mit der Hauterkrankung Rosacea vor. Eine zurückhaltende Schätzung der Zahl der Patienten, die von diesem Leiden betroffen sind, ist 10 Millionen allein in den Vereinigten Staaten. Es ist berichtet worden, dass 15% der Patienten mit okulärer Rosacea wiederkehrende corneale Epithel-Erosionen, ein möglicherweise die Sehkraft bedrohendes Problem, entwickeln.
Häufige Beschwerden der Patienten, die an der Meibom-Drüsen-Erkrankung leiden, schließen unscharfes oder verschleiertes Sehen, Brennen oder Fremdkörpergefühle im Auge, Photophobie, und Schmerzen, die heftig genug sind, um die Person aus dem Schlaf aufzuwecken, ein. Obgleich Patienten mit diesem Leiden üblicherweise eine normale Produktion von Tränenflüssigkeit durch ihre Tränendrüsen aufweisen, können ihre Meibom-Drüsen atrophieren und dies ist häufig von einer Metaplasie des Gangepithels dieser Drüsen begleitet. Vorhergehende Erosion der mukokutanen Verbindung des Augenlids wird oft festgestellt, sowie Augenlid- und Bindehautinfektion, Augenlidrandunregelmäßigkeit, corneale Epithel-Veränderungen und corneale Vaskularisation.
Die Mechanismen, die für die Augenlid- und Augenoberflächenveränderungen und Reizsymptome, die von Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung erfahren werden, verantwortlich sind, waren vordem unbekannt. Deshalb waren frühere Behandlungen der Meibom-Drüsen-Erkrankung nur auf die Behandlung der vermuteten Infektion der Augenlider oder Meibom-Drüsen gerichtet, oder hatten bestimmte Nachteile, die solche Behandlungen von geringem Nutzen für lange Zeitspannen machten. Zum Beispiel sind Patienten mit Meibom- Drüsen-Erkrankung symptomatisch mit künstlichen Tränen behandelt worden, aber diese Mittel stellen, wenn überhaupt, beschränkte Besserung bereit. Topisch auf die Augenlider oder Augenoberflächen aufgebrachte Steroide sind als Kurzzeitpulstherapien wirksam. Jedoch sind Steroide aufgrund der möglichen Nebenwirkungen, z.B. Katarakt und Glaucoma, keine guten Langzeitlösungen. Die Meibom-Drüsen-Erkrankung ist gegenwärtig nicht heilbar oder reversibel; deshalb müssen Patienten mit diesem Leiden ein Leben lang behandelt werden.
Oral verabreichte Tetracycline und Tetracyclin-Analoga (z.B. Doxycyclin und Minocyclin) mit antibiotischer Wirksamkeit werden allgemein und wirksam zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung der Meibom-Drüsen-Erkrankung verwendet. Der Mechanismus, über den Tetracycline beim Behandeln der Meibom-Drüsen-Erkrankung arbeiten, ist nicht bekannt, aber eine gewisse Erleichterung von Symptomen ist berichtet worden. Jedoch ist ein Nachteil für die orale Verwendung antimikrobiell wirksamer Tetracycline oder Tetracyclin-Analoga bei der Behandlung der Meibom-Drüsen-Erkrankung, dass ein hoher Prozentsatz der Patienten nicht in der Lage ist, orale Tetracycline ausgedehnte Zeitspannen zu vertragen. Die Unverträglichkeit gegenüber Tetracyclinen kann sich in Magen-Darm-Problemen, z.B. Oberbauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, oder anderen Problemen, die mit langfristigem Einnehmen oraler Antibiotika zusammenhängen, wie Schleimhautcandidiasis, äußern. Gegenwärtig gibt es keine verfügbaren Langzeitbehandlungen der Meibom-Drüsen-Erkrankung.
Kürzlich ist berichtet worden, dass Tetracyclin und Tetracyclin-Analoga antimikrobiellentzündliche Wirkungen (z.B. Verringerung der IL-1- und Stickoxid-Erzeugung) aufweisen und Synthese und Aktivierung von MMPs hemmen. Es ist berichtet worden, dass Tetracycline beim Behandeln von Erkrankungen wirksam sind, bei denen chronische Entzündung und Gewebezerstörung aufgrund erhöhter Kollagenase-Aktivität einbegriffen sind. Diese Erkrankungen schließen rheumatoide Arthritis, sterile corneale Ulzeration und Periodontitis ein.
Bestimmte Modifikationen der chemischen Struktur des Tetracyclins führen zu einem Tetracyclin-Analogon, dem antimikrobielle Wirksamkeit fehlt. Diese nicht-antimikrobiellen, chemisch modifizierten Tetracycline (CMTs) behalten ihre entzündungshemmenden und antikollagenolytischen Wirksamkeiten. Die topische Verabreichung von antimikrobiellem Tetracyclin oder nicht-antimikrobiellen CMTs stellt einen großen Fortschritt in der Therapie der Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung dar, da beide Behandlungsmodalitäten systemische Toxizität eliminieren und lebenslängliche Verabreichung dieser therapeutischen Mittel für diese chronische Erkrankung erlauben würden.

H. Makino: 'A Case of Rosacea Keratitis with Infectious Keratitis' Stn International, Karlsruhe, AN = 1998049643 und Folia Ophthalmologica Japonica, Bd. 48, Nr. 12, 1997, Seiten 1387–1391, offenbart die Behandlung von Rosacea-Keratitis mit systemischem und topischem Tetracyclin.
P. N. Ng: 'Case Report - Ocular Rosacea' Singapore Medical Journal, Bd. 37, Nr. 1, 1996, Seiten 111–112, offenbart die Behandlung von Rosacea-Keratitis mit oralem Tetracyclin.
D. J. Browning: 'Ocular Rosacea' Survey of Ophthalmology, Bd. 31, Nr. 3, 1986, Seiten 145–58, offenbart die Behandlung okulärer Rosacea mit Tetracyclin. Dieses Dokument gibt an, dass die wirksamsten Therapien für diese Erkrankung Antibiotika sind.
S. M. Salamon: 'Tetracyclines in Ophthalmology' Survey of Ophthalmology, Bd. 29, Nr. 4, 1985, Seiten 265–275, offenbart, dass die Tetracyclin-Therapie für Rosacea 1966 eingeführt wurde.
M. S. Quarterman: 'Ocular Rosacea' Arch. Dermatol., Bd. 133, Nr. 1, 1997, Seiten 49–54, offenbart die Behandlung okulärer Rosacea mit Doxycyclin.
N. Zengin: Meibomian Gland Dysfunction and Tear Film Abnormalities in Rosacea' Cornea, Bd. 14, Nr. 2, 1995, Seiten 144–146, offenbart die Behandlung okulärer Rosacea mit Tetracyclin.
J. Y. Massey: 'Effect of Drug Vehicle on Human Retention of Topically Applied Tetracycline' Am. J. Ophthalmol. Bd. 81. Nr. 2, 1976, Seiten 151–156, offenbart die Herstellung 1 und 2%iger Tetracyclinhydrochloridlösungen in Wasser oder ausgewogener Salzlösung.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung
Der Erfindungsgegenstand betrifft eine Klasse von Mitteln und Verfahren der Verwendung dieser Mittel zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, einschließlich der Erleichterung von Symptomen oder Beschwerden, die mit der Erkrankung verbunden sind, wie Augenreizung, verzögertes Abfließen von Tränen oder wiederkehrende corneale Epithel-Erosion. Spezieller betrifft der Erfindungsgegenstand Mittel und Verfahren zum Verringern der Augenreizung und Oberflächenentzündung, Verbessern des Abfließens von Tränen, Reduzieren der IL-1α-Konzentration in den Tränen oder Hemmen der IL-1α-vermittelten Matrixmetalloproteinase-Aktivität, die bei Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung oder verzögertem Abfließen von Tränen erhöht ist. Der Erfindungsgegenstand kann folglich zum Reduzieren einer Augenreizung, Verbessern des Abfließens von Tränen, Reduzieren der IL-1α-Konzentration in der Tränenflüssigkeit oder Hemmen der MMP-Aktivität in der Tränenflüssigkeit der Patienten mit verzögertem Abfließen von Tränen und erhöhtem IL-1α in der Tränenflüssigkeit verwendbar sein.
Unter einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Tetracyclins bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, Tränenflüssigkeitsmangel, verzögertem Abfließen von Tränen oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion durch orale oder topische Verabreichung einer wirksamen Dosis des Medikamentes an ein Auge eines Patienten, wobei die Dosis keine signifikante antimikrobielle Wirkung in vitro oder in vivo aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Tetracyclin ein antimikrobielles Tetracyclin. Geeigneterweise ist das antimikrobielle Tetracyclin Oxytetracyclin oder Doxycyclin.
In einer anderen Ausführungsform kann das Tetracyclin ein nicht-antimikrobielles Tetracyclin sein. Geeignete nicht-antimikrobielle Tetracycline schließen 4-Dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-5-oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-chlortetracyclin, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-11-hydroxy-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-dimethylaminotetracyclin, 6-Dimethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6-O-Deoxy-5-hydroxy-4-dedimethylamino tetracyclin, 11a-Chlortetracyclin, 12a-Deoxytetracyclin und 2-Nitrilo-Analoga von Tetracyclin ein.
Nicht-antimikrobielle Tetracyclin-Analoga werden üblicherweise in der wissenschaftlichen Literatur als "chemisch modifizierte Tetracycline" (CMTs) bezeichnet und anerkannt. Diese Verbindungen oder Zusammensetzungen, die diese Verbindungen umfassen, können zur Behandlung von Meibom-Drüsen-Erkrankung, Augenreizung, die mit verzögertem Abfließen von Tränen verbunden ist, oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion verwendet werden. In einer anderen Ausführungsform können CMTs oral zur Behandlung von Meibom-Drüsen-Erkrankung, Augenreizung, die mit verzögertem Abfließen von Tränen verbunden ist, oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion verabreicht werden.
Unter einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, wobei die Zusammensetzung eine Dosis eines antimikrobiellen Tetracyclins oder eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins als Wirkstoff in einer ausgewogenen Salzlösung umfasst, wobei die Dosis keine signifikante antimikrobielle Wirkung in vitro oder in vivo aufweist.
Vorzugsweise weist der Wirkstoff eine Endkonzentration von etwa 0,001% bis etwa 1,0%, zum Beispiel etwa 0,025%, auf.
Geeigneterweise ist der Wirkstoff Doxycyclin.
Unter einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein nicht-antimikrobielles Tetracyclin zur Verwendung bei der Behandlung von Meibom-Drüsen-Erkrankung, verzögertem Abfließen von Tränen oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt IL-1α-Konzentrationen in Tränenflüssigkeit für die Versuchpersonengruppen Rosacea-Patienten, Idealkontrollen und im Alter passende Kontrollen.
2 zeigt die Gelatinase-Aktivität aufgezeichnet gegen die IL-1α-Konzentrationen für normale Kontroll-Patienten (NL) und Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung (MGD).
3 zeigt die Fluoreszeintränenkonzentration aufgezeichnet gegen die IL-α-Konzentration für normale Kontroll-Patienten (NL) und Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung (MGD).
4 zeigt die Fluoreszeintränenkonzentration aufgezeichnet gegen die Gelatinase-Aktivität für normale Kontroll-Patienten (NL) und Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung (MGD).
5 zeigt die Konzentration (pg/ml) von reifem IL-1α in Überständen menschlicher cornealer Epithelzellkulturen. Medien = negative Kontrolle; LPS = Kulturen, 24 h mit Lipopolysaccharid behandelt; LPS MP = Kulturen, 24 h mit LPS und dem Corticosteroid Methylprednisolon behandelt; LPS Doxy = Kulturen, 24 h mit LPS und Doxycyclin (5 μg/ml) behandelt.
6 zeigt das Verhältnis der reifen zu Vorläufer-Formen des IL-1α in Überständen menschlicher cornealer Epithelzellkulturen. Medien = negative Kontrolle; LPS = Kulturen, 24 h mit Lipopolysaccharid behandelt; LPS MP = Kulturen, 24 h mit LPS und dem Corticosteroid Methylprednisolon behandelt; LPS Doxy = Kulturen, 24 h mit LPS und Doxycyclin (5 μg/ml) behandelt.
7 zeigt die Konzentration (pg/ml) von IL-1 RA in Überständen menschlicher cornealer Epithelzellkulturen. Medien = negative Kontrolle; LPS = Kulturen, 24 h mit Lipopolysaccharid behandelt; Doxy = Kulturen, 24 h mit Doxycyclin (5 μg/ml) behandelt; CMT 3 = Kulturen, 24 h mit chemisch modifiziertem Tetracyclin CMT 3 (1 μg/ml) behandelt; Doxy + LPS = Kulturen, 24 h mit LPS und Doxycyclin (5 μg/ml) behandelt; CMT 3 + LPS = Kulturen, 24 h mit LPS und chemisch modifiziertem Tetracyclin CMT 3 (1 μg/ml) behandelt.
8 ist ein Gelatine-Zymogramm von menschlichem cornealem Epithelzell-Überstand: Doxycyclin-Behandlung und MMP-3-Aktivierung. Bahnen-Legende (1) 92 kDa gereinigter pro-MMP-9 Standard (0,1 ng); (2) Kornealer Epithelüberstand + 50 μg/ml Doxycyclin; (3) Überstand + 50 μg/ml Doxycyclin +1,5 ng/μl MMP-3; (4) Überstand + 100 μg/ml Doxycyclin + 1,5 ng/ul MMP-3; (5) Überstand aus Zellkultur, vorbehandelt mit Doxycyclin; (6) Überstand aus Zellkultur, vorbehandelt mit Doxycyclin + 1,5 ng/μl MMP-3.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung betrifft in einer bevorzugten Ausführungsform die Verwendung topisch aufgebrachter antimikrobieller Tetracycline, einschließlich Tetracyclin oder ein Tetracyclin- Analogon, oder topisch oder oral verabreichter chemisch modifizierter Tetracycline (CMTs) zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung. Gemäß dem Erfindungsgegenstand schließt die Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung das Verringern oder Umkehren der Reizsymptome, des verzögerten Abfließens von Tränen, der wiederkehrenden cornealen Epithel-Erosion oder des Tränenflüssigkeitsmangels ein. Den CMTs fehlt antimikrobielle Wirksamkeit. Für Zwecke dieser Erfindung werden Tetracyclin und seine Analoga mit antimikrobieller Wirksamkeit "antimikrobielle Tetracycline" genannt und die Tetracyclin-Analoga, denen antimikrobielle Wirksamkeit fehlt, werden "CMTs" genannt.
Wir stellten kürzlich fest, dass Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung signifikant verzögertes Abfließen von Tränen, schnelle Tränenaufreißzeit (oft sofort) und Tränenfilminstabilität aufweisen. Außerdem wurde festgestellt, dass Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung signifikant größere Konzentrationen des proinflammatorischen Cytokins Interleukin 1 alpha (IL-1α) in ihrer Tränenflüssigkeit aufweisen.
Es ist berichtet worden, dass IL-1α mehrere biologische Wirkungen aufweist, einschließlich Erhöhen der Expression von Haftmolekülen durch Gefäßendothel- und -epithelzellen, die das Binden entzündlicher Zellen erleichtern, Induzieren der Expression chemotaktischer Cytokine, wie Interleukin 8, Stimulieren der Erzeugung von Prostaglandinen, die Gefäßdurchlässigkeit und Schmerzen erhöhen, Stimulieren der Erzeugung von Stickoxid, das Gefäßerweiterung und Rötung verursacht, und Stimulation der Erzeugung von Matrix-abbauenden Enzymen, Matrixmetalloproteinasen (MMPs) genannt, durch mehrere verschiedene Zelltypen, einschließlich Schleimhautepithels.
Wir haben festgestellt, dass die Aktivität eines Vertreters der MMP-Familie, MMP-9 (auch Gelatinase B genannt), in der Tränenflüssigkeit der Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, die mit Rosacea verbunden ist, im Vergleich zu normalen asymptomatischen Patienten merklich erhöht ist. Außerdem scheint die Aktivität von Gelatinase B mit dem Abfließen von Tränen umgekehrt korreliert zu sein.
Diese Daten zeigen, dass antimikrobielle Tetracycline und Tetracyclin-Analoga und CMTs biologische Wirksamkeiten besitzen, die fähig sind, die entzündlichen und Matrix-abbauenden Faktoren zu neutralisieren, von denen festgestellt worden ist, dass sie mit der Entwicklung okulärer Rosacea in unseren Studien stark korreliert sind.
Vorteilhafterweise können topisch aufgebrachte Tetracycline oder CMTs aufgrund der höheren Konzentrationen, die an der Erkrankungsstelle erreicht werden können, größere Wirksamkeit aufweisen. Aufgrund ihres Mangels an antimikrobiell-bakterieller Wirkung und größerer therapeutischer Wirksamkeit können CMTs weniger systemische oder andere Nebenwirkungen als Tetracycline aufweisen, ob oral oder topisch verabreicht.
Die topische Verabreichung eines Tetracyclin-Analogons in einer Salbe (z.B. Oxytetracyclin) oder in Lösung (z.B. Doxycyclin-Augentropfen) an Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, die mit Rosacea verbunden ist, führte zu vollständigem Rückgang der Symptome bei 73% (8 von 11) der mit der Tetracyclin-Analogon-Salbe behandelten Patienten und mehr als 90% (10 von 11) der mit der Tetracyclin-Analogon-Lösung behandelten Patienten.
Mehrere Patienten, die vorher orales Tetracyclin verwendet hatten, gaben an, dass die Besserung in ihren Symptomen mit topisch aufgebrachtem Oxytetracyclin besser war als mit oral verabreichtem Tetracyclin. Drei Patienten wiesen eine mäßige, aber nicht vollständige Erleichterung der Symptome auf. Drei andere Patienten nahmen Brennen durch die Medikation wahr, von denen einer die Behandlung beendete.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Tetracyclin kann irgendeines der leicht verfügbaren, pharmazeutisch verträglichen Tetracycline sein, die auf dem medizinischen Fachgebiet bekannt sind. Eingeschlossen in dieser Gruppe von Tetracyclinen sind diejenigen wie Chlortetracyclin, das unter dem Handelsnamen Acronize, Aureocina, Aureomycin, Biomitsin, Biomycin und Chrysomykine verkauft wird; Demeclocycline, das als Ledermycin, Detravis, Meciclin und Mexocine verkauft wird; Doxycyclin, das als Vibramycin, Vibramycin Hyclate, Liomycin, Vibradox, Panamycin, Tetradox, Hydramycin, Tecacin verkauft wird; Lymecyclin, das als Armyl, Mucomycin, Tetramyl, Tetralysal verkauft wird; Methacyclin, das als Adriamicina, Cyclobiotic, Germiciclin, Globociclina, Megamycine, Pindex, Londomycin, Optimycin, Rondomycin verkauft wird; Minocyclin, das als Minocin, Klinomycin, Vectrin verkauft wird; Oxytetracyclin, das als Biostat, Oxacycline, Oxatets, Oxydon, Oxymycin, Oxypan, Oxytetracid, Ryomycin, Stevacin, Terraject, Terramycin, Tetramel, Tetran, Vendarcin, Vendracin verkauft wird; Rolitetracyclin, das als Bristacin, Reverin, Superciclin, Syntetrex, Syntetrin, Synotodecin, Tetraverin, Transcycline, Velacicline, Velacycline verkauft wird; und Tetracyclin, das als Achromycin, Ambramycin, Cyclomycin, Polycycline, Tetrabon und Tetracyn verkauft wird.
Die wirksamen Salze, die durch Protonierung der Dimethylaminogruppe am Kohlenstoffatom 4 gebildet werden, existieren als kristalline Verbindungen und sind in Wasser sehr stabil. Jedoch werden diese amphoteren Antibiotika aus wässrigen Lösungen ihrer Salze auskristallisieren, sofern sie nicht durch einen Überschuss Säure stabilisiert werden. Die Hydrochloridsalze werden am häufigsten zur oralen Verabreichung verwendet. Wasserlösliche Salze können auch aus Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxiden erhalten werden, sind aber in wässriger Lösung nicht stabil; sie werden auch mit zweiwertigen und mehrwertigen Metallen gebildet.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Tetracycline oder CMTs werden vorzugsweise oral bei einem Dosierungsanteil von etwa 20% bis etwa 80% der normalen antibiotischen therapeutischen Dosis der jeweiligen Tetracyclinverbindung, die eingesetzt wird, verabreicht. Mit normaler antibiotischer therapeutischer Dosis ist die Dosierung der jeweiligen Tetracyclinverbindung gemeint, die allgemein für die Behandlung einer bakteriellen Infektion verwendet und empfohlen wird. Umgekehrt bedeutet sub-antimikrobielle Dosis eine Dosis, die keine signifikante antimikrobielle Wirkung in vitro oder in vivo aufweist. Die normale antibiotische therapeutische Dosis des Tetracyclins ist für den Restteil gut untersucht und gut dokumentiert.
Tetracycline und chemisch modifizierte Tetracycline zur topischen Verabreichung können zu gepufferten und Elektrolyt-ausgewogenen wässrigen Lösungen, gepufferten und Elektrolyt-ausgewogenen wässrigen Lösungen mit einem schmierenden Polymer, Mineralöl oder einer auf Petrolatum basierenden Salbe, anderen Ölen, Liposomen, Cyclodextrinen, Polymeren oder Gelen mit verzögerter Freigabe in einem Bereich von 0,001 bis 3% (Gewicht pro Volumen oder Gewicht pro Gewicht) zugesetzt werden. Diese Zubereitungen können dem präokulären Tränenfilm oder auf die Augenlidhaut oder den Lidrand 1 bis 6 Mal pro Tag für eine Zeitdauer bis zur Lebensdauer des Patienten verabreicht werden. Zum Beispiel wurde eine Augentropfenlösung, die Doxycyclin als Wirkstoff umfasst, durch Auflösen von Doxycyclin- Hydrochlorid-Pulver pharmazeutischer Qualität in einer Elektrolyt-ausgewogenen Salzlösung (BSS^®, Alcon, Ft. Worth, TX) zu einer Endkonzentration von 0,025% hergestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind die gemäß dem Erfindungsgegenstand verwendbaren Verbindungen Tetracycline, die chemisch modifiziert worden sind, um antimikrobielle Eigenschaften wesentlich zu reduzieren oder zu eliminieren und ihre antimikrobiell-entzündliche Wirksamkeit zu erhöhen. Verfahren zum Reduzieren antimikrobieller Eigenschaften eines Tetracyclins sind in The Chemistry of the Tetracyclines, Kap. 6, Mitscher, Hrsg., auf S. 211 offenbart. Wie von Mitscher aufgezeigt wird, kann Modifikation an den Positionen 1, 2, 3, 4, 10 und 12a zu einem Verlust der antimikrobiellen Wirksamkeit führen. Solche chemisch modifizierten Tetracycline (CMTs) sind in der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eingeschlossen, da sie ohne Stören der normalen mikrobiellen Flora des behandelten Säugers verwendet werden können, wie es sich mit verlängerter Einwirkung antimikrobieller Tetracycline ereignen würde.
Vorzuziehende CMTs, die gemäß dem Erfindungsgegenstand verwendet werden, schließen diejenigen ein, denen eine Dimethylaminoseitenkette an Position 4 fehlt. Zum Beispiel 4-Dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-5-oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-chlortetracyclin, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-11-hydroxy-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-dimethylaminotetracyclin, 6-Dimethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6-O-Deoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 11a-Chlortetracyclin, 12a-Deoxytetracyclin und die 2-Nitrilo-Analoga des Tetracyclins.
Die Menge an Tetracyclin oder CMT, die verabreicht wird, um die Meibom-Drüsen-Erkrankung, die Augenreizung, die mit verzögertem Abfließen von Tränen verbunden ist, oder die wiederkehrende corneale Epithel-Erosion wirksam zu behandeln, ist eine Menge, die signifikant das Abfließen von Tränen verbessert, die IL-1α-Konzentration in den Tränenflüssigkeiten oder die IL-1α-vermittelte Erzeugung von MMPs oder die MMP-Aktivität vermindert. Die maximale Dosierung für Menschen ist die höchste Dosierung, die keine klinisch bedeutenden Nebenwirkungen verursacht. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung schließen Nebenwirkungen klinisch bedeutende Störung der normalen Flora sowie toxische Wirkungen auf die Augenoberfläche ein.
Die Dosierung von Tetracyclinen, die in der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, ist auch zusätzlich von dem Alter und Gewicht der Person, die behandelt wird, der Art der Verabreichung und dem Typ und der Schwere der entzündlichen oder Matrix-abbauenden Erkrankung, die behandelt wird, abhängig. Für veranschaulichende Zwecke ist eine geeignete Menge des antimikrobiellen Tetracyclins, Doxycyclin, 0,1 mg/kg/Tag. Im Fall eines nichtantimikrobiellen Tetracyclins kann zum Beispiel die Dosis für 4-Dedimethylaminotetracyclin 0,1–30 mg/kg/Tag sein.
Jedoch in jedem Fall schließt das bevorzugte Verfahren der Behandlung Tetracyclin oder CMT Zusammensetzungen ein, die dem Auge topisch in geeigneten pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Der pharmazeutische Träger kann in Form einer Lösung, Suspension, Salbe, eines Gels oder einer anderen Form, die zur topischen Verabreichung des Tetracyclins oder topischen oder oralen Verabreichung des CMTs an den betroffenen Säuger geeignet ist, vorliegen. Zur oralen Verabreichung können die CMTs, die gemäß dem Erfindungsgegenstand verwendet werden, in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren oder dergleichen formuliert werden. Zusätzlich können die Tetracycline oder CMTs der vorliegenden Erfindung vernünftigerweise in ein Abgabesystem aus einem Polymerträger zur topischen, subkonjunktivalen oder oralen Verwendung eingebaut werden. Außerdem werden andere Möglichkeiten der Verabreichung, wie durch Injektion, entweder intramuskulär oder intravenös, in Erwägung gezogen.
Die folgenden Beispiele beschreiben ausführlich Zusammensetzungen und Verfahren, die die vorliegende Erfindung veranschaulichen. Fachleuten wird offensichtlich sein, dass viele Modifikationen, sowohl von Materialien als auch Verfahren, praktiziert werden können, ohne vom Zweck und von der Absicht dieser Offenbarung abzuweichen.
Beispiel 1: Identifizierung erhöhter IL-1α-Konzentrationen bei Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung
In einer Studie wurden Tränenflüssigkeitskonzentrationen von Interleukin-1-alpha (IL-1α), Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) und epidermalem Wachstumsfaktor (EGF) bei Patienten mit okulärer Rosacea mit denjenigen Konzentrationen bei normalen Patienten (Kontrollen) verglichen.
Vierzehn (14) Patienten mit schwerer Meibom-Drüsen-Erkrankung, Gesichts-Rosacea und Symptomen okulärer Reizung wurden auf Augenoberflächenerkrankung, Tränenproduktion und Geschwindigkeit des Abfließens von Tränen (TCR) untersucht. Für die Bewertung der Meibom-Drüsen-Erkrankung wurden die Meibom-Drüsen durch Spaltlampen-Biomikroskopie untersucht und nach Anwesenheit einer Orificium-Metaplasie, Expression von Meibum und einer azinösen Meibom-Drüsen-Ausflussöffnung eingestuft, wie es vorher beschrieben und aus der wissenschaftlichen Literatur bekannt ist. Zwölf (12) Kontrollen, nach Häufigkeiten im Alter zusammenpassend, und fünfzehn (15) Idealnormale wurden unter Verwendung derselben Parameter bewertet.
Minimal stimulierte Tränenproben (20 μl) wurden jeder Versuchsperson entnommen und unter Verwendung eines Sandwich-ELISAs analysiert, um IL-1α, TNF-α und EGF nachzuweisen. Sandwich-ELISA-Assays auf EGF, IL-1α und TNF-α wurden unter Verwendung handelsüblicher Kits (R&D Systems, Minneapolis, MN) ausgeführt. Vor jeder Analyse wurden die Tränen in maskierter Weise durch den Labortechniker aus den gesättigten Stäbchen durch 5-minütiges Zentrifugieren bei 3500 g innerhalb der Pipettenspitze extrahiert.
Die Proben aus beiden Augen jedes Patienten wurden zusammengefasst. Die Stäbchen und Pipettenspitzen wurden sorgfältig entfernt und die Tränen aspiriert (2 μl für EGF-Assay und 4 μl für IL-1α- und TNF-α-Assays) und in ELISA-Puffer (vom Hersteller geliefert) auf ein Endvolumen von 200 μl verdünnt. Die Tränenproben wurden in die Mulden einer Mikrotiterplatte überführt und der ELISA-Assay gemäß den vom Hersteller bereitgestellten Vorschriften durchgeführt. Cytokin-Konzentrationen wurden aus der Standardkurve bestimmt, wie es früher in der Literatur beschrieben ist. Die Ergebnisse des Cytokin-Konzentrations-Assays für jede Versuchspersonengruppe sind in der nachstehenden Tabelle 1 gezeigt.
Die Tränen-IL-1α-Konzentration war bei Rosacea-Patienten signifikant höher als bei im Alter passenden (p = 0,003) und idealen normalen Kontrollen (p < 0,001 ) (1). TNF-α wurde bei Patienten oder Kontrollen nicht nachgewiesen, was auf Anteile von weniger als 10 pg/ml hinweist. EGF war bei Rosacea-Patienten nicht signifikant höher als bei im Alter passenden Kontrollen. Das Abfließen von Tränen LN(TCR) war bei Rosacea-Patienten signifikant geringer als bei sowohl im Alter passenden (p = 0,048) als auch idealen Kontrollen (p = 0,002). Schirmer I-Werte waren bei Rosacea-Patienten statistisch geringer als bei idealen Kontrollen (p = 0,013), aber nicht im Alter passenden Kontrollen. IL-1α war mit dem Abfließen von Tränen LN(TCR) (r = 0,58 p < 0,0001) und Schirmer I (r = –0,39, p = 0,012) umgekehrt korreliert.
Es wurde gefolgert, dass Konzentrationen von IL-1α in normalen Tränen vorhanden sind, aber bei okulärer Rosacea erhöht sind, wohingegen TNF-α es nicht ist. Das verminderte Abfließen von Tränen LN(TCR), seine umgekehrte Korrelation mit IL-1α und die Abwesenheit von TNF-α in den Tränen dieser Patienten verweist darauf, dass die erhöhte Konzentration von IL-1α, die beobachtet wird, weitgehend am Fehlen des Abfließens von Cytokin, das normalerweise an den Augenoberflächen erzeugt wird, liegen kann.
In Zusammenfassung gibt es eine differenzierende Zunahme im Anteil des Entzündungscytokins IL-1α in der Tränenflüssigkeit bei Patienten mit okulärer Rosacea. Ein großer Teil dieser Erhöhung kann durch verringertes Abfließen von Tränen verursacht werden, was Tränenstauung fördern und Augenoberflächenentzündung durch Stimulieren der Erzeugung von Entzündungsmolekülen zur Folge haben kann.
Beispiel 2: Korrelation von Gelatinase-Aktivität mit IL-1α-Konzentration und dem Abfließen von Tränen
Das Abfließen des Tränenfluoreszeins wurde mit der IL-1α-Konzentration und 92 kD Gelatinase (MMP 9)-Aktivität in den Tränen von Patienten korreliert. Dreizehn Patienten mit okulärer Rosacea (einschließlich 1 Patient mit wiederkehrender Epithel-Erosion, 2 Patienten mit wiederkehrenden peripheren cornealen Infiltraten und Vaskularisation und 2 Patienten mit Epithelbasalmembran-Dystrophie) und 13 normale Versuchspersonen mit normaler Tränenflüssigkeitsproduktion und keinen Reizsymptomen wurden untersucht. Das Abfließen des Tränenfluoreszeins wurde durch Messen der Fluoreszenz in Tränenflüssigkeit, die aus dem unteren Meniskus 15 Minuten nach Einträufelung von 5 ml 2%-igem Na-Fluoreszein gesammelt wurde, mit einem Cytofluor II beurteilt. IL-1α wurde durch ELISA unter Verwendung eines R&D Systems-Kit gemessen. Die Gelatinase-Aktivität wurde durch Gelatinezymographie beurteilt, wobei Tränen-Aktivität mit gereinigter 92kD Gelatinase (MMP 9) verglichen wurde.
Im Vergleich zu normalen Kontrollen wiesen Patienten mit okulärer Rosacea eine größere Verzögerung des Abfließens von Fluorescein (p < 0,001), höhere Tränen-IL-1α-Konzentration (p < 0,001) und größere 92kD Gelatinase-Aktivität (p < 0,001) auf. Die Tränen-IL-1α-Konzentration wurde mit der Gelatinase-Aktivität korreliert (rho = 0,58, p < 0,002) (2); das verzögerte Abfließen von Tränen wurde mit erhöhter Tränen-IL-1α-Konzentration (rho = 0,84, p < ... p < 0,001) (3) und erhöhter Gelatinase-Aktivität (rho = 0,84, p < 0,001) (4) korreliert.
Beispiel 3: Vermindertes Abfließen von Tränen bei Augenreizung
Vermindertes Abfließen von Tränen wird bei den meisten Patienten mit okulärer Reizung unabhängig von der Tränenproduktion des Patienten häufig gefunden. Vierzig (40) unnormale Patienten, die sich mit einem Hauptleiden einer Augenreizung vorstellten, und vierzig (40) asymptomatische Kontrollen mit ähnlicher Altersverteilung wurden verwendet, um ein neues Verfahren zum Messen des Abfließens des Tränenfluoreszeins und den Schirmer I-Test mit der Schwere der Augenreizsymptome, der Anwesenheit der Meibom-Drüsen-Erkrankung, den cornealen Fluorescein-Anfärbungswerten und der cornealen und konjunktivalen Empfindlichkeit zu korrelieren und zu vergleichen. Alle Versuchspersonen absolvierten einen Symptomfragebogen, eine grundlegende Augenuntersuchung, einen Test zum Abfließen des Fluoreszeins (FCT) und einen Schirmer-Test.
Verfahren:
Der Test zum Abfließen des Fluoreszeins (FCT) wurde durch Messen der Fluoreszein-Konzentration in minimal stimulierten Tränenproben, die aus dem unteren Tränenmeniskus 15 Minuten nach Einträufelung von 5 μl 2%-igem Natrium-Fluoreszein gesammelt wurden, mit einem Cytofluor II-Fluorophotometer durchgeführt. Die Schwere der Augenreizung wurde mit einem Symptomfragebogen bewertet.
Schirmer I-Test, biomikroskopische Meibom-Drüsen-Beurteilung, corneale Fluoreszein-Anfärbungswerte und corneale und konjunktivale Empfindungswerte mit dem Cachet-Bonnet-Anästhesiometer wurden bei allen Versuchspersonen bewertet.
Ergebnisse:
Reizsymptome korrelierten mit höherem log der Tränenfluoreszein-Konzentration (symptomatisch 3,08 +/– 0,62 Einheiten/μl, normale Kontrolle 1,89 +/– 0,7 Einheiten/μl, p < 0,005) und geringeren Schirmer I-Test-Punktzahlen (symptomatisch 12,6 mm, normale Kontrolle 22,3 mm, p < 0,005). Der Test zum Abfließen des Fluoreszeins zeigte größeren Wert für die Vorhersage zum Identifizieren einer Augenreizung als der Schirmer I-Test.
Vergleichsbeispiel 4: Doxycyclin-Therapie verbessert das Abfließen von Tränen und vermindert die IL-1-Konzentration in der Tränenflüssigkeit
Sechs Patienten wurden mit oralem Doxycyclin 50 mg oral zweimal am Tag 3 Wochen behandelt. Eine Besserung der Reizsymptome wurde bei 5 von 6 Patienten beobachtet. Zusätzlich wurde verminderte konjunktivale Hyperämie und corneale Fluoreszein-Anfärbung bei allen Patienten beobachtet. Eine Besserung des Abfließens von Fluorescein wurde bei 5 von 6 Patienten bemerkt und eine Verringerung der Tränenflüssigkeits-IL-1-Konzentration wurde auch bei 5 von 6 Patienten beobachtet. Diese Befunde zeigen, dass Tetracycline zwei der signifikanten Risikofaktoren für eine Augenreizung bei Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung verringern.
Vergleichsbeispiel 5: Rückgang von Symptomen der Meibom-Drüsen-Erkrankung durch topische Verabreichung von Oxytetracyclin
Elf (11) Patienten mit Augenreizsymptomen aufgrund einer Meibom-Drüsen-Erkrankung, die mit Rosacea verbunden ist, und verzögertem Abfließen von Tränen wurden mit einer im Handel erhältlichen Oxytetracyclin-Salbe (Terak, Akorn Pharmaceuticals) als topische Verabreichung auf die Augenoberflächen der Augenlider behandelt. Dreiundsiebzig Prozent (73%) dieser Patienten wiesen vollständigen Rückgang der Reizsymptome auf. Siehe nachstehende Tabelle 2.
Mehrere Patienten, die vorher orales Tetracyclin verwendet hatten, gaben an, dass die Besserung ihrer Symptome mit topisch aufgebrachtem Oxytetracyclin besser war als mit oral verabreichtem Tetracyclin. Drei Patienten wiesen eine mäßige, aber nicht vollständige Erleichterung der Symptome auf. Drei andere Patienten nahmen Brennen durch die Medikation wahr, von denen einer die Behandlung beendete.
Beispiel 6: Rückgang der Augenreizung durch Verabreichung-topischer Doxycyclin-Lösung
Mäßige bis vollständige Erleichterung der Augenreizsymptome wurde auch bei 10 von 11 Patienten beobachtet, die eine Augenreizung aufgrund der Meibom-Drüsen-Erkrankung und verzögerten Abfließens von Tränen wahrnahmen, die mit topischer Verabreichung einer 0,025%-igen wässrigen Doxycyclin-Lösung an ihre Augen 3 bis 4 Mal pro Tag 2 Wochen behandelt wurden. Siehe Tabelle 3. Die Lösung wurde hergestellt, wie es hier beschrieben ist. Eine Verringerung der cornealen Fluoreszein-Anfärbung wurde bei mehreren dieser Patienten beobachtet.
Beispiel 7: Doxycyclin hemmt die Umwandlung des Vorläufers IL-1β zu seiner reifen Form in kultiviertem menschlichen cornealen Epithel
Die Wirkung von Doxycyclin wurde an den Konzentrationen des Vorläufers und reifen IL-1β in den Überständen menschlicher cornealer Epithelzellkulturen, die mit Lipopolysaccharid (LPS) stimuliert wurden, beurteilt. Doxycyclin verminderte signifikant den Anteil der reifen biologisch wirksamen Form des IL-1β im Vergleich zu LPS-stimulierten Kulturen, die nicht mit Doxycyclin stimuliert wurden (5). Außerdem verminderte Doxycyclin merklich das Verhältnis von reifem zu Vorläufer-IL-1β (6). Eine Abnahme im Anteil der IL-1β-mRNA in Doxycyclin-behandelten Kulturen wurde auch beobachtet. Diese Befunde zeigen, dass Doxycyclin diese Synthese und Aktivierung des Entzündungscytokins IL-1β hemmt.
Beispiel 8: Doxycyclin erhöht die Freigabe der entzündungshemmenden Form von IL-1, IL-1 RA
Der e-1-Rezeptorantagonist (IL-1RA) ist ein von Epithel- und Entzündungszellen erzeugtes Molekül, das an den IL-1-Rezeptor vom Typ 1 bindet, aber keine Signaltransduktion auslöst.
IL-1RA weist eine entzündungshemmende Wirkung durch Konkurrieren mit den proinflammatorischen Formen von IL-1 (IL-1α und IL-1β) für den Rezeptor vom Typ 1 auf. Die Zugabe von Doxycyclin oder dem chemisch modifizierten Tetracyclin CMT-3 zu menschlichen cornealen Epithelzellkulturen erhöhte signifikant die Freigabe von IL-1RA in die Medien im Vergleich zu unbehandelten Kulturen. Außerdem war die Konzentration von IL-1RA in cornealen Epithelkulturen, die mit LPS stimuliert wurden und entweder mit Doxycyclin oder CMT-3 behandelt wurden, größer als in Kulturen, die LPS allein ausgesetzt wurden (7). Diese Befunde zeigen, dass Tetracycline aufgrund ihrer Fähigkeit, die IL-1RA-Freigabe durch das menschliche corneale Epithel zu stimulieren, entzündungshemmend sind.
Beispiel 9: Doxycyclin vermindert die MMP-9-Aktivität in menschlichen cornealen Epithelkulturen
Die 24-stündige Einwirkung von Doxycyclin (5 g/ml) auf menschliche corneale Epithelkulturen verminderte den Grad der Pro-MMP9-Aktivität im Überstand um 70% im Vergleich zu unbehandelten Kulturen (8). MMP-9 ist die Metalloproteinase, die für das Auslösen steriler cornealer Ulzeration verantwortlich ist, und sie ist auch fähig, Vorläufer-IL-1β zu seiner reifen Form zu spalten.
Literaturangaben

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Claims

Verwendung eines Tetracyclins bei der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, Tränenflüssigkeitsmangel, verzögertem Abfließen von Tränen oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion durch orale oder topische Verabreichung einer wirksamen Dosis des Medikamentes an ein Auge eines Patienten, wobei die Dosis keine signifikante antimikrobielle Wirkung in vitro oder in vivo aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tetracyclin ein antimikrobielles Tetracyclin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das antimikrobielle Tetracyclin Oxytetracyclin ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das antimikrobielle Tetracyclin Doxycyclin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Tetracyclin ein nicht-antimikrobielles Tetracyclin ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das nicht-antimikrobielle Tetracyclin aus 4-Dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-5-oxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-chlortetracyclin, 4-Hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 4-Dedimethylamino-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-11-hydroxy-12a-deoxytetracyclin, 4-Dedimethylamino-7-dimethylaminotetracyclin, 6-Dimethyl-6-deoxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 6-O-Deoxy-5-hydroxy-4-dedimethylaminotetracyclin, 11a-Chlortetracyclin, 12a-Deoxytetracyclin und 2-Nitrilo-Analoga von Tetracyclin ausgewählt ist.
Zusammensetzung zur Behandlung eines Patienten mit Meibom-Drüsen-Erkrankung, wobei die Zusammensetzung eine Dosis eines antimikrobiellen Tetracyclins oder eines nicht-antimikrobiellen Tetracyclins als einen Wirkstoff in einer ausgewogenen Salzlösung umfasst, wobei die Dosis keine signifikante antimikrobielle Wirkung in vitro oder in vivo aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff eine Endkonzentration von etwa 0,001% bis etwa 1,0% hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der Wirkstoff eine Endkonzentration von etwa 0,025% hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der der Wirkstoff Doxycyclin ist.
Nicht-antimikrobielles Tetracyclin zur Verwendung bei der Behandlung von Meibom-Drüsen-Erkrankung, verzögertem Abfließen von Tränen oder wiederkehrender cornealer Epithel-Erosion.