DE69928283T2

DE69928283T2 - Herstellung von mikropartikeln mit einem gewählten freisetzungsprofil

Info

Publication number: DE69928283T2
Application number: DE69928283T
Authority: DE
Inventors: L. Shawn LYONS; J. Michael Ramstack; G. Steven WRIGHT
Original assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc II
Current assignee: Alkermes Inc; Alkermes Controlled Therapeutics Inc II
Priority date: 1998-12-30
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2019-12-11
Also published as: WO2000040221A1; EP1140029A1; ES2251850T3; EP1140029B1; CA2352818A1; CA2352818C; US20030203039A1; AU759214B2; US6194006B1; US20030003156A1; JP2002534372A; US6379703B1; ATE308977T1; AU3117800A; US6596316B2; JP4694694B2; DK1140029T3; DE69928283D1

Description

ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Mikropartikeln, die einen aktiven Wirkstoff enthalten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln, die ein ausgewähltes Freisetzungsprofil für das Freisetzen des Wirkstoffs aus den Mikropartikeln aufweisen.
STAND DER TECHNIK
Es sind verschiedenste Verfahren bekannt, durch welche Verbindungen in der Form von Mikropartikeln eingekapselt werden können. Besonders vorteilhaft ist es, ein biologisch oder pharmazeutisch wirksamer Wirkstoff in einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren, wandbildenden Stoff (z.B. ein Polymer) einzukapseln, um für eine anhaltende oder verzögerte Freisetzung von Arzneistoffen oder anderen aktiven Wirkstoffen zu sorgen. Bei diesen Verfahren ist der einzukapselnde Stoff (Arzneistoffe oder andere Wirkstoffe) im Allgemeinen in einem Lösungsmittel, das den wandbildenden Stoff enthält, gelöst, dispergiert oder emulgiert. Das Lösungsmittel wird dann von den Mikropartikeln entfernt, um das fertige Mikropartikelprodukt zu bilden.
Ein Beispiel für ein herkömmliches Mikroeinkapselungsverfahren ist in dem US-Patent Nr. 3,737,337 offenbart, wobei eine Lösung aus einem wand- oder hüllenbildenden Polymermaterial in einem Lösungsmittel hergestellt wird. Das Lösungsmittel ist nur begrenzt mit Wasser mischbar. Ein Feststoff oder Kernmaterial wird in der polymerhaltigen Lösung gelöst oder dispergiert, und danach wird die kernmaterial/polymer-haltige Lösung in einer wässrigen Flüssigkeit dispergiert, die mit dem organischen Lösungsmittel unmischbar ist, um das Lösungsmittel aus den Mikropartikeln zu entfernen.
Tice et al. beschreiben in dem US-Patent Nr. 4,389,330 die Herstellung von Mikropartikeln, die einen Wirkstoff enthalten, unter Anwendung eines zweistufigen Prozesses zum Entfernen des Lösungsmittels. In dem Verfahren nach Tice et al. werden der Wirkstoff und das Polymer in einem Lösungsmittel gelöst. Das Gemisch der Bestandteile in dem Lösungsmittel wird dann in einem kontinuierlichen Phasen-Verarbeitungsmedium emulgiert, das mit dem Lösungsmittel unmischbar ist. Eine Dispersion der Mikropartikel, die die angegebenen Bestandteile enthalten, wird in dem kontinuierlichen. Phasenmedium durch mechanisches Rühren der gemischten Stoffe ausgebildet. Aus dieser Dispersion kann in der ersten Stufe des Lösungsmittelentfernungs-Prozesses das organische Lösungsmittel teilweise entfernt werden. Nach der ersten Stufe können die dispergierten Mikropartikel mit jeder geeigneten Trennweise aus dem kontinuierlichen Phasen-Verarbeitungsmedium isoliert werden. Nach dem Isolieren wird der Rest des Lösungsmittels in den Mikropartikeln durch Extraktion entfernt. Nachdem der Rest des Lösungsmittels von den Mikropartikeln entfernt worden ist, werden sie getrocknet, indem sie der Luft ausgesetzt werden, oder mittels anderer herkömmlicher Trocknungsverfahren.
Ein weiteres herkömmliches Verfahren zur Mikroeinkapse lung eines Wirkstoffes, um ein eingekapseltes Produkt zu bilden, ist in dem US-Patent Nr. 5,407,609 offenbart. Dieses Verfahren weist auf: (1) Lösen oder ansonsten Dispergieren eines oder mehrerer Wirkstoffe(s) (Flüssigkeiten oder Feststoffe) in einem Lösungsmittel, das einen oder mehrere gelöste wandbildende Stoffe oder Excipiente (gewöhnlich ist der wandbildende Stoff oder Excipient ein Polymer, das in einem Polymerlösungsmittel gelöst ist) enthält; (2) Dispergieren der Wirkstoff/Polymer-Lösungsmittel-Mischung (die diskontinuierliche Phase) in einem Verarbeitungsmedium (die kontinuierliche Phase, die vorzugsweise mit Polymerlösungsmittel gesättigt ist), um eine Emulsion zu bilden; und (3) sofortiges Übertragen der gesamten Emulsion in ein großes Volumen Verarbeitungsmedium oder ein anderes geeignetes Extraktionsmedium, um das Lösungsmittel sofort aus den Mikrotröpfchen in der Emulsion zu extra hieren, um ein mikroeingekapseltes Produkt, wie etwa Mikrokapseln oder Mikrokügelchen, zu bilden.
Das US-Patent Nr. 5,650,173 offenbart ein Verfahren zum Herstellen biologisch abbaubarer, biokompatibler Mikropartikel, die einen biologisch abbaubaren, biokompatiblen, polymeren Binder und einen biologisch wirksamen Wirkstoff aufweisen, wobei eine Mischung aus zumindest zwei im Wesentlichen nichttoxischen Lösungsmitteln, die frei von halogenierten Kohlenwasserstoffe sind, verwendet wird, um sowohl den Wirkstoff als auch das Polymer zu lösen. Die den gelösten Wirkstoff und das Polymer enthaltende Lösungsmittelmischung wird in einer wässrigen Lösung dispergiert, um Tröpfchen zu bilden. Die entstehende Emulsion wird einem wässrigen Extraktionsmedium hinzugefügt, das vorzugsweise mindestens eines der Lösungsmittel der Mischung enthält, wodurch die Extraktionsgeschwindigkeit jedes Lösungsmittels gesteuert wird, woraufhin die biologisch abbaubaren, biokompatiblen Mikropartikel, die den biologisch aktiven Wirkstoff enthalten, geformt werden. Wirkstoffe, die sich für eine Einkapselung mit diesem Verfahren eignen, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Norethindron, Risperidon und Testosteron ein, und eine bevorzugte Lösungsmittelmischung eine solche ist, die Benzylalkohol und Ethylacetat aufweist.
Das US-Patent Nr. 5,654,008 beschreibt ein Mikroeinkapselungsverfahren, das einen statischen Mischer verwendet. Eine erste Phase, die einen Wirkstoff und ein Polymer enthält, und eine zweite Phase werden durch einen statischen Mischer in eine Quench-Flüssigkeit gepumpt, um die, den Wirkstoff enthaltenden, Mikropartikel zu formen.
Alle oben beschriebenen Dokumente offenbaren Verfahren, die angewendet werden können, um Mikropartikel herzustellen, die einen Wirkstoff enthalten. Wie beispielsweise in dem US-Patent Nr. 5,650,173 erläutert ist, kann durch zweckdienliches Auswählen der polymeren Stoffe eine Mikropartikel-Formulierung hergestellt werden, bei der die sich ergebenden Mikropartikel eine Fähigkeit zur Freisetzung sowohl durch Diffusion als auch durch biologischen Abbau zeigen. Bei einem Freisetzungsmecha nismus durch Diffusion wird der Wirkstoff von den Mikropartikeln vor einem wesentlichen Abbau des Polymers freigesetzt. Der Wirkstoff kann ferner in dem Ausmaß von den Mikropartikeln freigesetzt werden, wie der polymere Excipient erodiert. Jedoch offenbart keines der vorhergehenden Dokumente ein spezifisches Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln, die ein gewähltes Freisetzungsprofil für die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Mikropartikeln haben.
Folglich gibt es im Fach einen Bedarf an einem Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln, die ein gewähltes Freisetzungsprofil haben, um den in den Mikropartikeln enthaltenen Wirkstoff entsprechend dem gewählten Freisetzungsprofil freizusetzen. Ferner besteht im Fach ein Bedarf an einem Verfahren zum Steuern des Freisetzungsprofils des in Mikropartikeln enthaltenen Wirkstoffs. Die vorliegende Erfindung, deren Beschreibung nachstehend in ausführlicher Art dargelegt ist, erfüllt den Bedarf, der im Fach an derartigen Verfahren besteht.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zum Herstellen von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Mikropartikeln, die eine anfängliche Verzögerungsphase und ein im Wesentlichen S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil für eine Freisetzung eines biologischen Wirkstoffes, das in den Mikropartikeln enthalten ist, haben, wobei das Verfahren aufweist:

(a) Herstellen einer Emulsion, die eine erste Phase und eine zweite Phase aufweist, wobei die erste Phase den Wirkstoff, ein Polymer und ein Lösungsmittel für das Polymer enthält;
(b) Quenchen der Emulsion in einer Quench-Flüssigkeit, um Mikropartikel zu formen, die den Wirkstoff enthalten;
(c) Durchführen eines im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknens;
(d) Waschen der Mikropartikel; und
(e) Nachtrocknen der Mikropartikel.

Das Verfahren der Erfindung ermöglicht die Herstellung von Mikropartikeln, die ein gesteuertes Freisetzen einer wirk samen Menge eines Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum hinweg ermöglichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Waschschritt ausgeführt durch: Einbringen der Mikropartikel in ein Gefäß, das ein Extraktionsmedium enthält, das eine Temperatur aufweist, die niedriger als die Glasübergangstemperatur der Mikropartikel ist; und Rühren des Gefäßinhalts, um die Mikropartikel in dem Extraktionsmedium zu dispergieren. Der Waschschritt kann ferner ein Übertragen der Mikropartikel aus dem Gefäß in einen Extraktionstank mit einem anderen Extraktionsmedium aufweisen, wobei die Temperatur des anderen Extraktionsmediums höher als die Glasübergangstemperatur der Mikropartikel zum Zeitpunkt der Übertragung der Mikropartikel in das andere Extraktionsmedium ist. Die Temperatur des anderen Extraktionsmediums kann höher als 18°C sein. Die Temperatur des Extraktionsmediums kann niedriger als 10°C sein.
Das im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknen kann zu Mikropartikeln führen, die einen Feuchtegehalt von weniger als 0,2% nach dem Schritt (c) haben. Das im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknen kann einen Schritt des Trocknens unter Vakuum und einen Schritt des Trocknens bei einem Gasdurchlauf, vorzugsweise für eine Periode in der Größenordnung von 16 bis 48 Stunden, aufweisen. Der Gasdurchlauf kann mit Luft oder Stickstoff ausgeführt werden. In einer Ausführungsform weist der Schritt (a) auf:

(1) Herstellen der ersten Phase durch Lösen des Polymers in dem Lösungsmittel und Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel; und
(2) Kombinieren der ersten Phase und der zweiten Phase unter Einwirkung von Mischmitteln, um die Emulsion zu bilden, wovon die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist.

In einer weiteren Ausführungsform weist der Schritt (a) auf:

(1) Herstellen der ersten Phase durch Lösen des Polymers in dem Lösungsmittel, um eine Polymerlösung zu bilden, Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in einem weiteren Lösungsmit tel, um eine Wirkstofflösung zu bilden, und Kombinieren der Polymerlösung und der Wirkstofflösung; und
(2) Kombinieren der ersten Phase und der zweiten Phase unter Einwirkung von Mischmitteln, um die Emulsion zu bilden, wovon die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist. In dieser Ausführungsform kann das Lösungsmittel, das benutzt wird, um die Polymerlösung zu bilden, Ethylacetat sein, und das Lösungsmittel, das benutzt wird, um die Wirkstofflösung zu bilden, kann Benzylalkohol sein.

Die Mischmittel können einen statischen Mischer einschließen. Das Zwischentrocknen im Schritt (c) kann bei einer Temperatur von weniger als 10°C ausgeführt werden. Das Zwischentrocknen im Schritt (c) kann in einer Trockeneinrichtung während einer Zeitdauer ausgeführt werden, die länger als vier Stunden ist, nachdem in der Trockeneinrichtung eine absolute Feuchte von im Wesentlichen null erreicht worden ist.
Die Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung sind, dass es u.a. ein biologisch abbaubares, biokompatibles System bereitstellt, das in einen Patienten injiziert werden kann, dass Mikropartikel, die unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, gemischt werden können, und dass die Freisetzung programmiert werden kann, indem Mikropartikel mit ausgewählten Freisetzungsprofilen hergestellt werden.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens der vorliegenden Erfindung ist, dass es einen zusätzlichen Parameter liefert, nämlich den Grad der Zwischentrocknung, um das Freisetzungsmuster oder -profil der Mikropartikel zu steuern. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insofern vorteilhaft, als, nachdem solche Parameter wie die Monomergröße, die Kernladung und das Molekulargewicht bestimmt worden sind, das Freisetzungsprofil durch den Grad des Zwischentrocknens eingestellt werden kann.
Ein Vorteil der durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Produkte ist, dass Wirkungsdauern erzielt werden können, die in Abhängigkeit von dem Mikropartikeltyp und dem ausgewählten Freisetzungsprofil im Bereich von einigen Tagen bis zu mehr als 200 Tage liegen. In bevorzugten Ausführungsformen sind die Mikropartikel dafür ausgelegt, Patienten während der Dauer von Wirkungszeiten von 30 bis 100 Tagen eine Behandlung zu gewähren. Eine Wirkdauer von 60 Tagen wird als besonders vorteilhaft angesehen. Wie für einen Fachmann auf dem Gebiet ohne weiteres ersichtlich ist, kann die Wirkdauer durch Beeinflussen der Polymerzusammensetzung, des Polymer:Arzneistoff-Verhältnisses, der Mikropartikelgröße, der Excipiente und der Konzentration des restlichen Lösungsmittels, das in den Mikropartikeln zurückbleibt, gesteuert werden.
KURZBESCHREIBUNG DER FIGUREN
Die vorliegende Erfindung wird mit Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. In der Zeichnung geben gleiche Bezugszeichen völlig gleiche oder funktionell ähnliche Elemente an. Außerdem geben die links-äußerste Stellen eines Bezugszeichens die Figur an, in der das Bezugszeichen zum ersten Mal auftritt.
1 zeigt ein Flußdiagramm, das eine Ausführungsform eines Verfahrens zum Herstellen von Mikropartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulicht;
2 zeigt eine Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration zum Herstellen von Mikropartikeln mit einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung, wobei sich die in 2 gezeigte Ausführungsform dafür eignet, einen Grad der Zwischentrocknung zu verwirklichen, der im Bereich von keiner Zwischentrocknung bis zu einer im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung liegt;
3 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration zum Herstellen von Mikropartikeln, wobei sich die in 3 gezeigte Ausführungsform dafür eignet, kein Zwischentrocknen auszuführen;
4 zeigt noch eine weitere Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration zum Herstellen von Mikropartikeln, wobei sich die in 4 gezeigte Ausführungsform dafür eignet, kein Zwischentrocknen, jedoch ein Waschen in der Trockeneinrichtung auszuführen;
5 zeigt ein Diagramm eines in vitro-Freisetzungsprofils (Kumulative Freisetzung (%)) als eine Funktion der Zeit, um die Wirkung des Grades der Zwischentrocknung auf die in vitro-Freisetzung zu veranschaulichen; und
6 zeigt ein Diagramm eines kumulativen Freisetzungsprofils (Kumulative Freisetzung (%)) als eine Funktion der Zeit für Mikropartikel, die mit einem im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknen hergestellt sind, um ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil zu erzielen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Überblick
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Mikropartikeln, die ein ausgewähltes Freisetzungsprofil für die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Mikropartikeln aufweisen. Das Freisetzungsprofil bezieht sich auf die Quantität oder Menge eines Wirkstoffs, die von den Mikropartikeln in Abhängigkeit von der Zeit freigesetzt wird. Freisetzungsprofile werden typisch als die kumulative Freisetzung, die als ein Prozentsatz der Gesamtmenge des in den Mikropartikeln vorhandenen Wirkstoffs ausgedrückt ist, in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt. Verschiedene klinische Anwendungen und/oder verschiedene Wirkstoffe können verschiedene Typen von Freisetzungsprofilen erfordern. Beispielsweise weist ein Typ von Freisetzungsprofil einen "anfänglichen Freisetzungsschub" oder eine Freisetzung einer signifikanten Menge an Wirkstoff aus den Mikropartikeln innerhalb der ersten 24 Stunden auf. Auf den anfänglichen Schub kann dann ein im Wesentlichen lineares Freisetzungsprofil nach dem anfänglichen Schub folgen. Ein weiterer Typ von Freisetzungsprofil ist ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil. So, wie der Ausdruck "S-kurvenförmig" hier gebraucht wird, verweist er auf ein Freisetzungsprofil, das im Wesentlichen S-förmig ist. Wie beispielsweise in 6 gezeigt ist, zeichnet sich ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil durch eine anfängliche Ver zögerungsphase, eine steile mittlere Freisetzungsphase und eine abschließende flache Freisetzungsphase aus.
Unerwartet haben die Erfinder entdeckt, dass das Freisetzungsprofil der Mikropartikel durch Einstellen des Grades der Trocknung, die an den Mikropartikeln während ihrer Herstellung ausgeführt wird, gesteuert werden kann. Insbesondere dann, wenn ein Zwischentrocknungsschritt (zwischen dem Quench-/Primärextraktionsschritt und dem Waschschritt, wie weiter unten erläutert ist) unterbunden oder unvollständig ist, weist das Freisetzungsprofil der Mikropartikel einen anfänglichen Freisetzungsschub auf, auf den ein im Wesentlichen lineares Freisetzungsprofil folgt. Wenn jedoch ein im Wesentlichen vollständiger Zwischentrocknungsschritt an dem Mikropartikel ausgeführt wird, dann wird das Freisetzungsprofil im Wesentlichen S-kurvenförmig mit einer anfänglichen Verzögerungsphase sein.
Nachdem die Mikropartikel dem Grad einer Zwischentrocknung, der für das gewählte Freisetzungsprofil erforderlich ist, ausgesetzt worden sind, werden die Mikropartikel gewaschen und einem Nachtrocknungsschritt unterzogen. Um das Problem der Agglomeration der Mikropartikel während des Waschschritts zu lösen, können bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung die Mikropartikel zuerst in ein Gefäß eingebracht werden, das ein Extraktionsmedium enthält, dessen Temperatur niedriger als die Glasübergangstemperatur (T_g) der Mikropartikel ist, und das Gefäß kann gerührt werden, um die Mikropartikel zu benetzen und in dem Extraktionsmedium zu dispergieren. Das kalte Extraktionsmedium ermöglicht, die Mikropartikel ohne eine Agglomeration, wie sie durch erhöhte Temperaturen hervorgerufen wird, zu dispergieren. Die Mikropartikel werden dann für eine Extraktion und ein Waschen vorzugsweise in einen größeren Extraktionstank überführt, dessen Extraktionsmedium eine Temperatur, die höher als die Glasübergangstemperatur der Mikropartikel aufweist.
So, wie "Glasübergangstemperatur" oder "T_g" hierin gebraucht wird, wird auf die Temperatur verwiesen, bei welcher das Polymer oder polymere Matrixmaterial der Mikropartikel bei einem Erhitzen aus einem starren oder Glaszustand in einen Weichgummi-Zustand wechselt. Wie einem Fachmann auf dem Gebiet ohne weiteres offensichtlich ist, wird T_g der Mikropartikel teilweise von Verarbeitungsbedingungen, wie etwa dem benutzten Lösungsmittel, abhängen. Beispielsweise wirkt Benzylalkohol als Plastifiziermittel, der die Glasübergangstemperatur T_g der Mikropartikel herabsetzt. Ein Hydrolysieren wird T_g der Mikropartikel ebenfalls herabsetzen. Ferner beeinflusst das Molekulargewicht des Polymers T_g der Mikropartikel – je höher das Molekulargewicht des Polymers ist, desto höher ist T_g.
Um die Klarheit der nachfolgenden Beschreibung sicherzustellen werden die folgenden Definitionen bereitgestellt. Mit "anfänglichem Freisetzungsschub" ist die Freisetzung einer signifikanten Menge an Wirkstoff aus den Mikropartikeln innerhalb der ersten 24 Stunden, typisch von mehr als etwa 5% der kumulativen Freisetzung, gemeint. Mit "Mikropartikel" oder "Mikrokügelchen" sind Feststoffpartikel gemeint, die einen aktiven Wirkstoff enthalten, der in einem als Matrix für die Partikel dienenden Polymer dispergiert oder gelöst ist. Das Polymer ist biologisch abbaubar und biokompatibel. Als "biologisch abbaubar" wird ein Material bezeichnet, der durch körpereigene Prozesse in Produkte abgebaut werden sollte, die vom Körper ohne weiteres ausgeschieden werden können und sich nicht im Körper ansammeln. Die Bioabbauprodukte sollten ebenfalls biokompatibel mit dem Körper sein. Mit "biokompatibel" ist ungiftig für den Körper, pharmazeutisch akzeptabel, nicht Krebs erregend und nicht in signifikanter Weise eine Entzündung in Körpergeweben hervorrufend gemeint. So, wie der Ausdruck "Körper" hier gebraucht wird, verweist er vorzugsweise auf den menschlichen Körper; es versteht sich jedoch, dass "Körper" auch auf einen nicht menschlichen, tierischen Körper verweisen kann. Mit "Gew.-%" oder "Gewichtsprozent" sind Gewichtsanteile am Gesamtgewicht der Mikropartikel gemeint. Beispielsweise würden 10 Gew.-% aktiverWirkstoff 10 Anteile Wirkstoff, bezogen auf das Gewicht, und 90 Anteile Polymer, bezogen auf das Gewicht, bedeuten.
BESCHREIBUNG DES VERFAHRENS UND DER AUSRÜSTUNG
Es wird nun auf die Zeichnung Bezug genommen, worin 1 eine Ausführungsform eines Verfahrens zum Herstellen von Mikropartikeln gemäß der vorliegenden Erfindung veranschaulicht. In einem Schritt 110 werden eine erste Phase 101 und eine zweite Phase 102 kombiniert, um eine Emulsion zu bilden. Eine der beiden Phasen ist diskontinuierlich, und die andere der beiden Phasen ist kontinuierlich. Vorzugsweise enthält die erste Phase einen aktiven Wirkstoff, ein Polymer und ein Lösungsmittel für das Polymer.
Bevorzugte aktive Wirkstoffe, die durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung eingekapselt werden können, schließen 1,2-Benzazole, genauer 3-Piperidinyl-substituierte 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole, ein. Die für eine Verarbeitung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung am stärksten bevorzugten Wirkstoffe dieser Art sind 3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ("Risperidon") und 3-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on ("9-Hydroxyrisperidon) und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon. Risperidon (wobei dieser Begriff, so wie er hierin gebraucht wird, seine pharmazeutisch akzeptablen Salze einschließen soll) wird am stärksten bevorzugt. Risperidon kann gemäß den Lehren des US-Patents Nr. 4,804,663 hergestellt werden. 9-Hydroxyrisperidon kann gemäß den Lehren des US-Patents Nr. 5,158,952 hergestellt werden.
Weitere biologisch aktive Wirkstoffe, die unter Verwendung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung integriert werden können, schließen gastrointestinal therapeutische Wirkstoffe wie etwa Aluminiumhydroxid, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Natriumcarbonat und dergleichen; nicht-steroide Antifertilitätswirkstoffe, parasympathomimetische Wirkstoffe; psychotherapeutische Wirkstoffe; bedeutende Tranquilizer wie etwa Chlorpromazin HCl, Clozapin, Mesoridazin, Metiapin, Reserpin, Thioridazin und dergleichen; unbedeutende Tranquilizer wie etwa Chlordiazepoxid, Diazepam, Meprobamat, Temazepam und dergleichen; Mittel zum Abschwellen der Nasenschleimhäute; Sedativa/Hynotika wie etwa Codein, Phenobarbital, Natriumpentobarbital, Natriumsecobarbital und dergleichen, Steroide wie etwa Testosteron und Tesosteronpropionat; Sulfonamide; sympathomimetische Wirkstoffe; Vakzine; Vitamine und Nährstoffe wie etwa essenzielle Aminosäuren; essenzielle Fette und dergleichen; Antimalariawirkstoffe wie etwa 4-Aminochinolin, 8-Aminochinolin, Pyrimethamin und dergleichen; Antimigräne-Wirkstoffe wie etwa Mazindol, Phentermin und dergleichen, Antiparkinson-Wirkstoffe wie etwa L-Dopa; Antispasmodika wie etwa Atropin, Methylscopoloaminbromid und dergleichen, Antispasmodika und Anticholinergica wie etwa zur Behandlung der Galle, Digestionsmittel, Enzyme und dergleichen, Antitussiva wie etwa Dextromethorphan, Noscapin und dergleichen; Bronchodilatoren, kardiovaskuläre Wirkstoffe wie etwa antihypertensive Verbindungen, Rauwolfia-Alkaloide, koronare Vasodilatanzien, Nitroglycerin, organische Nitrate, Pentaerythrityltetranitrat und dergleichen; Elektrolytersatz wie etwa Kaliumchlorid; Ergotalkaloide wie etwa Ergotamin mit und ohne Koffein, hydrierte Ergotalkaloide, Dihydroergocristinmethansulfat, Dihydroergocorninmethansulfonat, Dihydroergocryptinmethansulfat und Kombinationen davon; Alkaloide wie etwa Atropinsulfat, Belladonna (Tollkirsche), Hyoscinhydrobromid und dergleichen; Analgetika, Narkotika wie etwa Codein, Dihydrocodeinon, Meperidin, Morphin und dergleichen; nicht narkotisch wirkende Substanzen wie etwa Salicylate, Aspirin, Acetaminophen, d-Propoxyphen und dergleichen; Antibiotika wie etwa Salicylate, Aspirin, Acetaminophen, d-Propoxyphen und dergleichen; Antibiotika wie etwa Cephalosporine, Chloranphenical, Gentamicin, Kanamycin A, Kanamycin B, die Penicilline, Ampicillin, Streptomycin A, Antimycin A, Chloropamtheniol, Metromidazol, Oxytetracylin, Penicillin G, die Tetracycline und dergleichen; Antikrebs-Wirkstoffe; Anticonvulsiva wie etwa Mephenytoin, Phenobarbital, Trimethadion; Antiemetica wie etwa Thiethylperazin, Antihistamine wie etwa Chlorphinazin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Perphenazin, Tripelennamin und dergleichen; entzündungshemmende Wirkstoffe wie etwa die hormonellen Wirkstoffe Hydrocortison, Predniso lon, Prednison, nicht hormonelle Wirkstoffe, Allopurinol, Aspirin, Indomethacin, Phenylbutazon und dergleichen, Prostaglandine; zytotoxische Arzneimittel wie etwa Thiopeta, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Melphalan, Stickstofflost, Methotrexat und dergleichen; Antigene von solchen Mikroorganismen wie Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpesvirus (humonis, Typen 1 und 2), Candida albicans, Candida tropicalis, Trichomonas vaginalis, Haemophilus vaginalis, Streptococcus ecoli Gruppe B, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum, Treponema pallidum, Brucella abortus, Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equines Herpesvirus 1, Equines Arteritisvirus, IBR-IBP-Virus, BVD-MB-Virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equi, Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium equi, Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigastus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani und dergleichen; Antikörper, die den obigen Mikroorganismen entgegenwirken; und Enzyme wie etwa Ribonuclease, Neuramidinase, Trypsin, Glycogenphosphorylase, Sperma-Laktat-Dehydrogenase, Sperma-Hyaluronidase, Adenosinetriphosphatase, alkalische Phosphatase, alkalische Phosphatase-Esterase, Aminopeptidase, Trypsin, Chymotrypsin, Amylase, Muramidase, akrosomale Proteinase, Diesterase, Glutaminsäuredehydrogenase, Bernsteinsäure-Dehydrogenase, β-Glycophosphatase, Lipase, ATP-ase,α-Peptat-γ-Glutamylotranspeptidase, Sterol-3-β-ol-Dehydrogenase und DPN-di-Aprorasse ein.
Weitere geeignete Wirkstoffe schließen Estrogene wie etwa Diethyl-Stilbestrol, 17-β-Estradiol, Estron, Ethinylestradiol, Mestranol, und dergleichen; Progestine wie etwa Norethindron, Norgestryl, Ethynodioldiacetat, Lynestrenol, Medroxyprogesteronacetat, Dimesthisteron, Megestrolacetat, Chlormadinonacetat, Norgestimat, Norethisteron, Ethisteron, Melengestrol, Norethynodrel und dergleichen; und die spermienabtötenden Verbindungen wie etwa Nonylphenoxypolyoxyethylenglycol, Benzethoniumchlorid, Chlorindanol und dergleichen ein.
Noch weitere geeignete Wirkstoffe schließen antifungale Substanzen, antivirale Substanzen, Antikoagulanzen, Antikonvulsiva, Antidepressiva, Antihistamine, Hormone, Vitamine und Mineralien, kardiovaskuläre Wirkstoffe, Peptide und Proteine, Nucleinsäuren, immunologische Agenzien, Antigene von solchen bakteriellen Organismen wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Carynebacterium diptheriae, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfingens, Streptococcus mutans, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium leprae, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, Campylobacter jejuni, Antigene von solchen Viren wie Pockenvirus, Influenza A und B, Respiratory-Syncytical-Virus (RS-Virus), Parainfluenza, Masern, HIV, Varicella-Zoster-Virus, Herpes simplex 1 und 2, Zytomegalie-Virus, Epstein-Barr, Rotavirus, Rhinovirus, Adenovirus, Papillomavirus, Poliovirus, Mumps, Tollwut, Röteln, Coxsackie-Viren, Equine Encephalitis, Japanische Encephalitis, Gelbfieber, Rifttalfieber, lymphozytische Choriomeningitis, Hepatitis B, Antigene solcher Pilze, Protozoen und Parasiten wie etwa Cryprococcuc neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falcipatum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Taxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, Schistosoma mansoni ein. Diese Antigene können in Form des vollständigen abgetöteten Organismus, in Form von Peptiden, Proteinen, Glycoproteinen, Kohlenhydraten oder in Kombinationen davon vorliegen.
Noch weitere makromolekulare bioaktive Wirkstoffe, die für die Integration ausgewählt werden können, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Blutgerinnungsfaktoren, hä mopoetische Faktoren, Cytokine, Interleukine, koloniestimulierende Faktoren (CSF), Wachstumsfaktoren und Analoge und Fragmente davon ein.
Die Mikropartikel können bezüglich Größe oder Typ gemischt werden, um für die Abgabe des Wirkstoffs an den Patienten in mehreren Phasen und/oder auf eine Art, bei der zu verschiedenen Zeiten verschiedene Wirkstoffe an den Patienten abgegeben werden, oder als ein Gemisch von Wirkstoffen zur gleichen Zeit zu sorgen. Beispielsweise können sekundäre Antibiotika, Vakzine oder beliebige gewünschte Wirkstoffe, entweder in Mikropartikelform oder in herkömmlicher, nicht eingekapselter Form mit einem Primärwirkstoff vermischt und dem Patienten verabreicht werden.
Bevorzugte Beispiele für polymere Matrixmaterialien schließen Poly-(Glycolsäure), Poly(D,L-Milchsäure), Poly(L-Milchsäure), Copolymere davon und dergleichen ein. Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können verschiedene im Handel erhältliche Poly(Lactid-co-Glycolid)-Materialien (PLGA) verwendet werden. Beispielsweise ist Poly(D,L-Milch-co-Glycolsäure) im Handel von Alkermes Inc. (Blue Ash, OH) erhältlich. Ein geeignetes Produkt, das kommerziell von Alkermes Inc. erhältlich ist, ist 50:50 Poly(D,L-Milch-co-Glycolsäure), das als MEDISORB^® 5050 DL bekannt ist. Dieses Produkt weist eine Zusammensetzung von 50 Mol-% Lactid und 50 Mol-% Glycolid auf. Weitere geeignete, im Handel erhältliche Produkte sind MEDISORB^® 6535 DL, 7525 DL, 8515 DL und Poly(D,L-Milchsäure) (100 DL). Poly(Lactid-co-Glycolide) sind außerdem von Boehringer Ingelheim (Deutschland) unter der Marke Resomer^®, z.B. PLGA 50:50 (Resomer^® RG 502), PLGA 75:25 (Resomer^® RG 752) und D,L-PLA (Resomer^® RG 206) sowie von Birmingham Polymers (Birmingham, Alabama) im Handel erhältlich. Diese Copolymere sind in einem weiten Bereich von relativen Molekülmassen und Verhältnissen von Milchsäure zu Glycolsäure erhältlich.
Das am meisten bevorzugte Polymer zum Gebrauch bei der Anwendung der Erfindung ist das Copolymer Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid). Vorzugsweise ist das Molverhältnis von Lactid zu Glycolid in einem solchen Copolymer im Bereich von ungefähr 85:15 bis ungefähr 50:50.
Die relative Molekülmasse des polymeren Matrixmaterials ist von einiger Bedeutung. Die relative Molekülmasse sollte hoch genug sein, um die Bildung von zufriedenstellenden Polymerumhüllungen zu zulassen, d.h. das Polymer sollte ein guter Filmbildner sein. Gewöhnlich ist eine zufriedenstellende relative Molekülmasse im Bereich von 5000 bis 500000 Dalton, vorzugsweise ungefähr 150000 Dalton. Da jedoch die Eigenschaften des Films auch teilweise von dem bestimmten polymeren Matrixmaterial, das verwendet wird, abhängen, ist es sehr schwierig, einen geeigneten Bereich der relativen Molekülmasse für alle Polymere festzusetzen. Die relative Molekülmasse des Polymers ist außerdem im Hinblick auf ihren Einfluss auf die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus des Polymers von Bedeutung. Für einen Arzneistofffreisetzungsmechanismus durch Diffusion sollte das Polymer intakt bleiben, bis der Arzneistoff vollständig aus den Mikropartikeln abgegeben ist, und dann abgebaut werden. Außerdem kann der Arzneistoff von den Mikropartikeln freigesetzt werden, wie der polymere Excipient biologisch abgebaut wird. Durch eine geeignete Auswahl der polymeren Stoffe kann eine Mikropartikel-Formulierung verwirklicht werden, in der die resultierenden Mikropartikel sowohl eine Freisetzung durch Diffusion als auch eine Freisetzung durch Bioabbau zeigen. Dies ist für entsprechende mehrphasige Freisetzungsmuster nützlich.
Die mittels des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellte Formulierung enthält einen Wirkstoff, der in dem Mikropartikel-Polymermatrixmaterial dispergiert ist. Die Menge eines solchen in die Mikropartikel integrierten Wirkstoffes ist gewöhnlich im Bereich von ungefähr 1 Gew.-% bis zu 90 Gew.-%, vorzugsweise von 30 bis 50 Gew.-%, bevorzugter von 35 bis 40 Gew.-%.
Für den Quench- oder Primärextraktionsschritt (120) wird die Emulsion in eine Quench-Flüssigkeit überführt. Der Hauptzweck des Quench-Schritts besteht darin, das restliche Lösungsmittel aus den geformten Mikropartikeln zu extrahieren oder zu entfernen. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung folgen auf den Quench-Schritt 120 ein Entwässerungsschritt 122 und ein Spülschritt 124. Mit dem Entwässerungsschritt 122 sollen die Mikropartikel aus der verdünnten Suspension, die während des Extraktionsschritts 120 entstanden ist, vor dem nachfolgenden Trocknen der Mikropartikel zu einer konzentrierten Aufschlämmung aufkonzentriert werden. Das Ziel des Spülschrittes 124 ist die Klebrigkeit der Mikropartikel zu verringern. Alternativ wird der Spülschritt 124 weggelassen, so dass das Trocknen nach dem Entwässerungsschritt 122 erfolgt.
Ein Zwischentrocknungsschritt 130 wird nach dem Spülschritt 124 oder alternativ, falls der Spülschritt weggelassen wird, nach dem Entwässerungsschritt 122 ausgeführt. Das Ziel des Zwischentrocknungsschrittes 130 ist einen Zwischentrocknungsgrad der Mikropartikel zu erreichen, damit das gewählte Freisetzungsprofil erzielt wird. Wie weiter unten in den Beispielen ausführlicher erläutert wird, ist dann, wenn der Grad der Zwischentrocknung, die im Schritt 130 ausgeführt wird, keine Zwischentrocknung ist, das Ergebnis, dass die Mikropartikel einen anfänglichen Freisetzungsschub und ein im Wesentlichen lineares Freisetzungsprofil zeigen. Wenn der Grad der Zwischentrocknung, die im Schritt 130 ausgeführt wird, eine im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknung gemäß der Erfindung ist, hat dies Mikropartikel zur Folge, die eine anfängliche Verzögerungsphase und ein im Wesentlichen S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil aufweisen.
Nach dem Zwischentrocknungsschritt 130 werden die Mikropartikel in einem Schritt 140 gewaschen, um jedes weitere zurückbleibende Lösungsmittel zu entfernen oder zu extrahieren. Die Mikropartikel werden im Schritt 145 vor dem Nachtrocknungsschritt 150 entwässert. Der Nachtrocknungsschritt 150 wird vorzugsweise so ausgeführt, dass der Feuchtegehalt der Mikropartikel niedriger als etwa 1%, bevorzugter ungefähr gleich 0,2% ist. Im Schritt 160 werden die Mikropartikel zurück gewonnen.
In 2, worauf nun Bezug gewonnen wird, ist eine Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration zum Herstellen von Mikropartikeln bei Anwendung eines Verfahrens gemäß der vorliegenden Erfindung gezeigt. Die in 2 gezeigte Ausführungsform ist für das Durchführen eines Grades der Zwischentrocknung besonders gut geeignet, der von keiner Zwischentrocknung bis zu einer im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung reicht. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die innerhalb der punktierten Linienumgrenzung enthaltene Anlage, die insgesamt als 270 dargestellt ist, unter Anwendung eines so genannten Steam-In-Place-(SIP-)Verfahrens sterilisiert.
Es wird eine erste Phase 201 bereitgestellt. Die erste Phase 201 ist vorzugsweise die diskontinuierliche Phase, die ein in einem oder mehreren Lösungsmitteln gelöstes Polymer und einen Wirkstoff enthält. Der Wirkstoff kann in dem gleichen oder in einem anderen Lösungsmittel als das Polymer gelöst oder dispergiert sein. Eine zweite Phase 202 ist vorzugsweise die kontinuierliche Phase, die vorzugsweise Wasser als kontinuierliches Verarbeitungsmedium enthält. Der kontinuierlichen Phase wird vorzugsweise ein Emulgator wie etwa ein oberflächenaktiver Stoff oder ein hydrophiles Kolloid zugesetzt, um Agglomerationen der Mikrotröpfchen zu verhindern und die Größe der Mikrotröpfchen in der Emulsion zu steuern. Beispiele für Verbindungen, die als oberflächenaktive Stoffe oder hydrophile Kolloide verwendet werden können, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, schließen Polyvinylalkohol (PVA), Carboxymethylcellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Tween 80, Tween 20 und dergleichen ein. Die Konzentration des oberflächenaktiven Stoffes oder hydrophilen Kolloids in der kontinuierlichen Phase wird von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 10 Gew.-%, bezogen auf das kontinuierliche Verarbeitungsmedium, abhängig von den verwendeten oberflächenaktiven Stoff, hydrophilen Kolloid, diskontinuierlicher Phase und kontinuierlichen Verarbeitungsmedium sein. Eine bevorzugte kontinuierliche Phase ist eine 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 2 Gew.%, -Lösung von PVA in Wasser. Obwohl es nicht unbedingt erfor derlich ist, wird bevorzugt, die kontinuierliche Phase mit zumindest einem der Lösungsmittel, die die diskontinuierliche Phase bilden, zu sättigen. Dies sorgt für eine stabile Emulsion, da der Transport von Lösungsmittel aus den Mikropartikeln heraus vor dem Quench-Schritt 120 unterbunden wird.
Die erste Phase 201 und die zweite Phase 202 werden unter Einwirkung von Mischmitteln kombiniert, um eine Emulsion zu bilden. Ein bevorzugter Mischmitteltyp ist ein statischer Mischer 210. Weitere Mischmittel, die zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, Vorrichtungen für ein mechanisches Rühren der ersten und zweiten Phase, wie etwa Homogenisiervorrichtungen, Propeller, Impeller, Rührwerke und dergleichen ein.
Vorzugsweise werden die diskontinuierliche Phase 201 und die kontinuierliche Phase 202 durch einen statischen Mischer 210 gepumpt, um eine Emulsion zu bilden, und in eine große Menge Quench-Flüssigkeit hinein, um Mikropartikel zu erhalten, die den Wirkstoff in dem polymeren Matrixmaterial eingekapselt enthalten. Eine Pumpe 203 pumpt die erste Phase 201 in den statischen Mischer 210, und eine Pumpe 204 pumpt die zweite Phase 202 in den statischen Mischer 210. Eine besonders bevorzugte Methode zum Mischen mit einem statischen Mischer in dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist in dem US-Patent Nr. 5,654,008 offenbart.
Die erste und zweite Phase, 201 und 202, werden in dem statischen Mischer 210 gemischt, um eine Emulsion zu bilden. Die gebildete Emulsion weist Mikropartikel auf, die in das polymere Matrixmaterial eingekapselten Wirkstoff enthalten. Die Mikropartikel werden dann vorzugsweise in einem Quench- oder Extraktionstank 220, der eine Quench-Flüssigkeit enthält, gerührt, um den überwiegenden Teil des Lösungsmittels aus den Mikropartikeln zu entfernen, was zur Bildung von gehärteten Mikropartikeln führt. Nach dem Herausbewegen der Mikropartikel aus dem statischen Mischer 210 und dem Eintritt in den Quench-Tank 220 wird das kontinuierliche Verarbeitungsmedium verdünnt, und ein großer Teil des Lösungsmittels in den Mikropar tikeln wird durch Extraktion entfernt. Bei diesem extraktiven Quench-Schritt (Schritt 120) können die Mikropartikel in derselben kontinuierlichen Phase (zweiten Phase 202) suspendiert sein, die bei der Emulgierung benutzt wurde, mit oder ohne hydrophiles Kolloid oder oberflächenaktiven Stoff, oder in einer anderen Quench-Flüssigkeit. Die Quench-Flüssigkeit entfernt einen signifikanten Teil des Lösungsmittels aus den Mikropartikeln, löst diese aber nicht auf. Während des extraktiven Quench-Schritts kann die Quench-Flüssigkeit, die das gelöste Lösungsmittel enthält, gegebenenfalls entfernt und durch frische Quench-Flüssigkeit ersetzt werden.
Nach Abschluss des Quench-Schritts 120 in dem Quench-Tank 220 werden die Mikropartikel mittels einer Pumpe 224 zu einer Einrichtung 230 befördert, die als eine Mikropartikel sammelnde Einrichtung, entwässernde Einrichtung und trocknende Einrichtung arbeitet. Die Einrichtung 230 wird benutzt, um den Entwässerungsschritt 122, den Spülschritt 124, den Zwischentrocknungsschritt 130, den Entwässerungsschritt 145 und den Nachtrockungsschritt 150 auszuführen.
Die Einrichtung 230 weist ein vibrierendes Sieb oder eine vibrierende Sortiervorrichtung auf. Die Vibration bewirkt, dass kleinere Partikel durch den Sortierer fallen und Flüssigkeit durch das Sieb tropft, während größere Partikel zurückgehalten werden. Die kleineren Partikel und die Flüssigkeit, die durch die Sortiervorrichtung gelangen, werden als Abfallstoffe 235 entfernt. Außerdem arbeitet die Einrichtung 230 durch die Verwendung einer Vakuumleitung 237 als ein Vakuumtrockner. Die Mikropartikel werden durch die Schwingungsenergie und durch einen Durchlauf einer geringen Menge Trockengas, vorzugsweise durch einen Strom trockenen Stickstoffs (N₂) 236, fluidisiert. Der trockene Stickstoff-Strom, der an der Unterseite der Sortiervorrichtung vorbeistreicht, hilft, die Mikropartikel schneller und ohne Agglomeration zu trocknen, indem er dazu beiträgt, dass die Mikropartikel in Bewegung bleiben. Nach dem Trocknen kann eine innere Öffnung in dem Sortierer geöffnet werden, und die Schwingungsenergie bewirkt, dass sich die Mikropartikel selbst entladen.
Eine geeignete Vorrichtung 230 für einen Prozess in einem Ausmaß von ungefähr 1 kg ist ein PHARMASEP Modell PH12Y Vibrationssieb, das von Sweco, Florence, Kentucky, erhältlich ist. Diese Vorrichtung besteht aus einem 25 μ (nominal) Sieb aus rostfreiem Stahl mit einem Durchmesser von ungefähr elf Zoll, das in einen rostfreien Stahlrahmen eingepasst ist. Der Rahmen ist an einem Basis-Schweißteil befestigt. Außerdem kann ein kleiner 150 μ-Sortierer mit einem Durchmesser von sechs Zoll an dem Schweißteil, jedoch stromaufwärts zu dem 25 μ-Sieb positioniert, befestigt sein, um Grobgut herauszufiltern. Die Maschine wird von einem 1/3 PS-Motor (Bewegungserzeuger) angetrieben, der so ausgeführt ist, dass Schwingungen auf die Sortierer übertragen werden.
Nach Abschluss des Zwischentrocknungsschritts 130 müssen die getrockneten Mikropartikel für die Ausführung des Waschschritts 140 in ein anderes Extraktionsmedium überführt werden. Der Waschschritt 140 wird vorzugsweise in dem Quench-Tank 220 ausgeführt, wobei ein Extraktionsmedium 222 benutzt wird, das eine Temperatur aufweist, die höher als die Glasübergangstemperatur (T_g) der Mikropartikel ist. Ein direktes Dispergieren der getrockneten Mikropartikel (nun in Form eines trockenen Pulvers) in dem Quench-Tank 220 ist problematisch, da das trockene Pulver Zeit braucht, um benetzt zu werden, bevor es dispergiert. Da die Temperatur des Extraktionsmediums in dem Quench-Tank 220 höher als die Glasübergangstemperatur T_g der Mikropartikel ist, neigen die Mikropartikel dazu, Agglomerate zu bilden, bevor sie dispergieren. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung löst dieses Agglomerationsproblem auf folgende Weise. Für die Ausführung des Waschschritts 140 werden die Mikropartikel zuerst in einen Wiederaufschlämmbehälter oder in eine andere Art von Gefäß 240 eingebracht, wie der Pfad 231 zeigt. Die Temperatur des Extraktionsmediums 242, das in dem Gefäß 240 benutzt wird, ist niedriger als die T_g der Mikropartikel. Das kalte Extraktionsmedium im Gefäß 240 ermöglicht, die getrockneten Mikropartikel zu benetzen und ohne eine Agglomeration, wie sie durch erhöhte Temperaturen, d.h. Tempera turen oberhalb von T_g der Mikropartikel, hervorgerufen wird, zu dispergieren.
Zum Zeitpunkt der Überführung der Mikropartikel in das Extraktionsmedium 222 in dem Quench-Tank 220 ist die Temperatur des Extraktionsmediums 222 höher als T_g der Mikropartikel. Die Glasübergangstemperatur T_g der Mikropartikel ändert sich während des Waschschritts 146, da Lösungsmittel extrahiert werden. Am Ende des Waschschritts 140 ist die Glasübergangstemperatur T_g der Mikropartikel höher als die Temperatur des Extraktionsmediums 222.
Das Gefäß 240 ist vorzugsweise in den Abmessungen/dem Volumen kleiner als der Quench-Tank 220. Folglich wird die Menge, an Extraktionsmedium in dem Gefäß 240 kleiner als die Menge an Extraktionsmedium in dem Quench-Tank 220 sein. Die Menge an Extraktionsmedium in dem Gefäß 240 ist vorzugsweise klein genug im Verhältnis zu der Menge an Extraktionsmedium in dem Quench-Tank 220, sodass, wenn das Extraktionsmedium und die Mikropartikel vom Gefäß 240 in den Quench-Tank 220 überführt werden (wie durch den Pfad 244 gezeigt ist), die Temperatur des Extraktionsmediums in dem Quench-Tank 220 nur um wenige Grad beeinflusst wird.
Das Gefäß 240 weist vorzugsweise einen Impeller oder eine andere Art von Rührvorrichtung auf, der bzw. die benutzt wird, um den Gefäßinhalt zu rühren, enthält vorzugsweise aber keine Schikanen. Das kleinere Volumen des Gefäßes 240 lässt ein kräftiges Rühren zu, so dass die Mikropartikel in dem Extraktionsmedium dispergiert werden können.
Nachdem der Waschschritt 140 in dem Quench-Tank 220 ausgeführt ist, werden die Mikropartikel für den Entwässerungsschritt 145 und den Nachtrocknungsschritt 150 wieder durch die Pumpe 224 in die Vorrichtung 230 befördert. Bei Abschluss des Nachtrocknungsschritts 150 werden die Mikropartikel von der Einrichtung 230 in der oben beschriebenen Weise in eine Siebvorrichtung 250 abgegeben, wie durch den Pfad 232 dargestellt ist. Die Siebvorrichtung 250 wird verwendet, um die Mikropartikel nach der Größe zu fraktionieren, um sie in Röhrchen (Phiolen) oder für eine Schüttgutzwischenprüfung (z.B. Ausse hen, Wirkstoffgehalt, zurückbleibende Lösungsmittel, in vitro-Freisetzung und Partikelgrößenverteilung) abzufüllen.
3 zeigt eine weitere Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration zum Herstellen von Mikropartikeln. Die in 3 gezeigte Ausführungsform ist besonders geeignet, kein Zwischentrocknen auszuführen. Wie die in 2 gezeigte Ausführungsform kombiniert, die Ausführungsform der 3 eine erste und eine zweite Phase, 201 und 202, in einem statischen Mischer 210, um eine Emulsion zu bilden. Der Quench-Schritt 120 wird in dem Quench-Tank 220 ausgeführt.
Nach Abschluss des Quench-Schritts 120 werden die Mikropartikel durch die Pumpe 224 durch einen Filter 210 hindurch befördert, der kleine Partikel und überschüssige Flüssigkeit durch eine Abflussleitung 315 entfernt. Die Mikropartikel werden entlang des Pfades 340 wieder in den Quench-Tank zurücktransportiert, um den Waschschritt 140 unter Verwendung des Extraktionsmediums 222 auszuführen. In dieser Ausführungsform ist der Zwischentrocknungsschritt 130 tatsächlich beseitigt, d.h. der Grad der Zwischentrocknung ist keine Zwischentrocknung.
Nach Abschluss des Waschschritts 140 werden die Mikropartikel für den Entwässerungsschritt 145 durch die Pumpe 224 durch den Filter 310 hindurch, entlang des Pfades 350 in einen Abscheider 320 befördert. Überschüssiges Wasser und Abfallstoffe werden durch eine Abflussleitung 325 aus dem Abscheider 320 entfernt. Der Nachtrocknungsschritt 150 wird in einer Trockeneinrichtung 330 ausgeführt, aus der die fertigen Mikropartikel 360 gewonnen werden.
4 zeigt eine alternative Ausführungsform einer Anlagenkonfiguration, die geeignet ist, kein Zwischentrocknen durchzuführen. In der in 4 gezeigten Ausführungsform ist der Zwischentrocknungsschritt 130 tatsächlich beseitigt, d.h. der Grad der Zwischentrocknung ist keine Zwischentrocknung, und der Waschschritt 140 wird in der Trockeneinrichtung 330 ausgeführt.
Wie die in 2 und 3 gezeigte Ausführungsformen kombiniert die Ausführungsform der 4 eine erste und eine zwei te Phase, 201 und 202, in dem statischen Mischer 210, um eine Emulsion zu bilden. Der Quench-Schritt 120 wird in dem Quench-Tank 220 ausgeführt.
Nach Abschluss des Quench-Schritts 120 werden die Mikropartikel durch die Pumpe 224 durch den Filter 310 befördert, der kleine Partikel und überschüssige Flüssigkeit durch die Abflussleitung 315 entfernt. Die Mikropartikel werden dann entlang des Pfades 440, durch den Abscheider 320 und in die Trockeneinrichtung 330 transportiert. Das Extraktionsmedium 242 wird durch die Pumpe 430 in die Trockeneinrichtung 330 befördert, so dass der Waschschritt 140 in der Trockeneinrichtung 330 ausgeführt werden kann.
Der Entwässerungsschritt 145 und der Nachtrocknungsschritt 150 werden bei Verwendung der Ausführungsform der 4 im Wesentlichen derselbe Schritt. Das Nachtrocknen wird in der Trockeneinrichtung 330 durchgeführt, aus der die fertigen Mikropartikel 360 gewonnen werden.
Beispiele
Die folgenden Beispiele beschreiben die Materialien und Verfahren, die zur Ausführung der Erfindung verwendet werden, näher. Die Beispiele sollen die Erfindung in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1 – Auswirkung der Trocknungsparameter auf die in vitro-Freisetzung
Es wurden neun Proben gemäß dem weiter unten, im Beispiel 6 beschriebenen 1 kg-Verfahren hergestellt. Der Zwischentrocknungsschritt 130 wurde variiert, um die Auswirkung auf die 24-Stunden-in vitro-Freisetzung zu bestimmen. Ein Beispiel für die Messung der in vitro-Freisetzung ist weiter unten, im Beispiel 7 gegeben. Wie nachstehend in der Tabelle 1 gezeigt ist, variierte der Zwischentrocknungsschritt von keinem Zwischentrocknen (Probe K) über ein Trocknen unter Vakuum in einer Trockeneinrichtung (Proben L, M und N) bis zu einem Trocknen unter Vakuum in einer Trockeneinrichtung bei einem zusätzlichen Trockengasdurchlauf (Proben O, P, Q, R und 0121-7). Die stärkste 24-Stunden-in vitro-Freisetzung trat für die Proben mit dem geringsten Ausmaß an Zwischentrocknung auf. Umgekehrt, die schwächste 24-Stunden-in vitro-Freisetzung trat für die Proben mit dem größeren Ausmaß an Zwischentrocknung auf. Es wurde festgestellt, dass ein im Wesentlichen vollständiges Zwischentrocknen bei einem Trocknen unter Vakuum und einer Dauer im Bereich von ungefähr 18 bis 24 Stunden und bei einem Trocknen mit einem Gasdurchlauf (wie etwa ein N₂- oder ein Luft-Durchlauf) und einer Dauer im Bereich von ungefähr 6 bis 24 Stunden erzielt wurde.
Tabelle 1
Beispiel 2 – Auswirkung der Trocknungsparameter auf die 15-Tage-Freisetzung
Es wurden neun Proben gemäß dem weiter unten, im Beispiel 6 beschriebenen 1 kg-Verfahren hergestellt. Wie nachstehend in der Tabelle 2 gezeigt ist, wurde für sechs der Proben ein Zwischentrocknungsschritt 130 ausgeführt, um unter Anwendung eines Vakuumtrocknens mit Luftdurchlauf eine im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknung zu erzielen. Für zwei der Pro ben wurde der Zwischentrocknungsschritt 130 als kein Zwischentrocknen ausgeführt. Für eine Probe wurde der Zwischentrocknungsschritt 130 so ausgeführt, dass ein Zwischentrocknungsgrad erzielt wurde, der eine teilweise Zwischentrocknung, zwischen keiner Zwischentrocknung und einer im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung, ist.
Wie in der Tabelle 2 gezeigt ist, war die in vitro-Freisetzung über 15 Tage für die Proben am höchsten, für die kein Zwischentrocknen durchgeführt wurde. Die Proben, für die ein im Wesentlichen vollständiges Zwischentrocknen durchgeführt wurde, zeigten eine kumulative Freisetzung des Wirkstoffs aus den Mikropartikeln, die nach 15 Tagen niedriger als ungefähr 15% ist. Die Probe, für die ein teilweises Zwischentrocknen ausgeführt wurde, hatte eine 15 Tage-Freisetzung, die zwischen jener der Proben mit im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung und jener der Proben ohne Zwischentrocknung lag.
Tabelle 2
Beispiel 3 – Feuchtegehaltdaten und Trocknungszeit
Es wurden vier Chargen (0812-7, 0819-7, 0825-7, und 0902-7) gemäß dem weiter unten beschriebenen 1 kg-Verfahren hergestellt. Die nachstehende Tabelle 3 gibt die Dauer in Stunden des Zwischentrocknungsschritts 130 an, der unter Anwendung eines schwachen trockenen Stickstoffstroms unter vollständigem Vakuum ausgeführt wurde. Der prozentuale Feuchtegehalt wurde anhand einer Chargenprobe nach der angegebenen Trocknungsdauer unter Anwendung eines Karl-Fischer-Verfahrens (US Pharmacopeia 921), das einem Fachmann auf dem Gebiet bekannt ist, gemessen. Bei den Proben 0819-7a und 0902-7g wurde die prozentuale Freisetzung nach 24 Stunden und nach 15 Tagen gemessen. Diese Proben zeigen eine minimale Freisetzung innerhalb von 24 Stunden, was auf eine anfängliche Verzögerungsphase bei der Freisetzung des Wirkstoffs schließen lässt. Die kumulative Freisetzung des Wirkstoffs von diesen Proben nach 15 Tagen beträgt 10,3% bzw. 8,3%. Die Proben 0812-7a, 7b, 7c, 0819-7a, 0825-7a und 0902-7g repräsentieren eine im wesentlichen vollständige Zwischentrocknung, die einen Feuchtegehalt von weniger als ungefähr 0,2% nach dem Zwischentrocknen zur Folge hat. Die Proben 0902-7e und 7f repräsentieren einen Grad der Zwischentrocknung zwischen einer im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung und keiner Zwischentrocknung, der einen Feuchtegehalt von ungefähr 7% nach dem Zwischentrocknen zur Folge hat.
Tabelle 3
Beispiel 4 – In vitro-Freisetzungsprofile
Die in 5 gezeigten in vitro-Freisetzungsprofile veranschaulichen die Auswirkung auf die Freisetzungsprofile in Abhängigkeit vom Grad der Zwischentrocknung. Die durchgehende Linie ohne irgendwelche Datenpunkte, die mit "Durchschnittswerte" beschriftet ist, stellt ein Vergleichslinien-S-Kurvenförmiges-Freisetzungsprofil dar. Die Linie, die mit "ohne Zwischentrocknen" beschriftet ist (
-förmige Datenpunkte), und die zwei Linien, die mit "Zwischentrocknen unvollständig" beschriftet sind (zwei Linien mit
-förmigen Datenpunkten), haben eine höhere Freisetzung innerhalb von 24 h als die Durchschnittswertlinie, wobei diese drei Linien bzw. Kurven linearer und weniger S-förmig als die Durchschnittswertlinie sind.
Hingegen weisen die zwei Linien, die mit "Zwischentrocknen" beschriftet sind (♦- und •-förmige Datenpunkte), wie die Durchschnittswertlinie eine niedrige Freisetzung innerhalb von 24 h und ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil, das der Durchschnittswertlinie sehr ähnlich ist, auf.
Beispiel 5 – S-kurvenförmige Freisetzungsprofile
6 zeigt die Freisetzungsprofile für drei Chargen (0812-7, 0819-7 und 0902-7), die gemäß dem weiter unten, im Beispiel 6 beschriebenen 1 kg-Verfahren hergestellt wurden. Jedes in 6 gezeigte Freisetzungsprofil ist ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil, das sich durch eine anfängliche Verzögerungsphase (ungefähr die Tage 1 bis 15), eine mittlere steile Freisetzungsphase (ungefähr die Tage 16 bis 40) und eine abschließende flache Freisetzungsphase (ungefähr die Tage 41 bis 60) auszeichnet. Für in vitro-Freisetzungsmessungen wurde jede Charge in drei Teilproben unterteilt. Die durchschnittliche kumulative Freisetzung (%) der drei Teilproben nach 1 Tag (24 Stunden) betrug 0,97% für die Charge 0812-7, 1,03% für die Charge 0902-7 und 1,33% für die Charge 0819-7. Die durchschnittliche kumulative Freisetzung (%) der drei Teilproben nach 15 Tagen betrug 7,36% für die Charge 0812-7, 8,33% für die Charge 0902-7 und 10,34% für die Charge 0819-7. Folglich zeigen diese Proben, die mit einer im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknung hergestellt sind, eine minimale Freisetzung innerhalb von 24 Stunden mit einer anfänglichen Verzögerungsphase bei der Freisetzung des Wirkstoffs. Ferner war die kumulative Freisetzung von Wirkstoff aus den Mikropartikeln nach 15 Tagen geringer als ungefähr 15%.
Beispiel 6 – 1 kg-Verfahren
Es wird nun ein Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung zum Herstellen von Mikropartikeln, die Risperidon als Wirkstoff enthalten, beschrieben. Das folgende 1 kg-Verfahren (400 Gramm Wirkstoff und 600 Gramm Polymer) wird vorzugsweise unter Verwendung der in 2 gezeigten Anlagenkonfiguration ausgeführt. Die theoretische Arzneistoffladung der Mikropartikel beträgt 40%. Die tatsächliche Arzneistoffladung, die durch das nachstehend beschriebene Verfahren erreicht wird, ist im Bereich von ungefähr 35% bis ungefähr 39%.
Eine Arzneistofflösung wird hergestellt, indem 400 Gramm Risperidon (Janssen Pharmaceutica, Beerse, Belgien) in 1267 Gramm Benzylalkohol gelöst werden, um eine 24 Gew.-% Arzneistofflösung zu bilden. Eine Polymerlösung wird hergestellt, indem 600 Gramm 75:25 DL PLGA-Polymer (Alkermes Inc., Blue Ash, Ohio) in 3000 Gramm Ethylacetat gelöst werden, um eine 16,7 Gew.-% Polymerlösung zu bilden. Die Arzneistofflösung und die Polymerlösung werden kombiniert, um eine erste, diskontinuierliche Phase zu bilden.
Die zweite, kontinuierliche Phase wird hergestellt, indem 30 Liter einer 1%-igen PVA-Lösung hergestellt werden, wobei PVA als Emulgator wirkt. Dazu werden 2086 Gramm Ethylacetat hinzugefügt, um eine 6,5 Gew.-% Ethylacetatlösung herzustellen.
Die zwei Phasen werden unter Verwendung eines statischen Mischers, wie etwa eines 1/2'' Kenics-Mischers, der von Chemineer Inc., North Andover, MA, erhältlich ist, kombiniert. Eine Gesamtflussrate von 3 l/min liefert im Allgemeinen Mikropartikelgrößenverteilungen mit einem mittleren Massendurchmesser (MMD) im Bereich von ungefähr 80 bis 90 μ. Das Verhältnis der kontinuierlichen Phase zur diskontinuierlichen Phase ist 5:1 (v/v). Die Länge des statischen Mischers kann von ungefähr 9 Zoll bis zu ungefähr 88 Zoll variieren. Längen von mehr als 48 Zoll führen zur größten prozentualen Ausbeute in einem Mikropartikelgrößenbereich von 25 bis 150 μ.
Die Quench-Flüssigkeit ist eine 2,5%-ige Lösung aus Ethylacetat und Wasser zur Injektion (Aqua pro injectione) bei 5° bis 10°C. Das Volumen der Quench-Flüssigkeit beträgt 0,25 l pro Gramm Chargenumfang. Der Quench-Schritt wird über eine Zeitdauer ausgeführt, die länger als ungefähr 4 Stunden ist, wobei die Mikropartikel in dem Quench-Tank gerührt werden.
Nach Abschluss des Quench-Schritts werden die Mikropartikel zu der in 2 gezeigten und weiter oben beschriebenen sammelnden, entwässernden und trocknenden Einrichtung 230 transportiert. Die Mikropartikel werden unter Verwendung von ungefähr 17 Liter (auf ungefähr 5°C) gekühlter 25%-iger Ethanollösung gespült.
Um Mikropartikel mit einem S-kurvenförmigen Freisetzungsprofil herzustellen, werden die Mikropartikel dann einem im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknen unterzogen. Die Mikropartikel werden in der Einrichtung 230 unter Vakuum und bei einem 2–26 SCFH-(Förderung von einem Kubikfuß pro Stunde bei einem Standardansaugdruck)Stickstoffstrom getrocknet. Zur Agglomerationsvermeidung wird die Temperatur unter 10°C gehalten, indem der zugeführte Stickstoff gekühlt wird. Die Trockenheit wird mittels einer absoluten Feuchte-Sonde für die, die von Vaisala Inc., Woburn, MA, erhältlich ist, in der Vakuumleitung der Trockeneinrichtung überwacht. Die absolute Feuchte bezieht sich auf das Verhältnis der Masse an Wasserdampf zu dem Volumen feuchter Luft, worin der Wasserdampf enthalten ist. Um ein S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil mit einer anfänglichen Verzögerungsphase sicherzustellen, wird das Trocknen während einer Zeitdauer durchgeführt, die länger als etwa vier Stunden ist, nachdem in der Trockeneinrichtung eine absolute Feuchte von im Wesentlichen null erreicht worden ist. Der Feuchtegehalt der Mikropartikel ist zu diesem Zeitpunkt typischerweise niedriger als ungefähr 0,2%, im Allgemeinen niedriger als ungefähr 0,15%. Wenn die Mikropartikel zu diesem Zeitpunkt nicht im Wesentlichen vollständig getrocknet sind, dann wird sich das Freisetzungsprofil in der Weise ändern, dass die Verzögerungsphase beseitigt ist, was zu einem anfänglichen Freisetzungsschub führt, auf den ein im Wesentlichen lineares Freisetzungsprofil folgt. Die im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknung kann durch Trocknen unter Vakuum mit einem Gasstrom oder -durchlauf (Luft, Stickstoff oder ein anderes trockenes Gas) über einen Zeitraum im Bereich von ungefähr 16 bis 48 Stunden ausgeführt werden.
Die Mikropartikel werden dann in einem Wiederaufschlämmtank (wie etwa dem in 2 gezeigten Gefäß 240) unter Verwendung einer 25%-igen Ethanollösung (Extraktionsmedium), die auf einer Temperatur unterhalb der Glasübergangstemperatur T_g der Mikropartikel gehalten wird, wieder aufgeschlämmt. Die Temperatur in dem Wiederaufschlämmtank ist vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0°C bis ungefähr 15°C, vorzugsweise niedriger als ungefähr 10°C, noch mehr bevorzugt 6° ± 2°C. Die Mikropartikel werden dann in den Quench-Tank zurücktransportiert, wo sie über eine Zeitdauer von zumindest 6 Stunden mit einem anderen Extraktionsmedium (25%-ige Ethanollösung), das auf einer Temperatur gehalten wird, die höher als T_g der einer Temperatur gehalten wird, die höher als T_g der Mikropartikel ist, gewaschen werden. Die T_g der Mikropartikel ist bei ungefähr 18°C (ungefähr Raumtemperatur), und die Temperatur des Extraktionsmediums in dem Quench-Tank ist größer als ungefähr 18°C, vorzugsweise 25° ± 1°C.
Die Mikropartikel werden zum Entwässern und Nachtrocknen zu der sammelnden, entwässernden und trocknenden Einrichtung zurücktransportiert. Der Nachtrocknungsschritt wird in einer Weise, die jener ähnlich ist, die weiter oben für den Zwischentrocknungsschritt beschrieben worden ist, ausgeführt, jedoch wird die Temperatur auf über ungefähr 20°C, aber unter 40°C erhöht. Das Trocknen wird über eine Zeitdauer von mehr als etwa 16 Stunden fortgesetzt.
Beispiel 7 – Messung der in vitro-Freisetzung
Für die Messung der in vitro-Freisetzung als eine Funktion der Zeit für eine Probe von Mikropartikel, wird die Probe in physiologischer Pufferlösung (pH 7) bei 37°C inkubiert. In regelmäßigen Zeitabständen wird eine Messprobe von der inkubierenden Probe gezogen. Die Freisetzung des Wirkstoffs in die Pufferlösung wird bei der Messprobe spektrolphotometrisch auf eine dem Fachmann auf dem Gebiet wohl bekannte Art gemessen. Die Ergebnisse werden typisch als kumulative Freisetzung in % als Funktion von der Zeit dargestellt.
Schlußfolgerung
Obwohl verschiedene Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung weiter oben beschrieben worden sind, versteht sich, dass sie nur beispielhaft und nicht einschränkend dargestellt worden sind. Die vorliegende Erfindung ist weder auf einen bestimmten Wirkstoff, ein bestimmtes Polymer oder ein bestimmtes Lösungsmittel, noch auf einen bestimmten Produktionsumfang oder eine bestimmte Chargengröße begrenzt. Folglich sollen der Umfang und der Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung nicht durch irgendeines der oben beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt sein, sondern sollen nur gemäß den folgenden Ansprüchen und ihren Entsprechungen definiert sein.

Claims

Verfahren zum Herstellen von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Mikropartikeln, die eine anfängliche Verzögerungsphase und ein im Wesentlichen S-kurvenförmiges Freisetzungsprofil für eine Freisetzung eines biologisch wirksamen Agens haben, das in den Mikropartikeln enthalten ist, wobei das Verfahren aufweist: (a) Herstellen einer Emulsion, die eine erste Phase und eine zweite Phase aufweist, wobei die erste Phase den Wirkstoff, ein Polymer und ein Lösungsmittel für das Polymer enthält, (b) Quenchen der Emulsion in einer Quench-Flüssigkeit, um Mikropartikel zu formen, die den Wirkstoff enthalten; (c) Durchführen eines im Wesentlichen vollständigen Zwischentrocknens; (d) Waschen der Mikropartikel; und (e) Nachtrocknen der Mikropartikel.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknen zu Mikropartikeln führt, die einen Feuchtegehalt von weniger als 0,2% nach dem Schritt (c) haben.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknen einen Schritt des Trocknens unter Vakuum und einen Schritt des Trocknens mit einer Gasaustreibung aufweist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das im Wesentlichen vollständige Zwischentrocknen ein Trocknen unter Vakuum mit einer Gasaustreibung während einer Zeitdauer in der Größenordnung von 16 bis 48 Stunden aufweist.
Verfahren nach Anspruch 3 oder Anspruch 4, wobei die Gasaustreibung mit Luft oder Stickstoff durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt (a) aufweist: (1) Herstellen der ersten Phase durch Lösen des Polymers in dem Lösungsmittel und Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel; und (2) Kombinieren der ersten Phase und der zweiten Phase unter Einwirkung von Mischmitteln, um die Emulsion zu bilden, wovon die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Schritt (a) aufweist: (1) Herstellen der ersten Phase durch Lösen des Polymers in dem Lösungsmittel, um eine Polymerlösung zu bilden, Lösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in einem weiteren Lösungsmittel, um eine Wirkstofflösung zu bilden, und Kombinieren der Polymerlösung und der Wirkstofflösung; und (2) Kombinieren der ersten Phase und der zweiten Phase unter Einwirkung von Mischmitteln, um die Emulsion zu bilden, wovon die erste Phase diskontinuierlich und die zweite Phase kontinuierlich ist.
Verfahren nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei die Mischmittel einen statischen Mischer aufweist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Lösungsmittel, das benutzt wird, um die Polymerlösung zu bilden, Ethylacetat ist und das Lösungsmittel, das benutzt wird, um die Wirkstofflösung zu bilden, Benzylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Zwischentrocknen im Schritt (c) bei einer Temperatur von weniger als 10°C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Zwischentrocknen im Schritt (c) in einer Trockeneinrichtung während einer Zeitdauer ausgeführt wird, die länger als vier Stunden ist, nachdem in der Trockeneinrichtung eine absolute Feuchte von im Wesentlichen null erreicht worden ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Waschschritt (d) aufweist: (1) Einbringen der Mikropartikel in ein Gefäß, das ein Extraktionsmedium enthält, das eine Temperatur hat, die niedriger als die Glasübergangstemperatur (T_g) der Mikropartikel ist; und (2) Rühren des Gefäßinhalts, um die Mikropartikel in dem Extraktionsmedium zu dispergieren.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Waschschritt (d) ferner aufweist: (3) Übertragen der Mikropartikel aus dem Gefäß in einen Extraktionstank mit einem weiteren Extraktionsmedium, wobei die Temperatur des weiteren Extraktionsmediums höher als die Glasübergangstemperatur (T_g) der Mikropartikel zum Zeitpunkt der Übertragung der Mikropartikel in das weitere Extraktionsmedium ist.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Temperatur des weiteren Extraktionsmediums höher als 18°C ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Temperatur des Extraktionsmediums niedriger als 10°C ist.