DE69919889T2 - Verfahren zur herstellung von flüssigkeitsgefüllten kapseln - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Einkapseln von scherempfindlichen Füllmassen in Kapseln.
- Der Begriff „Kapsel" umfasst Hart- und Weichschalenkapseln, die vorzugsweise zum Verabreichen von Nährstoffen oder pharmazeutischen Wirkstoffen an Personen verwendet werden. Solche Kapseln sind unter physiologischen Bedingungen löslich, verdaubar oder permeabel. Die Kapselschalen sind gewöhnlich aus Gelatine, Stärke oder anderen geeigneten, physiologisch verträglichen Makromolekularmaterialien in Form von Gelen gefertigt.
- Beispiele dafür sind Weichgelatinekapseln, Hartgelatinekapseln und Hydroxy-Propyl-Methyl-Cellulose-(HPMC)-Kapseln.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Einkapseln von scherempfindlichen Füllmassen in Gelatinekapseln und die durch das Verfahren erhältlichen Gelatinekapseln bereit.
- Aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften und Vorteile werden Gelatinekapseln in der pharmazeutischen Industrie breit verwendet. Sie können als eine orale Dosierungsform, als eine Suppositoriendosierungsform zur rektalen Verwendung oder zur vaginalen Verwendung, als eine Spezialpackung in Tubenform, zur human- und veterinärmedizinischen Einzeldosisanwendung, in der kosmetischen Industrie, usw., angewendet werden. Ihre Kapselschale besteht im Wesentlichen aus Gelatine und Wasser; sie kann zusätzliche Bestandteile, wie Weichmacher, Konservierungsmittel, färbende und Opazitätsmittel, Geschmacksmittel, Zucker, Säuren und Arzneistoffe, zum Erreichen der gewünschten Wirkungen enthalten.
- Gelatinekapseln können zum Dosieren einer Vielzahl von verschiedenen Wirkstoffen verwendet werden. Verschiedene Vorteile von Gelatinekapseln leiten sich von der Tatsache ab, dass der Arzneistoff eine Flüssigkeit oder in einem flüssigen Träger mindestens teilweise gelöst, solubilisiert oder suspendiert ist. Da die Kapselfüllmasse in einzelne Kapseln durch eine Druckpumpe dosiert wird, wird ein viel höherer Reproduzierbarkeitsgrad erreicht, als mit einer Pulver- oder Granulatzuführung bei der Herstellung von Tabletten und Pulver- oder Granulat-gefüllten Hartgelatinekapselprodukten möglich ist. Die biopharmazeutische Verfügbarkeit der als flüssig gefüllte Gelatinekapseln formulierten Arzneistoffe, wie durch Zerfallszeit oder Auflösungsgeschwindigkeit gemessen, zeigt häufig einen Vorteil gegenüber anderen festen Dosierungsformen. Die biopharmazeutischen Eigenschaften von solchen Formulierungen können verändert oder leichter eingestellt werden als jene von anderen Dosierungsformen. Durch die Auswahl und Verwendung von Flüssigkeiten und Kombinationen von Flüssigkeiten, die im Bereich von mit Wasser nicht mischbaren bis emulgierbaren bis vollständig mit Wasser mischbaren liegen, und Verändern der Art und Menge an verdickenden oder suspendierenden Mitteln, können Kapselformulierungen eine größere Flexibilität im Aufbau einer Dosierungsform aufweisen, um den biopharmazeutischen Bedingungen eines bestimmten therapeutischen Mittels zu genügen. Geeignete Träger, die zum Herstellen von Füllmassen zur Einkapselung verwendet werden können, können unter den aromatischen und aliphatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Alkoholen mit hohem Molekulargewicht, Estern und organischen Säuren, Pflanzenölen, Mineralöl, Silikonöl, nichtionischen oberflächenaktiven Mitteln, Polyethylenglycolen, mittelkettigen Triglyceriden und mittelkettigen Mono- und Diglyceriden, entweder einzeln oder in Kombination, ausgewählt werden.
- Hauptsächlich werden zwei verschiedene Arten von Gelatinekapseln üblicherweise angewendet; d.h. Weich- und Hartgelatinekapseln.
- Verschiedene Verfahren sind auf dem Fachgebiet zur Herstellung von Weichgelatinekapseln bekannt. Das wichtigste ist das Rundlaufpressverfahren, welches einen kontinuierlich verlaufenden Vorgang darstellt, das durch Scherer erstmals 1933 entwickelt wurde (J.P.Stanley, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3. Ausgabe, 1986, Seiten 398-412).
- Gemäß diesem Verfahren wird die Gelatinemasse durch Schwerkraft zu einer Dosiervorrichtung (Spreaderbox) gespeist, welche den Strom der Masse auf luftgekühlte, rotierende Trommeln steuert. Gelatinebänder von gesteuerter Dicke werden somit gebildet. Die Bänder werden durch ein Gleitbad geleitet, über Führungswalzen, und dann hinunter zwischen einen Einspritzkeil (für das Füllmaterial) und Matrizenwalzen. Das einzukapselnde Material, welches vorher vermischt und gelagert wird, fließt durch die Schwerkraft in eine Druckpumpe. Die Pumpe dosiert genau das Material durch die Führungen und den Keil und in die Gelatinebänder zwischen den Matrizenwalzen. Die Kapsel ist etwa halb verschlossen, wenn der Druck des gepumpten Materials die Gelatine in die Taschen drückt, wo die Kapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch verschlossen und aus dem Gelatineband geschnitten werden. Das Verschließen der Kapsel wird durch mechanischen Druck auf die Matrizenwalzen und Erhitzen der Bänder durch den Keil erreicht. Alle Füllmassen (beispielsweise Flüssigkeiten, Lösungen und Suspensionen) zur Einkapselung sollten vorzugsweise bei Raumtemperatur fließen und in jedem Fall bei einer Temperatur sein, die 35°C bei dem Punkt der Einkapselung nicht übersteigt, da die Verschlusstemperatur von Gelatinefilmen unter dieser Temperatur gehalten werden muss.
- Verschiedene Arten von Füllmaschinen für Hartgelatinekapseln sind in der pharmazeutischen Industrie bekannt (Larry L. Augsburger, Hard and Soft Shell Capsules, Modern Pharmaceutics, G.S.Banker, C.T.Rhodes (Hrsg.), Dritte Ausgabe, Marcel Dekker Inc. (1996), 395-428).
- Die Flüssigfüllmasse kann wie für Weichgelatinekapselverfahren beschrieben hergestellt werden. Die leeren Kapseln, umfassend eine Kappe und einen Hülsenteil, werden so orientiert, dass alle Punkte in die gleiche Richtung zeigen (d.h. Hülsenende nach unten). Im Allgemeinen gelangen die Kapseln eine zur Zeit durch einen Kanal, der gerade breit genug ist, um einen Reibungsgriff am Ende der Kappe bereitzustellen. Eine speziell aufgebaute Klinge drückt gegen die Kapsel und veranlasst sie, um das Kappenende wie ein Gelenk zu rotieren. Nach zwei Stößen (einer horizontal und einer vertikal abwärts) werden die Kapseln immer am Hülsenende abwärts ausgerichtet, ungeachtet dessen, von welchem Ende sie zuerst den Kanal betreten. An diesem Punkt werden die Kappen von den Hülsen getrennt. Hier werden die wieder hergestellten Kapseln mit dem Hülsenende zuerst in den oberen Teil einer Spaltbuchse oder Spaltfüllringe ausgegeben. Ein unterhalb angewendetes Vakuum zieht die Körper in den unteren Teil der Spaltbuchse hinunter. Der Durchmesser der Kappen ist zu groß, um ihnen zu erlauben, den Hülsen in den unteren Buchsenteil zu folgen. Die Spaltbuchsen werden dann getrennt, um die Hülsen zum Füllen freizulegen. Der Hülsenteil der Kapsel kann so mit der Füllmasse gefüllt werden, die eine Temperatur von 60°C nicht übersteigen darf. Die Kappen- und Hülsenbuchsenteile werden erneut verbunden, wobei Stifte verwendet werden, um die gefüllten Körper hinauf in die Kappen zum Verschließen zu schieben und um die verschlossenen Kapseln aus den Buchsen zu schieben. Pressluft kann auch verwendet werden, um die Kapseln herauszustoßen. Falls erforderlich, können Hartgelatinekapseln durch Bandagieren (d.h. Auflegen eines Films aus Gelatine, häufig unterscheidbar gefärbt um die Naht der Kappe und der Hülse herum) hermetisch hergestellt werden.
- Bei Verwendung der vorstehend erwähnten Verfahren wurde jedoch leider gefunden, dass scherempfindliche Füllmassen, bevor sie eingekapselt wird, oder auch in den Kapseln nach Lagerung vollständig oder teilweise verfestigen können. Die Verfestigung der Füllmasse oder von einer oder mehreren Komponenten davon ist auf mechanische Phänomene, wie der Scherbelastung, die bei verschiedenen Punkten des Herstellungsverfahrens auftritt, zurückzuführen. Die kritischsten Teile der Anlage sind die Mischgefäße und die Pumpen, worin die Scherbelastung sich mit steigender Viskosität der Füllmasse stark erhöht.
- Diese vollständige oder teilweise Verfestigung kann wesentliche und unannehmbare Veränderungen in der pharmazeutischen Qualität des Produkts, wie beispielsweise Verminderung und Variabilität der Kapselauflösungsgeschwindigkeit, und folglich der Bioverfügbarkeit der Arzneistoffsubstanz und der therapeutischen Wirkungen des Arzneistoffs, verursachen.
- Die vordringliche Aufgabe an der Wurzel der vorliegenden Erfindung ist deshalb, ein Verfahren zum Einkapseln von scherempfindlichen Füllmassen in Gelatinekapseln bereitzustellen, das die vorstehend erwähnten Probleme überwinden kann.
- Dieses Problem wird gemäß der vorliegenden Erfindung durch ein Verfahren zum Einkapseln einer scherempfindlichen Füllmasse in einer Kapsel gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Füllmasse erhitzt und anschließend sofort vor der Einkapselung gekühlt wird.
- Die feste Komponente der Füllmasse, die aufgrund von Scherbelastung während der Vermischungs- und Pumpstufen des Verfahrens gebildet wurde, kann erneut verflüssigt und durch Erhitzen derselben erneut gelöst werden. Die Temperatur, auf die die Füllmasse erhitzt werden muss, hängt von den physikalischen und chemischen Eigenschaften der Füllmasse selbst ab.
- Da die Einkapselungstemperatur für weich und hart gefüllte Gelatinekapseln gewöhnlich 35°C bzw. 60°C nicht übersteigen sollte, muss die homogene Füllmasse anschließend auf Raumtemperatur und in jedem Fall unter diese Temperaturen gekühlt werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass, einmal gekühlt, die homogene, scherempfindliche Füllmasse nicht zu ihrem ursprünglichen festen Zustand zurückkehrt, solange sie nicht weiterer mechanischer Belastung unterliegt. Gemäß der vorliegenden Erfindung findet das Erhitzen und anschließende Kühlen der Füllmasse sofort vor der Einkapselung statt, sodass der Inhalt der erhaltenen Kapsel homogen und über die gesamte Standzeit des Arzneimittels durchsichtig verbleibt. Das Erhitzen und Abkühlen der Füllmasse kann in üblicher Weise ausgeführt werden, beispielsweise durch Fließen lassen derselben durch Spiralrohre, die in Wasser/Öl-Bäder bzw. kaltes Wasserbad getaucht werden. Da die Kontaktzeit der Füllmasse in der Heizvorrichtung durch Modifizieren der Aufenthaltszeit in dem Bad variiert werden kann, ist das Erhitzen der Füllmasse nach der Dosierpumpe auch für thermolabile Substanzen geeignet.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, Gelatinekapseln zu erhalten, die hohe und konstante Auflösungsgeschwindigkeiten zeigen. Die Menge an Wirkstoffaufnahme kann deshalb vermindert werden, da der Wirkstoff selbst schnell aufgelöst wird. Die Gesamtkosten der Arzneistoffe werden dadurch auch vermindert. Die hohe Homogenität (und deshalb die hohe und konstante Auflösungsgeschwindigkeit) der Gelatinekapseln, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugt werden, garantiert eine reproduzierbare Bioverfügbarkeit und therapeutische Wirkung des Wirkstoffs, der darin enthalten ist.
- Im Fall, dass die Kapsel aus Weichgelatine hergestellt ist, wird die Füllmasse vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 0 und 20°C über ihren Schmelzpunkt erhitzt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 35 und 20°C gekühlt.
- Im Fall, dass Hartgelatinekapseln hergestellt werden, wird die Füllmasse vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen 0 und 20°C oberhalb ihres Schmelzpunkts erhitzt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 60 und 20°C gekühlt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren ist für Füllmassen, wie beispielsweise Emulsionen, Dispersionen und Lösungen, um fassend den/die pharmazeutischen Wirkstoff(e), sowie für reine pharmazeutische Wirkstoffe im flüssigen Zustand geeignet. Insbesondere ist das erfindungsgemäße Verfahren für Füllmassen geeignet, die hohe Dosen eines schlecht löslichen pharmazeutischen Mittels, wie beispielsweise einen HIV-Proteaseinhibitor, enthalten und insbesondere für Lösungen von Saquinavir. Diese besonderen Füllmassen können auf eine Temperatur erhitzt werden, die vorzugsweise im Bereich zwischen 70 und 100°C liegt und dann auf eine Temperatur zwischen 35 und 20°C gekühlt werden, im Fall von Weichgelatinekapseln und 60 bis 20°C im Fall von Hartgelatinekapseln.
- Vorzugsweise umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die aufeinander folgenden Schritte von:
- a) Zuführen der Füllmasse in einen Zuführungsbehälter;
- b) Zuführen der Füllmasse aus dem Zuführungsbehälter in eine Dosierpumpe;
- c) Dosieren der Füllmasse durch einen Heizer und einen Kühler in einen Einspritzkeil;
- d) Einspritzen der erhitzten und anschließend gekühlten Füllmasse von Schritt c) aus dem Einspritzkeil in die Kapseln.
- Vorteilhafterweise unterliegt die Füllmasse auch Erhitzen in dem Zuführungsbehälter auf eine Temperatur, die vorzugsweise zwischen 35 und 95°C liegt. Auf diese Weise kann das Verfestigen der Füllmasse in der Dosierpumpe vermieden werden und vollständige oder teilweise Verfestigung der Füllmasse, die vor der Dosierpumpe stattgefunden hat, kann umgekehrt werden. Zusätzlich vermindert Erhitzen des Füllbehälters die Viskosität der Füllmasse und vermindert deshalb das Risiko und Ausmaß der Verfestigung der Füllmasse, das durch Scherbelastung in der Dosierpumpe verursacht wird.
- Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform unterliegt die Füllmasse Erhitzen in der Dosierpumpe bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen 35 und 80°C liegt. Das Erhitzen der Dosierpumpe, beispielsweise elektrisch, vermeidet Verfestigung der Füllmasse in der Do sierpumpe oder kehrt Verfestigung der Füllmasse um, die vor der Dosierpumpe stattgefunden hat. Wenn die Kontaktzeit der Füllmasse in der Dosierpumpe kurz ist, ist Erhitzen der Letzteren ebenfalls für thermolabile Substanzen geeignet.
- In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Füllmasse in einem Zuführungsbehälter, wie in einer Heizpumpe, vorzugsweise auf die vorstehend genannten Temperaturen erhitzt.
- Durch Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Kapseln erhalten, worin die Füllmasse für mindestens sechs bis zwölf, oder auch 24 Monate nach Herstellung, sehr homogen verbleibt. Diese Kapseln haben eine konstante Auflösungsgeschwindigkeit von mindestens 70% der Arzneisubstanz innerhalb 30 Minuten nach Verabreichung.
- Die Füllmasse von solchen Kapseln enthält vorzugsweise als Wirkstoff einen HIV-Proteaseinhibitor und bevorzugter eine Lösung von Saquinavir.
- Als Beispiel wird nun eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform mit Bezug auf die beigefügten Figuren beschrieben, worin:
-
1a ein Fließdiagramm, das das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Weichgelatinekapseln anführt, ist; -
1b ein Fließdiagramm, das das erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von Hartgelatinekapseln anführt, ist; -
2 ein Rheogramm der Scherbelastung (Pa) über die Schergeschwindigkeit (1/s) von drei Saquinavir-Weichgelatinekapseln, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, ist; -
3 ein Rheogramm von Scherbelastung (Pa) über die Schergeschwindigkeit (1/s) einer Saquinavir-Weichgelatinekapsel (C1), die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, und zwei Saquinavir-Weichgelatinekapseln (C2, C3), die mit üblichen Verfahren erhalten wurden, ist; -
4 das Auflösungsprofil von drei Saquinavir-Weichgelatinekapseln, die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurden, ist; -
5 das Auflösungsprofil einer Saquinavir-Weichgelatinekapsel (C1), die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, und von zwei Saquinavir-Weichgelatinekapseln (C2, C3), die mit dem üblichen Verfahren erhalten wurden, ist. - Bezugnehmend nun auf
1a und1b , wird die Füllmasse in einem Mischgefäß1 hergestellt, worin der Wirkstoff aufgelöst, emulgiert oder in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert wird; schließlich zusammen mit Antioxidantien und/oder anderen Additiven. Die so erhaltene Lösung, Emulsion oder Suspension wird in einen Lagerungsbehälter2 überführt und dann in einen Zuführungsbehälter3 , der durch ein Wasserbad erhitzt wird, gepumpt. Aus dem Zuführungsbehälter3 wird die Füllmasse durch Schwerkraft zu einer elektrisch erhitzten Dosierpumpe4 durch Steuerung des Stroms der Masse geführt, welche in die Gelatinekapseln eingespritzt wird. Die Füllmasse, die aus der Dosierpumpe4 fließt, unterliegt Erhitzen in einem Heizbad5 (Öl oder Wasser) und anschließend Kühlen in einem Kühlbad6 (kaltes Wasser) und wird schließlich einem Füllkeil7 zur Einspritzung in die Gelatinekapsel zugeführt. - Für die Herstellung von Weichgelatinekapseln (
1a ) wird Gelatinemasse durch Schwerkraft zu einer Messvorrichtung8 geführt, die den Strom der Masse über rotierende Trommeln (nicht gezeigt) steuert. Gelatinebänder9 von gesteuerter Dicke werden so gebildet. Die Bänder9 werden durch ein Gleitbad (nicht gezeigt) über Führungswalzen (nicht gezeigt) und dann stromabwärts zwischen den Keil7 und die Matrizenwalzen10 geführt. - Die Füllmasse wird durch Öffnungen (nicht gezeigt) des Keils
7 , in Gelatinebänder9 zwischen die Matrizenwalzen10 dosiert, wobei die Öffnungen mit den Taschen11 der Ma trizenwalzen10 abgestimmt sind. Die Kapsel ist etwa halb verschlossen, wenn der Druck der gepumpten Füllmasse die Gelatine in die Taschen11 drückt, wo die Kapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch verschlossen und von den Gelatinebändern9 geschnitten werden. Das Verschließen der Kapsel wird durch mechanischen Druck auf die Matrizenbänder10 und durch Erhitzen der Gelatinebänder9 durch den Keil7 erreicht. - Für die Herstellung von Hartgelatinekapseln (
1b ) wird die Füllmasse durch Öffnungen (nicht gezeigt) des Keils7 in vorher hergestellte Hartgelatinekapseln dosiert. - Beispiel
- Saquinavir-Gelatinekapseln mit der in Tabelle 1 angeführten Zusammensetzung wurden gemäß dem bereits beschriebenen Verfahren hergestellt.
- Die optische Dichte und Lichtstreuung des Kapselinhalts (C), erhalten mit dem erfindungsgemäßen Verfahren, wurden gemessen. Tabelle 3 zeigt die Werte des Inhalts (C) von drei Weichgelatinekapseln, die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhalten wurden und des Inhalts von drei Weichgelatinekapseln, die durch ein übliches Verfahren erhalten wurden (d.h. ohne Erhitzen des Zuführungsbehälters, in und nach der Dosierpumpe).
- Wie in Tabelle 3 gezeigt, sind die Werte von optischer Dichte und Lichtstreuung des Kapselinhalts, der gemäß dem vorstehenden Verfahren hergestellt wurde, viel niedriger als jene, die mit üblichen Verfahren erhalten wurden und vor allem sind sie sehr reproduzierbar.
- In
2 und3 kann darüber hinaus ersichtlich werden, dass die Füllmassen der mit dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Kapseln immer Newton'sche Flüssigkeiten sind (2 , gerade Linien), während jene der Kapseln, die mit üblichen Verfahren hergestellt wurden, niemals ein solches Verhalten zeigen (3 , C2, C3). - Die mit dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Kapseln sind deshalb in ihrer Homogenität und Limpidität jenen, die mit üblichen Verfahren erhalten wurden, sehr überlegen.
- Die mit dem vorstehenden Verfahren erhaltenen Saquinavir-Gelatinekapseln verbessern ihre Auflösungsgeschwindigkeit stark, wenn mit üblichen Kapseln verglichen, wie deutlich in
5 angegeben, worin C1 eine erfindungsgemäße Kapsel darstellt und C2, C3 zwei Kapseln sind, die mit der üblichen Technik hergestellt wurden. Die Auflösungsgeschwindigkeit der vorliegenden Saquinavir-Gelatinekapseln ist da rüber hinaus gut reproduzierbar, wie in4 deutlich gezeigt.
Claims (12)
- Verfahren zum Einkapseln einer scherempfindlichen Füllmasse in eine Kapsel, dadurch gekennzeichnet, dass die Füllmasse unmittelbar vor der Einkapselung erhitzt und anschließend gekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kapsel eine Weichgelatinekapsel darstellt.
- Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Füllmasse auf eine Temperatur zwischen 0 und 20°C oberhalb ihres Schmelzpunkts erhitzt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 35 und 20°C gekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Kapsel eine Hartgelatinekapsel ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Füllmasse auf eine Temperatur zwischen 0 und 20°C oberhalb ihres Schmelzpunkts erhitzt und anschließend auf eine Temperatur zwischen 60 und 20°C gekühlt wird.
- Verfahren nach Anspruch 3 oder Anspruch 5, wobei die Füllmasse als Wirkstoff einen HIV-Proteaseinhibitor umfasst, der dem Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 70 und 100°C unterliegt.
- Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Füllmasse eine Lösung von Saquinavir darstellt.
- Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, umfassend die aufeinander folgenden Schritte von: a) Zuführen der Füllmasse in einen Zuführungsbehälter (
3 ); b) Zuführen der Füllmasse aus dem Zuführungsbehälter (3 ) in eine Dosierpumpe (4 ); c) Dosieren der Füllmasse durch einen Heizer (5 ) und einen Kühler (6 ) in einen Einspritzkeil (7 ); d) Einspritzen der erhitzten und anschließend gekühlten Füllmasse von Schritt c) aus dem Einspritzkeil (7 ) in die Kapseln. - Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Füllmasse Erhitzen in dem Zuführungsbehälter (
3 ) unterliegt. - Verfahren nach Anspruch 9; wobei die Füllmasse auf eine Temperatur zwischen 35 und 95°C erhitzt wird.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 8, 9, 10, wobei die Füllmasse Erhitzen in der Dosierpumpe (
4 ) unterliegt. - Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Füllmasse auf eine Temperatur zwischen 35 und 80°C erhitzt wird.
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