DE69912282T2 - Verfahren zur herstellung eines indolderivates - Google Patents

Description

• Diese Erfindung betrifft ein neues synthetisches Verfahren für eine Verbindung mit pharmakologischer Aktivität.
• WO 93/18036 (SmithKline Beecham plc) beschreibt bestimmte Indolverbindungen mit 5-HT₄-Rezeptorantagonistaktivität, einschließlich die Verbindung nach Formel (I),

  

  und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Diese Verbindung ist N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid, hier mit seiner Kennzahl SB-207266 bezeichnet (das Hydrochlorid-Salz ist SB-207266-A), welche von SmithKline Beecham plc als der aktive Bestandteil in einem Medikament zur Behandlung von Reizkolon entwickelt wurde.
• Beispiel 3 von WO 93/18036 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von SB-207266-A aus N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)methyl]indol-3-carboxamid (d. h. die entsprechende Verbindung zu SB-207266, ohne die Oxazinoeinheit) durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid und 3-Brom-1-propanol, gefolgt von einer Behandlung mit Natriumcarbonat. N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)-methyl]indol-3-carboxamid wird durch Kopplung von N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)methylamin mit einer Indol-3-carbonsäure hergestellt.
• WO 98/07728 (SmithKline Beecham plc) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von SB-207266-A, bei welchem die Verwendung des N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)methylamin-Intermediates in einer späteren Stufe des Verfahrens eine Rolle spielt, wodurch man eine erhöhte Ausbeute an SB-207266-A erhält, relativ zur Menge dieses hitermediates, welches bei der Herstellung relativ teuer ist. Insbesondere umfasst das alternative Verfahren die Umsetzung von N-[(1-n-Butyl-4-piperidyl)methylamin mit einer Verbindung nach Formel (A):

  

  wobei R ein Alkylrest ist, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe.
• Die Verbindung nach Formel (A), wobei R eine Methylgruppe ist, ist Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxylat.
• WO 98/07728 beschreibt auch die Herstellung der Oxazinoindol-Verbindung nach der Formel (A) aus dem entsprechenden Indol durch Umsetzung mit N-Chlorsuccinimid und einem 3-Halogenpropanol, wie 3-Chlorpropanol oder 3-Brompropanol, gefolgt von einer Cyclisierung des Intermediates (B) durch Behandlung mit Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
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• Die Beschreibung in der letztgenannten Spezifikation beschreibt genauer die Herstellung von Verbindung (B) aus dem entsprechenden Methylindol-3-carboxylat durch Umsetzung des Letztgenannten mit N-Chlorsuccinimid in der Gegenwart von 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO), um ein Intermediat nach Formel (C) herzustellen:

  

  und darauffolgender Umsetzung von (C) mit 3-Chlorpropanol in der Gegenwart von Methansulfonsäure.
• Wir fanden nun, dass die Verwendung einer Säure mit einem pKa-Wert von 0 bis 2, insbesondere Trichloressigsäure, anstelle von Methansulfonsäure zu wesentlichen Vorteilen bei der kommerziellen Durchführung des Verfahrens führt.
• Gemäß eines Merkmals der vorliegenden Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach vorstehender Formel (B), nämlich Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)indol-3-carboxylat, bereit, welches das Umsetzen einer Verbindung nach Formel (C) mit 3-Chlorpropan-1-ol in der Gegenwart einer Säure mit einem pKa-Wert von 0 bis 2, insbesondere Trichloressigsäure, umfasst.
• Andere Säuren, die gemäß der Erfindung zusätzlich zu Trichloressigsäure verwendet werden können, schließen Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure ein.
• Für die Verwendung der vorstehend definierten Säure, wie Trichloressigsäure anstelle von Methansulfonsäure fand man heraus, dass sie die Gesamtausbeute des Verfahrens wesentlich erhöht. Die erstgenannte Säure hat auch den Vorteil gegenüber der letztgenannten, dass ihre Verwendung zur Bildung von geringeren Mengen der entsprechenden 2-Methoxyverbindung, als eine Verunreinigung, führt.
• Die Umsetzung wird praktischerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Chloroform, bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis +10°C durchgeführt, zum Beispiel unter Verwendung einer katalytischen Menge der Säure. Das so erhaltene Produkt nach Formel (B) kann in der nächsten Stufe bei der Synthese von SB-207266, z. B. wie in WO 98/07728 beschrieben, verwendet werden.
• Das folgende Beispiel veranschaulicht die Erfindung.
• Beispiel
• Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)indol-3-carboxylat (Formel (B))
• Ein Gemisch von Methylindol-3-carboxylat und Dichlormethan wird auf 0°C gekühlt. 1,4-Dimethylpiperazin (0,55 Äquiv.) und N-Chlorsuccinimid (1,1 Äquiv.) werden zugegeben und man lässt das Gemisch für 2 Stunden rühren, wobei man eine Aufschlämmung erhält, welche die Verbindung nach vorstehender Formel (C) enthält. Die so erhaltene Aufschlämmung wird zu einer Lösung von 3-Chlorpropan-1-ol (1,1 Äquiv.) und Trichloressigsäure (0,12 Äquiv.) in Dichlormethan gegeben, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde lang rühren, dann wird mit 10 % wässriger Natriumcarbonat, 0,5 M Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. Toluol wird zugegeben und das Gemisch bei 0 bis 5°C eine Stunde lang gerührt. Das Produkt wird dann abfiltriert, mit Toluol gewaschen und getrocknet, wodurch man das Titelprodukt in 83 % Ausbeute erhält.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Methyl-2(3-chlorpropyl-1-oxy)-indol-3-carboxylat, nämlich der Verbindung von Formel (B):

   

   wobei das Verfahren umfaßt, eine Umsetzung der Verbindung der Formel (C):

   

   mit 3-Chlorpropan-1-ol in Gegenwart einer Säure mit einem pKa-Wert von 0 bis 2.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Säure Trichloressigsäure, Dichloressigsäure und/oder Trifluoressigsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Säure Trichloressigsäure ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von –20 bis +10°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das organische Lösungsmittel Dichlormethan oder Chloroform ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Umsetzung unter Verwendung einer katalytischen Menge der Säure durchgeführt wird.
7. Verfahren zur Herstellung von Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxylat, umfassend die Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, gefolgt von einer Cyklisierung des Zwischenprodukts (B) (dem Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)-indol-3-carboxylat) durch Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
8. Verfahren zur Herstellung von N-[(1-n-butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid, nämlich der Verbindung von Formel (I):

   

   oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend die Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, und wobei man das entstandene Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)-indol-3-carboxylat der Formel (B) in der nächsten Stufe bei der Synthese von N-[(1-n-butyl-4-piperidyl)methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid oder von dessen Salz verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend das Cyklisieren des Zwischenprodukts (B) (dem Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)-indol-3-carboxylat) durch Umsetzung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, um Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxylat zu ergeben.
10. Verfahren nach Anspruch 8, umfassend (i) Herstellung von Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxylat durch Cyklisieren des Zwischenprodukts (B) (dem Methyl-2-(3-chlorpropyl-1-oxy)-indol-3-carboxylat) durch Umsetzung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, und (ii) Umsetzung von N-(1-n-butyl-4-piperidyl)methylamin mit dem Methyl-3,4-dihydro-2H-[1,3]-oxazino[3,2-a]indol-10-carboxylat.
11. Verfahren nach Anspruch 8, 9 oder 10, zur Herstellung des Hydrochlorid-Salzes von N-[(1-n-butyl-4-piperidyl)-methyl]-3,4-dihydro-2H-[1,3]oxazino[3,2-a]indol-10-carboxamid (SB-207266-A).