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DE69902754T2 - Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und -guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren - Google Patents

Heteroaryl-amidinen,-methylamidinen und -guanidinen als protease inhibitoren, insbesondere als urokinase inhibitoren

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DE69902754T2
DE69902754T2 DE69902754T DE69902754T DE69902754T2 DE 69902754 T2 DE69902754 T2 DE 69902754T2 DE 69902754 T DE69902754 T DE 69902754T DE 69902754 T DE69902754 T DE 69902754T DE 69902754 T2 DE69902754 T2 DE 69902754T2
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DE
Germany
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carboxamidine
thiazol
methylthiothiophene
alkyl
amino
Prior art date
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DE69902754T
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Inventor
B. Hoffman
R. Illig
Jonathan Rudolph
L. Subasinghe
J. Wilson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
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Publication of DE69902754D1 publication Critical patent/DE69902754D1/de
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Heteroaryl-Verbindungen, die als Enzyminhibitoren wirken, und insbesondere eine neue Klasse von nicht-peptiden Inhibitoren von proteolytischen Enzymen wie Urokinase (uPa).
    • Stand der Technik
  • Proteasen sind Enzyme, die Proteine bei einzelnen, spezifischen Peptidbindungen spalten. Proteasen können in vier generische Klassen klassifiziert werden: Serin, Thiol oder Cysteinyl, Säure oder Aspartyl, und Metalloproteasen (Cuypers et al., J. Biol. Chem. 257: 7086 (1982)). Proteasen sind für eine Vielfalt von biologischen Aktivitäten wie Verdauung, Bildung und Lösung von Blutgerinnseln, Reproduktion und die Immunreaktion auf fremde Zellen und Organismen essentiell. Aberrante Proteolyse ist mit einer Anzahl von Krankheitszuständen im Menschen und anderen Säugetieren assoziiert. Die humanen neutrophilen Proteasen, Elastase und Cathepsin G, wurden als zu Krankheitszustände beitragend verwickelt, die durch Gewebezerstörung gekennzeichnet sind. Diese Krankheitszustände umfassen Emphysem, rheumatoide Arthritis, Hornhautgeschwüre und Glomerulonephritis. (Barret, in Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler, Ed., University Park Press, Baltimore, (1980)). Zusätzliche Proteasen wie Plasmin, C1-Esterase, C3-Convertase, Urokinase und Plasminaktivatoren vom Gewebetyp, Acrosin und Kallikreine spielen Schlüsselrollen in normalen biologischen Funktionen von Säugetieren. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die Funktion eines oder mehrerer proteolytischen Enzyme in dem Verlauf einer therapeutischen Behandlung eines Säugetiers zu unterbrechen.
  • Serin-Proteasen umfassen derartige Enzyme wie Elastase (humaner Leukozyt), Cathepsin G, Plasmin, C1-Esterase, C3-Convertase, Urokinase und Plasminaktivatoren vom Gewebe-Typ, Acrosin, Chymotrypsin, Trypsin, Thrombin, Faktor Xa und Kallikreine.
  • Die menschliche Leukozytenelastase wird an Entzündungsstellen durch polymorphkernige neutrophile Granulozyten freigesetzt und ist folglich ein beitragender Grund für eine Anzahl von Krankheitszuständen. Cathepsin G ist eine anderere humane neutrophile Serin-Protease. Es wird angenommen, dass Verbindungen mit der Fähigkeit, die Aktivität dieser Enzyme zu hemmen, einen entzündungshemmenden Effekt aufweisen, der bei der Behandlung von Gicht, rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten und bei der Behandlung von Emphysem nützlich ist. Chymotrypsin und Trypsin sind Verdauungsenzyme. Inhibitoren dieser Enzyme sind beim Behandeln von Pancreatitis nützlich. Inhibitoren von Urokinase Plasminaktivator sind beim Behandeln von Krankheitszuständen mit übermäßigem Zellwachstum wie benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs und Psoriasis nützlich.
  • Urokinase (Plasminaktivator vom Harntyp oder uPA; International Union of Biochemistry Classification Number: EC3.4.21.31) ist ein proteolytisches Enzym, das für eine einzige Peptidbindung in Plasminogen hochspezifisch ist. Sie ist eine Multidomänen-Serinprotease, die eine katalytische "B"-Kette (Aminosäuren (As) 144-411) und ein Amino-terminales Fragment ("ATF", As 1-143) aufweist, das aus einer Wachstumsfaktor-artigen Domäne (4-43) und einer Kringle-Domäne (As 47-135) besteht. Die uPA-Kringle-Domäne scheint Heparin, aber nicht Fibrin, Lysin- oder Aminohexansäure zu binden. Die Wachstumsfaktor-artige Domäne trägt einige Ähnlichkeit zu der Struktur vom epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) und wird folglich auch als "EGF"-artige Domäne bezeichnet. Die einkettige Pro-uPA wird durch Plasmin aktiviert, wobei die Kette in eine zweikettige aktive Form gespalten wird, die durch eine Disulfidbindung stabilisiert wird.
  • Die Spaltung der Peptid-Bindung in Plasminogen durch Urokinase ("Plasminaktivierung") führt zu der Bildung einer potenten allgemeinen Protease, Plasmin. Viele Zelltypen verwenden Urokinase als ein Schlüsselinitiator für Plasmin-vermittelten proteolytischen Abbau oder Modifikation von extrazellulären Trägerstrukturen (z. B., die extrazelluläre Matrix (EMC) und die Basalmembran (BM). Zellen existieren, bewegen und wechselwirken miteinander in Geweben und Organen in dem physischen Gerüst, das durch ECM und BM bereitgestellt wird. Eine Bewegung von Zellen in der ECM oder durch die BM erfordert einen lokalen proteolytischen Abbau oder Modifikation dieser Strukturen, wobei Zellen erlaubt wird, in angrenzende Flächen "einzudringen", die vorher nicht verfügbar waren.
  • Zentral zu der Fähigkeit der Urokinase, Zellmigration und -invasivität zu vermitteln, ist das Vorhandensein von spezifischen Urokinaserezeptoren mit hoher Affinität (uPARs), die Urokinase auf der Zelloberfläche konzentrieren, zu der Erzeugung von lokal hohen Plasminkonzentrationen zwischen Zellen und ECM oder BM führend. (Blasi, F. et al., Cell Biol. 104: 801-804 (1987); Roldan, A. L., et al., EMBO J. 9: 467-74 (1990)). Die Bindungswechelwirkung wird offensichtlich durch die EGF-artige Domäne vermittelt (Rabbani, S. A., et al., J. Biol. Chem. 267: 14151-56 (1992)). Die Spaltung von Pro-uPA in aktive uPA wird beschleunigt, wenn Pro-uPA und Plasminogen Rezeptor-gebunden sind. Plasmin aktiviert folglich Pro-uPA, die wiederum durch Spalten von Plasminogen mehr Plasmin aktiviert. Dieser positive Feedback-Cyclus ist offensichtlich auf die Rezeptor- basierende Proteolyse auf der Zelloberfläche beschränkt, weil ein großer Überschuss an Proteaseinhibitoren in Plasma, einschließlich α&sub2;-Antiplasmin, PAI-1 und PAI-2, gefunden wird. Hohe Plasminkonzentrationen zwischen invasiven Zellen und ECM oder BM sind notwendig, um den inhibierenden Effekt dieser allgegenwärtigen Plasmininhibitoren zu überwinden. Es ist folglich die Zelloberflächenrezeptor-gebundene Urokinase, und nicht nur einfach freie, durch Zellen abgesonderte Urokinase, die die vorherrschende Rolle beim Initiieren der Zellinvasivität spielt.
  • Plasmin kann extrazelluläre Proteine wie Fibrinogen, Fibronectin und Zymogene, einschließlich Matrixmetalloproteinasen, aktivieren oder abbauen. Plasminaktivatoren können folglich extrazelluläre Proteolyse, Fibringerinnsellyse, Geweberemodulierung, Entwicklungszell- und glatte Muskelzellmigration, Entzündung und Metastase zu regulieren. Durch Urokinase initiierte zelluläre Invasivität ist zu einer breiten Vielfalt von normalen und Krankheits-Zustand physiologischen Prozessen zentral (berichtet in Blasi, F., et al., J. Cell Biol. 104: 801-804 (1987); Dan , K. et al., Adv. Cancer Res. 44: 139-266 (1985); Littlefield, B. A., Ann. N. Y. Acad. Sci. 622: 167-175 (1991); Saksela, O., Biochim. Biophys. Acta 823: 35- 65 (1985); Testa, J. E., und Quigley, J. P., Cancer Metast. Rev. 9: 353-367 (1990)). Solche Prozesse umfassen Angiogenese (Revaskularisierung bzw. Gefäßneubildung), Knochenwiederaufbau, Embryoimplantation in den Uterus, Infiltration von Immunzellen in Entzündungsstellen, Ovulation, Spermatogenese, Geweberemodulierung während der Wundreparatur, Restenose und Organdifferenzierung, Fibrose, lokale Invasion von Tumoren in benachbarte Bereiche, metastatische Ausbreitung von Tumorzellen von primären und sekundären Stellen und Gewebezerstörung bei Arthritis sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Urokinase-Inhibitoren weisen deshalb Mechanismus-basierende anti-angiogenetische, Arthtritis-mildernde, entzündungshemmende, anti-restenotische, anti-invasive, anti- metastatische, anti-osteoporotische, anti-retinophatische (für Angiogenesis-abhängige Retinopathien), kontrazeptive und tumoristatische Aktivitäten auf. Urokinase-Inhibitoren sind nützliche Mittel bei der Behandlung einer Vielfalt von Krankheitszuständen, einschließlich begigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs und Psoriasis, aber nicht darauf beschränkt.
  • Es wurden vorteilhafte Effekte von Urokinase-Inhibitoren unter Verwendung von monoklonalen Anti-Urokinase-Antikörpern und bestimmten anderen bekannten Urokinase- Inhibitoren berichtet. Zum Beispiel, wurde berichtet, dass monoklonale Anti-Urokinase- Antikörper, Tumorzellen-Invasivität in vitro (Hollas, W., et al., Cancer Res. 51: 3690-3695, (1991), Meissauer, A., et al., Exp. Cell Res. 192: 453-459 (1991)), Tumormetastase und - invasion in vivo (Ossowski, L., J. Cell Biol. 107: 2437-2445 (1988); Ossowski, L., et al., J. Cancer Res. 51: 274-81 (1991)) und Angiogenese in vivo (Jerdan, J. A., et al., J. Cell Biol. 115[3 Pt 2]: 402a (1991)) blockieren. Zudem wurde berichtet, dass Amilorid, ein bekannter Urokinase-Inhibitor mit nur mittelmäßiger Potenz, Tumormetastase in vivo (Kellen, J. A., et al., Anticancer Res. 8: 1373-1376 (1988)) und Angiogenese/Kapillarnetzinformationen in vitro hemmt (Alliegro, M. A., et al., J. Cell Biol. 115[3 Pt 2]: 402a (1991)).
  • Urokinase spielt bei der vaskulären Wundheilung und arteriellen Neointimabildung nach einer Verletzung eine bedeutende Rolle, wahrscheinlich die zelluläre Migration beeinflussend. Urokinase vermittelt Plasminproteolyse, die wiederum vaskuläre Wundheilung und assoziierte Neointimabildung fördert (Carmeliet et al., Circ. Res. 81: 829-839 (Nov. 1997), Lupu et al., Fibrinolysis 10 Supp 2: 33-35 (1996)). Ein viraler Serin-Proteinase-Inhibitor, SERP-1, wurde verwendet, um Plaque-Bildung nach primärer Ballonangioplastik in Hasen bzw. Kaninchen zu reduzieren. Diese Aktivität wurde der Hemmung durch SERP-1 von zellulären Proteinasen wie Plasmin oder Urokinase zugeschrieben (Lucas et al., Circulation 94: 2890-2900 (1996)).
  • Es besteht ein Bedarf an nicht-peptidischen Verbindungen, die potente und selektive Urokinase-Inhibitoren sind und die eine größere biologische Verfügbarkeit und weniger Nebeneffekte als allgemein erhältliche Urokinase-Inhibitoren aufweisen. Demgemäß sind neue Klassen von potenten Urokinase-Inhibitoren, die durch eine potente inhibierende Leistung und geringe Toxizität gekennzeichnet sind, möglicherweise wertvolle therapeutische Mittel für eine Vielfalt von Bedingungen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Verwendung von Heteroarylamidinen, - methylamidinen und -guanidinen mit der Formel I (nachstehend) als Protease-Inhibitoren, vorzugsweise als Urokinase-Inhibitoren.
  • Verbindungen - der vorliegenden Erfindung zeigen durch direkte, selektive Urokinase- Hemmung Anti-Urokinase-Aktivität oder sind Intermediate, die zum Bilden von Verbindungen mit einer derartigen Aktivität nützlich sind. Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen Urokinase und sind deshalb nützliche anti-angiogenetische, Arthtritismildernde, entzündungshemmende, anti-restenotische, anti-invasive, anti-metastatische, anti- osteoporotische, anti-retinophatische (für Angiogenesis-abhängige Retinopathien), kontrazeptive und tumoristatische Behandlungsmittel. Zum Beispiel sind derartige Behandlungsmittel bei der Behandlung einer Vielfalt von Krankheitszuständen nützlich, einschließlich benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase und Psoriasis, aber nicht darauf beschränkt. Es werden ebenfalls Verfahren zum Hemmen von extrazellulärer Proteolyse, Verfahren zum Behandeln von benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase und Psoriasis und anderen Bedingungen durch Verabreichen der Verbindung mit Formel I bereitgestellt.
  • Weiterhin werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die eine Verbindung mit Formel I und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Streckmittel enthalten, und die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten weiterhin ein thrombolytisches Mittel wie ein Gewebsplasminogenaktivator und Streptokinase.
  • Weiterhin werden Verfahren zur Synthese von Verbindungen mit Formel I bereitgestellt.
    • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase, Restenose und Psoriasis:
  • oder deren Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, worin:
  • X Schwefel ist;
  • Y eine kovalente Bindung, CH&sub2; oder NH ist;
  • Z NR&sup5;R&sup6;, Wasserstoff oder Alkyl ist, vorausgesetzt, dass Y NH ist, jedesmal wenn Z Wasserstoff oder Alkyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Halogen, Cyan, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, oder -CH&sub2;R ist, wobei R Hydroxyamino, Amino oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy ist;
  • R² und R³ unabhängig voneinander sind:
  • i. Wasserstoff,
  • ii. Halogen,
  • iii. Hydroxy,
  • iv. Nitro,
  • v. Cyan,
  • vi. Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Diarylamino, Monoalkylmonoarylamino, Monoaralkylamino, Diaralkylamino, Alkarylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Formylamino, Acylamino, H(S)CNH- oder Thioacylamino,
  • vii. Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Acyl, Aminoacyl oder Arylaminocarbonyl,
  • viii. Aminothiocarbonyl, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Thioacyl oder Aminothioacyl,
  • ix. Aminocarbonylamino, Mono- und Dialkylaminocarbonylamino, Mono- und Diarylaminocarbonylamino oder Mono- und Diaralkylaminocarbonylamino,
  • x. Aminocarbonyloxy, Mono- und Dialkylaminocarbonyloxy, Mono- und Diarylaminocarbonyloxy, Mono- und Diaralkylaminocarbonyloxy,
  • xi. Aminosulfonyl, Mono- und Dialkylaminosulfonyl, Mono- und Diarylaminosulfonyl oder Mono- und Diaralkylaminosulfonyl,
  • xii. Alkoxy oder Alkylthio, wobei der Alkylteil jeder Gruppe wahlweise substituiert sein kann,
  • xiii. Aralkoxy, Aryloxy, Aralkylthio oder Arylthio, wobei der Arylteil jeder Gruppe wahlweise substituiert sein kann,
  • xiv. Alkylsulfonyl, wobei der Alkylteil wahlweise substituiert sein kann,
  • xv. Aralkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei der Arylteil jeder Gruppe wahlweise substituiert sein kann,
  • xvi. Alkenyl oder Alkinyl,
  • xvii. wahlweise substituiertes Aryl,
  • xviii. wahlweise substituiertes Alkyl,
  • xix. wahlweise substituiertes Aralkyl,
  • xx. wahlweise substituierter Heterocyclus, oder
  • xxi, wahlweise substituiertes Cycloalkyl; und
  • R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;)alkyl, Dialkylamino(C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;)alkyl, Carboxyalkyl, Cyan, Amino, Alkoxy oder Hydroxy oder -CO&sub2;Rw sind, wobei Rw Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl,
  • ist, worin Rd und e unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl oder Phenyl sind, Rf Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl oder Phenyl ist, Rg Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkenyl oder Phenyl ist und Rh Aralkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls neue Verbindungen mit Formel I, worin X, Y und R¹-R&sup6; wie vorstehend definiert sind; vorausgesetzt, dass wenigstens einer von R² oder R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
  • (a) einer wahlweise substituierten Alkylgruppe, vorzugsweise C&sub1;-C&sub6; Alkyl, noch bevorzugter C&sub1;-C&sub3;;
  • (b) Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio oder Arylthio, welche wahlweise substituiert sind;
  • (c) wahlweise substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl oder wahlweise substituiertem Aralkyl, mit der Ausnahme, dass R³ nicht Nitrophenyl oder Aminophenyl ist, wenn R¹ und R² beide Wasserstoff oder Methyl sind;
  • (d) wahlweise substituiertem Heterocyclus; und
  • (e) wahlweise substituiertem Cycloalkyl;
  • vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy-2- thiophenethanimidamid oder 5-Carbamimidoyl-3,4-dimethyl-thiophen-2-carbonsäureamid ist.
  • Wenn eine Alkyl-haltige Gruppe, Heterocyclus-haltige Gruppe oder Aryl-haltige Gruppe von R² oder R³ wahlweise substituiert ist, können die optionalen Substituenten 1 bis 4 Nicht- Wasserstoff-Substituenten sein, vorausgesetzt, dass die resultierende Verbindung stabil ist. Werte von wahlweisen Substituenten an Alkylgruppen sind Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Aminoiminomethyl, Acylamino, Aminoacyl, Mono- oder Di-Alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-Alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Diarylaminocarbonyloxy, Mono- oder Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Mono- oder Di-Alkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio.
  • Bevorzugte Werte von wahlweisen Substituenten an einer Alkylgruppe sind Chlor, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkylsulfonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonylamino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin; &sub6;)alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C&sub7;&submin; &sub1;&sub5;)aralkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;-C&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino und C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino.
  • Bevorzugte Werte von wahlweisen Substituenten an Aryl-haltigen und Heterocyclus-haltigen Gruppen umfassen Chlor, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, substitutiertes Phenyl, Tetrazolyl, Thienyl (weiterhin wahlweise substituiert durch ein, zwei oder drei Chlor, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Amino oder Carboxy), 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 3,4- Propylendioxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Arylsulfonylamino, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di- C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)aralkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;-C&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino, C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl und C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl.
  • Eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, umfassen Verbindungen mit Formel I, worin X Schwefel ist, Y eine kovalente Bindung oder -NH- ist; R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Halogen ist; R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Amino, Cyan, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy oder Hydroxy sind, und alle vorzugsweise Wasserstoff sind; einer von R² oder R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl (wahlweise substituiert mit Hydroxy, Amino, Carboxy oder Aminocarbonyl), C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy ist; und der andere von R² oder R³ Aminoacyl, Acylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, wahlweise substituiertes Oxazolyl, wahlweise substituiertes Isoxazolyl, wahlweise substituiertes Benzothienyl, wahlweise substituiertes Furanyl, wahlweise substituiertes Pyrazolyl oder wahlweise substituiertes Pyridyl ist.
  • Bevorzugte Werte von R¹ umfassen Wasserstoff, Amino, Hydroxy und Fluor.
  • Ein bevorzugter Wert von R² ist Formel II (siehe nachstehend), worin Ar Phenyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Pyrrolyl, Oxazolinyl und Benzothienyl ist.
  • Bevorzugte Werte von R³ umfassen C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl (wahlweise substituiert), Halogen, Amino, Acylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio (wie Methylthio oder Ethylthio), C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy (wie Methoxy und Ethoxy), Trifluormethyl, Methylsulfonyl und Benzylthio.
  • Ein bevorzugter Wert von X ist zweiwertiger Schwefel (S).
  • Bevorzugte Werte von Y sind eine kovalente Bindung oder -NH-, am meisten bevorzugt eine kovalente Bindung.
  • Bevorzugte Werte von R&sup4;, R&sup5; and R&sup6; in Formel I sind Wasserstoff, Hydroxy, Cyan, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy. Geeignete Werte von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; alle Wasserstoff.
  • Bevorzugte Werte von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; in Formel I umfassen auch Prodrugs wie -CO&sub2;Rw, worin Rw in jedem Fall vorzugsweise ein C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub4;&submin;&sub7; Cycloalkyl oder Benzyloxycarbonyl ist. Geeignete Werte von R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; umfassen Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyan, -CO&sub2;CH&sub3;, -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub3; und -CO&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen sind R&sup4;, R&sup5; R&sup6; alle Wasserstoff.
  • Bei R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; ist auch die Gruppe -CO&sub2;Rw bevorzugt, worin Rw ein
  • ist, worin Rd-Rh wie vorstehend definiert sind. Wenn R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; -CO&sub2;Rw sind, worin Rw eine dieser Hälfen ist, sind die resultierenden Verbindungen Prodrugs, die gewünschte Formulierungs- und Bioverfügbarkeits-Charakteristiken besitzen. Ein bevorzugter Wert für jeden Rd, Re und Rg ist Wasserstoff, Rf ist Methyl und bevorzugte Werte für Rh umfassen Benzyl und tert-Butyl.
  • Bevorzugte Werte von R&sup7; umfassen Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Ar(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Hydroxyalkyl. Geeignete Werte sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, betrifft sowohl gerade als auch verzweigte Kettenreste mit bis zu 12 Kohlenstoffen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4- Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" wie er hier verwendet wird, steht für einen geraden oder verzweigten Kettenrest mit 2-20 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, einschließlich Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1- Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise ist die Alkenylkette 2 bis 10 Kohlenstoffatome lang, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome lang, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome lang.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wird hier verwendet, um einen geraden oder verzweigten Ketteürest mit 2-20 Kohlenstoffatomen zu bedeuten, vorausgesetzt, dass die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, wobei wenigstens eine Dreifachbindung zwischen zwei der Kohlenstoffatome in der Kette ist, einschließlich Acetylen, 1-Propylen, 2-Propylen und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Vorzugsweise ist die Alkinylkette 2 bis 10 Kohlenstoffatome lang, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatome lang, noch bevorzugter 2 bis 4 Kohlenstoffatome lang.
  • In allen Fällen, in denen sich hier eine Alkenyl- oder Alkinyl-Hälfte als eine Substituentengruppe befindet, ist die ungesättigte Verknüpfung, d. h. die Vinylen- oder Acetylen-Verknüpfung vorzugsweise nicht direkt mit einer Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Hälfte verbunden.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, betrifft einen geraden oder verzweigten Kettenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass die Kettenlänge nicht darauf beschränkt ist, der mit einem Schwefelatom verbunden ist, einschließlich Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio und dergleichen, aber nicht darauf beschränkt. Vorzugsweise ist die Alkylthiokette 1 bis 10 Kohlenstoffatome lang, bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome lang.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" wie er hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bedeutet einen geraden oder verweigten Kettenrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, dass die Kettelänge nicht darauf beschränkt ist, der mit einem Sauerstoffatom verbunden ist, einschließlich Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy und dergleichen, aber ohne darauf beschränkt zu sein. Die Alkoxykette ist vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome lang, noch bevorzugter 1 bis 8 Kohlenstoffatome lang.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft Cycloalkylgruppen, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten. Typische Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Cyclononyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft Chlor, Brom, Fluor oder Iod, wobei Chlor bevorzugt ist.
  • Der Ausdruck "Acyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft die Gruppe -C(O)Rg, worin Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist. Bevorzugte Gruppen sind Alkanoyl, Aralkanoyl und Aroylgruppen (-C(O)Rg, worin Rg C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl ist).
  • Der Ausdruck "Thioacyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet, wird, betrifft die Gruppe -C(S)-Rg, worin Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl ist.
  • Der Ausdruck "Thiocarbonyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft die Gruppe -C(S)-.
  • Der Ausdruck "Monoalkylamin", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft eine Aminogruppe, die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
  • Der Ausdruck "Dialkylamin", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft eine Aminogruppe, die mit zwei Alkylgruppen substituiert ist, wobei jede 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppen, die 6 bis 14 Kohlenstoffe in dem Ringabschnitt, vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffe in dem Ringabschnitt enthalten, wie Phenyl, Naphthyl oder Tetrahydronaphthyl.
  • Der Ausdruck "Aralkyl" oder "Arylalkyl", wie er hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, betrifft C&sub1;&submin;&sub6; Alkylgruppen, wie vorstehend diskutiert, mit einem Arylsubstituenten wie Benzyl, Phenylethyl oder 2-Naphthylmethyl.
  • Der Ausdruck "heterocyclisch", "Heterocyclo" oder "Heterocyclus", wie hier alleine oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet, betrifft ein gesättigtes oder vollständig oder teilweise ungesättigtes 3-7-gliedriges monocyclisches oder 7-10-gliedriges bicyclisches Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, wobei die Stickstoff- und Schwefelheteroatome wahlweise oxidiert sein können, der Stickstoff wahlweise quaternisiert sein kann, und einschließlich irgendeiner bicyclischen Gruppe, in der irgendeiner der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe mit einem Benzolring kondensiert ist und wobei der heterocyclische Ring am Kohlenstoff- oder Stickstoffatom substituiert sein kann, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Insbesonders nützlich sind Ringe, die einen Sauerstoff oder Schwefel, ein bis drei Stickstoffatome oder einen Sauerstoff und Schwefel enthalten, vereinigt mit ein oder zwei Stickstoffatomen. Beispiele derartiger heterocyclischer Gruppen umfassen Piperidinyl, Piperazinyl, 2-Oxopiperazinyl, 2-Oxopiperidinyl, 2- Oxopyrrolodinyl, 2-Oxoazepinyl, Azepinyl, Pyrrolyl, 4-Piperidonyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Chinuclidinyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Thiadiazoyl, Benzopyranyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiamorpholinyl, Thiamorpholinylsulfoxid, Thiamorpholinylsulfon und Oxadiazolyl. Morpholino ist das gleiche wie Morpholinyl.
  • Der Ausdruck "Heteroatom" wird hier verwendet, um ein Sauerstoffatom ("O"), ein Schwefelatom ("S") oder ein Stickstoffatom ("N") zu bedeuten. Es wird erkannt werden, dass, wenn das Heteroatom Stickstoff ist, es eine NRyRz-Hälfte bilden kann, wobei Ry und Rz unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub8; Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoff, mit dem sie verbunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bilden.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl", wie er hier verwendet wird, betrifft Gruppen mit 5 bis 14 Ringatomen; 6, 10 oder 14 π Elektronen, die in einer cyclischen Gruppierung verteilt sind; und die Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome enthalten (wobei Beispiele von Heteroarylgruppen sind: Thienyl-, Benzo[b]thienyl-, Naphtho[2,3-b]thienyl-, Thianthrenyl-, Furyl-, Pyranyl-, Isobenzofuranyl-, Benzoxazolyl-, Chromenyl-, Xanthenyl-, Phenoxathiinyl-, 2H-Pyrrolyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Indolizinyl-, Isoindolyl-, 3H-Indolyl-, Indolyl- , Indazolyl-, Purinyl-, 4H-Chinolizinyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Phthalazinyl-, Naphthydridinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Pteridinyl-, 4αH-Carbazolyl-, Carbazolyl-, β- Carbolinyl-, Phenanthridinyl-, Acridinyl-, Perimidinyl-, Phenantholinyl-, Phenazinyl-, Isothiazolyl-, Phenothiazinyl-, Isoxazolyl-, Furazanyl- und Phenoxazinylgruppen).
  • Der Ausdruck "Prodrug" kennzeichnet ein Derivat eines bekannten direkt wirkenden Medikaments, wobei das Derivat verbesserte Lieferungscharakteristiken und einen verbesserten therapeutischen Wert im Vergleich zu dem Medikament hat und zu dem aktiven Medikament durch einen enzymatischen oder chemischen Vorgang transformiert wird.
  • Nützliche Prodrugs sind jene, bei denen R&sup4;, R&sup5; und/oder R&sup6; -CO&sub2;Rw sind, wobei Rw wie vorstehend definiert ist. Siehe U.S. Patent Nr. 5,466,811 und Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 4: 1985-1990 (1994).
  • Der Ausdruck "substituiert", wie hier verwendet, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe der bezeichneten Hälfte durch eine Auswahl aus der angezeigten Gruppe ersetzt sind, vorausgesetzt, dass keine normale Atomvalenz überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto ist (d. h., =O), dann werden zwei Wasserstoffe, die mit einem Atom der Hälfte verbunden sind, ersetzt.
  • Mit "stabiler Verbindung" oder "stabile Formel" ist hier eine Verbindung gemeint, die ausreichend robust ist, um eine Isolierung zu einem nützlichen Reinigungsgrad aus einer Reaktionsmischung und eine Formulierung in einem wirksamen therapeutischen Mittel zu überleben.
  • Spezifische Verbindungen in dem Schutzumfang der Erfindung umfassen die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen, wie die folgenden:
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-Phenyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • Methyl-4-[4-(4-phenylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat;
  • 4-[4-(3-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-(4-Phenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-[4-(4-Nitrophenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-[4-(3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-[4-(4-(Naphth-2-yl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • 4-Isopropylsulfonyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-Phenyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Phenylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(2-Naphthylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(5-Methyl-4-phenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(5-Phenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin;
  • 4-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Bromphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3,4-Methylendioxypheny)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4-Phenylimidazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4-Benzylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-metlhylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4,5-Diphenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(2-Phenyl)thiazol-4-yl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2-Chlor-3-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(Phenoxymethyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4-Cyclohexylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2-Hydroxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Trifluormethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(2-Chlor-4-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(5-Phenyl-2-pyridyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Chlorphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(3-Methoxyphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(Phenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2,5-Dimethoxyphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(2-Aminothiazol-4-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(4-Methoxyphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Fluorphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2,4,5-Trimethylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(3-Chlor-2-methylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Isopropylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Bromphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2,5-Dichlorphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Brom-4-methylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2,3-Dichlorphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(2-Piperidinylethyl)anihiothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(4-Methylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-(4-Phenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • 4-[2-(Diphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; und
  • 4-[2-(3-Phenylpropyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin,
  • sowie deren pharmmazeutisch akzeptablen Salze, zum Beispiel, deren Hydrochlorid-, Hydrobromid- und Acetatsalze.
  • Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die in den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung fallen, umfassen Verbindungen mit Formel I, worin X Schwefel ist; Y eine kovalente Bindung oder -NH- ist; Z NR&sup5;R&sup6; ist; R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Halogen ist; R&sup4;, R&sup5; and R&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy oder Hydroxy sind, und vorzugsweise alle Wasserstoff sind; einer von R² oder R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, wahlweise substituiert mit OH, NH&sub2;, COOH oder Aminocarbonyl, oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy ist; und die andere von R² oder R³ ist:
  • worin;
  • Ar eine Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Imidazolinyl, Triazolyl, Pyrrolinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, 1,3-Oxazolidin-2-onyl, Imidazolin-2-onyl, vorzugsweise Phenyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxazolinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolinyl und Benzothienyl, wobei jeder von ihnen wahlweise eine exocyclische Gruppe =O oder =NRv-Gruppe umfassen kann, wobei Rv Alkyl, Aryl, Aralkyl, Alkylamino, Arylimino oder Aralkylimino ist; und
  • R&sup8; und R&sup9; umabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend Wasserstoff, Halogen, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Arylamino, Mono- und Di- (C&sub6;- &sub1;&sub4;)arylamino, Mono- und Di-(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub8; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl (Thiophenyl), Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Imidazolinyl, Triazolyl, Pyrrolinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, 1,3-Oxazolidin-2-onyl, Imidazolin-2-onyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl (wobei die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen und die Arylabschnitte von C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Mono- und Di- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylaniino, Mono- und Di- C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Ar(C&sub1;&submin; &sub6;)alkyl and C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl weiterhin wahlweise substituiert sein können, vorzugsweise mit einem, zwei oder drei aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Acylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Aminoacyl, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di(C&sub6;&submin; &sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Mono- or Di(C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;)aralkylaminocarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfonyl, C&sub6;&submin; &sub1;&sub0; Arylsulfonyl, (C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;) Aralkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonylamino, (C&sub7;&submin;&sub1;&sub5;) Aralkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Mono- und Dialkylaminosulfonyl, Mono- und Diarylaminosulfonyl, Mono- und Diaralkylaminosulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminothiocarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkoxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonylalkyl, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkoxy, Alkoxycarbonylalkoxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylthio oder mit 3,4-Methylendioxy, 3,4- Ethylendioxy, und 3,4-Propylendioxy.
  • Bevorzugte Werte von R&sup8; und R&sup9; sind Halogen, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl (weiterhin wahlweise substituiert mit einem oder zwei aus Chlor, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, 3,4- Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Propylendioxy, Amino), 4-Phenylphenyl (Biphenyl), C&sub1;&submin;&sub6; Aminoalkyl, Carboxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 3,4- Propylendioxy, Amino, C&sub1;&submin;&sub6; Alkanoylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aroylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Hydroxyalkyl, Thienyl (weiterhin wahlweise substituiert mit einem oder zwei aus Chlor, Amino, Methyl, Methoxy oder Hydroxy) und Tetrazolyl. Bevorzugter ist R² Thienyl, Oxazolyl, oder Thiazolyl, wahlweise substituiert mit irgendeiner der vorstehend erwähnten Gruppen).
  • Beispiele von bevorzugten R&sup8; und R&sup9; Gruppen umfassen 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, Methyl, 4-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 3-(2,4-Dimethylthien-5-yl)phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 5-(Carboxymethyl)thien-2-yl, Phenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Propylendioxyphenyl, Naphth-2-yl, 3-Phenyl-4-(tetrazol- 5-yl)phenyl, 2,4-Dichlorphenyl), 4-Phenylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 3- Phenylphenyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl, 4-Chlor-3-methylphenyl, 5- Methyl-4-phenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl), 3-Fluor-5-trifluormethylphenyl, 3-Bromphenol, 3,4-Methylendioxyphenyl, 4- Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 2-Methoxyphenyl, 6-Phenyl-2- pyridyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3- Methylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2-Chloro-3- pyridyl, Phenoxymethyl, Cyclohexyl, 2-Hydroxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4- pyridyl, 3-Chlor-4-pyridyl, 2-Chlorphenylamino, 3-Methoxyphenylamino, Phenylamino, 2,5- Dimethoxyphenylamino, Amino, 4-Chlor-2-methylphenylamino, 4-Dimethylaminophenylamino, 4-Methoxyphenylamino, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 3-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 2-Fluorphenylamino, 2,4,5-Trimethylphenylamino, 3-Chlor-2-methylphenylamino, 2-Isopropylphenylamino, 4-Benzyloxyphenylamino, 2-Bromphenylamino, 2,5-Dichlorphenylamino, 2-Brom-4-methylphenylamino, 2,3-Dichlorphenylamino, 3,4,5-Trimethoxyphenylamino, 2-Piperidinylethylamino, 4-Methylphenylamino, 2-Thienyl, 2-5,6,7,8-Tetrahydronaphthyl, 3-(2-Phenoxyessigsäure)phenyl, 2-(2-Phenoxyessigsäure)phenyl, Diphenylmethylamino, 3-Phenylpropylamino, 3-Phenylphenyl, Phenylthiomethyl, 2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl und Isopropyl.
  • Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene mit Formel I, worin:
  • X Schwefel ist;
  • Y eine kovalente Bindung ist;
  • Z NR&sup5;R&sup6; ist;
  • R¹ Wasserstoff ist;
  • R³ Methylthio oder Methyl ist;
  • R&sup4;, R&sup5; R&sup6; alle Wasserstoff sind; und
  • R² Formel II ist, wo Ar Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzothienyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist; und R&sup8; und R&sup9; unabhängig Wasserstoff oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl oder Heterocyclus sind, wahlweise substituiert mit einem, zwei oder drei Chlor, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Amino, Carboxy, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Dimethoxyphenyl, Carboxyalkoxyphenyl, Alkoxycarbonylalkoxy, Carboxyethoxy, Alkylsulfonylaminophenyl, Arylsulfonylaminophenyl, Acylsulfonylaminophenyl, Aralkylsulfonylaminophenyl, Heteroarylsulfonylaminophenyl, wobei der Heteroarylabschnitt wahlweise substituiert ist mit Halo oder C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Chlorophenyl, Dichlorophenyl, Aminophenyl, Carboxyphenyl, Nitrophenyl, oder mit 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, und 3,4-Propylendioxy.
  • Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene mit Formel I, worin:
  • X Schwefel ist;
  • Y eine direkte kovalente Bindung ist;
  • Z NR&sup5;R&sup6; ist;
  • R¹ Wasserstoff ist;
  • R² Alkyl, Ar(alkyl), Alkylsulfonyl, -SO&sub2;-alkyl, Amido, Amidino oder
  • ist, worin
  • Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyridyl;
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, Phenyl, Naphthyl, Alkyl, Pyridyl, Oxazolyl, Furanyl, Cycloalkyl und Amino, wobei irgendwelche von ihnen wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkaryl, Heteroaryl, Phenyl, Naphthyl, Alkoxy, Aryloxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Fluorenyl, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Propylendioxy, Arylsulfonamido, Alkylsulfonamido und Aryloxy, wobei jeder der 1 bis drei Substituenten weiterhin wahlweise mit einer Gruppe oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, ausgewählt aus Alkoxy, Haloalkyl, Halogen, Alkyl, Amino, Acetyl, Hydroxy, Dialkylamino, Dialkylaminoacyl, Monoalkylaminoacyl, -SO&sub2;-heteroaryl, -SO&sub2;-aryl oder Aryl;
  • R³ -SO&sub2;-alkyl, Trifluormethyl, S(O)-alkyl, Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Aralkylthio ist; und
  • R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Ausführungsform sind jene, wo Ar ein Thiazolyl, vorzugsweise Thiazol-2-yl oder Thiazol-4-yl ist, und wenigstens einer von R¹&sup7; und R¹&sup8; substituiertes Phenyl, vorzugsweise an der 4-Position der Thiazol-2-yl-Gruppe, ist. Ebenfalls werden Verbindungen bevorzugt, wo R² eine 4-Phenylthiazol-2-yl-Gruppe ist, wobei das Phenyl weiterhin wahlweise substituiert ist, und R³ Methylthio ist.
  • Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene mit Formel III:
  • oder deren Salz, worin
  • A Methylthio oder Methyl ist;
  • G' -O-, -S-, -NH- oder eine kovalente Bindung ist;
  • n eine ganze Zahl von 1-10, vorzugsweise 1-6 ist;
  • m eine ganze Zahl von 0-1 ist; und
  • R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R' und R" mit dem N-Atom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen einen 3-8- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein zusätzliches O-, N-, oder S- Atom enthält, und wenn der 3-8-gliedrige heterocyclische Ring ein zusätzliches N-Atom enthält, das zusätzliche N-Atom wahlweise mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, C&sub6;&submin; &sub1;&sub0;Ar(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl substituiert ist.
  • Am meisten bevorzugte Verbindungen mit Formel III sind jene, bei denen R' und R", zusammengenommen mit dem N-Atom, mit dem sie verbunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl, welche weiterhin wahlweise mit 1 bis 4 Nicht-Wasserstoff Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Diarylaminocarbonyloxy, Mono- oder Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Mono- oder Dialkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio, wobei jeder dieser Substituenten die bevorzugten Werte aufweist, die für die vorstehenden Formel I und II festgesetzt sind.
  • Beispiele dieser bevorzugten Verbindungen mit Formel III umfassen 5-Methylthio-4-[4-(3- {[N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidin, 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)phenyl](1,3- thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-[4-(3-{[N-(2-Aminoethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(4-{3-[2-(4-Acetylpipiperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(4- {3-[2-(4-Methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy)phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin, die in Beispiel 151 beschriebene Verbindung, 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2- [4-benzylpiperazinyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidin, (D,L)-4-(4- {3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin, 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidin, (D,L)-Ethyl-1-(2-{3[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol- 4-yl]phenoxy}acetyl)piperidin-2-carboxylat, 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2- [4-benzylpiperidyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidin, (D,L)-4-(4-{3- [2-(3-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin, 4-(4-{3-[2-(4-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(4-{3-[2-(2-Azabicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoethoxy]- phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, (D,L)-Ethyl-1-(2-{3-[2-(5- amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yI]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxylat, 5- Methylthio-4-(4-[3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)ethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}- thiophen-2-carboxamidin, Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-4-carboxylat, 4-(4-{3-[2-((3R)-3-Hydroxypiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, D,L-4-(4-{3-[2-(2- Ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(4-{3-[2-((35)-3-Hydroxypyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, D,L-4-[4-(3-{2-[3-(Hydroxymethyl)piperidyl]-2-oxoethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{4-[3-(2-{(2R)-2- [(Phenyiamino)methyl)pyrrolidinyl}-2-oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-[4-(3-(2-[(3R)-3-(Methoxymethyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethoxy}- phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 1-(2-(3-[2-(5-Amidino-2- methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxamid, und 2-{3-[2- (5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl)-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}essigsäure.
  • Eine sechste bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene mit Formel IV
  • oder deren Salz, worin
  • A Methylthio oder Methyl ist; und
  • R''' Wasserstoff, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Amino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Monoalkylamino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Dialkylamino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Heterocyclus (C&sub2;&submin;&sub6;)alkyl wie Morpholinoalkyl, Piperazinylalkyl und dergleichen, C&sub1;&submin;&sub6; Alk(C&sub6;&submin; &sub1;&sub4;) aryl, Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino(C&sub1;&submin; &sub6;)älkyl, Hydroxy(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl oder Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist, welche weiterhin wahlweise mit 1-4 Nicht-Wasserstoff Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Formylamino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Acylamino, Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)acyl, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxy, (C&sub6;&submin; &sub1;&sub0;)Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylaminocarbonyloxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylsulfonyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylsulfonyl, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylsulfonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylsulfonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonylamino, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylsulfonylamino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxycarbonylamino, (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkoxycarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;Aryloxycarbonylamino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylaminothiocarbonyl, (C6 10)Ar(C1-6)alkoxy, Carboxy, (C&sub1;&submin;&sub6;)Carboxyalkyl, C&sub1;&submin;&sub6;Alkoxycarbonyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylthio und (C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylthio.
  • Beispiele von bevorzugten Verbindungen mit Formel IV umfassen 4-{2-[(3- Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(4- Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4- Dimethylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4- {2-[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(Diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(3-phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2- carboxamidin, 4-{2-[(2-Fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin, 4-{2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[2-(Methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol- 4-yl))thiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2-Brom-4-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2,3-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]- (1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino]- (1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[(4-Methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4-Phenoxyphenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4- benzylphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4- (piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4- [2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-[2-(2- naphthylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidin, 4-[2-(2H-Benzo(3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(7-Bromfluoren-2-yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(4-Cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio- 4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5- Methylthio-4-[2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-[2-({3-[(Methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[(4-(Carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thia- zol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)thiophen- 2-carboxamidin, 4-(4-Isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin.
  • Viele synthetische Verfahren die zur Bildung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, involvieren im Allgemeinen die Bildung eines Amidins aus einem Carbonsäurederivat, wie einem Ester. In dem Prozess wird eine Lewis-Säure, wie Trimethylaluminium, zu einer Ammoniakquelle, wie Ammoniumchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Toluol, unter einer inerten Atmosphäre (z. B. unter einer Stickstoff- oder Argongasatmosphäre) bei einer Temperatur zwischen -15ºC und 5ºC, vorzugsweise bei 0ºC, zugegeben. Ein geeignetes Carbonsäurederivat wird zu der Mischung zugegeben und die Mischung wird für eine vorbestimmte Zeitdauer, vorzugsweise zwischen 1 Std. und 24 Std., noch beüorzugter zwischen 1 Std. und 4 Std., am Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt und das Amidinprodukt wird durch bekannte Verfahren isoliert.
    • Beschreibung von Synthesen Schema 1a
  • Schema 1a veranschaulicht einen allgemeinen Zugang zu Verbindungen mit Formel I, worin X = S, R² = Alkylthio, Aralkylthio, Arylthio, Alkyloxy, Aralkyloxy oder Aryloxy, Y = Bindung und Z = NR&sup5;R&sup6;. Wenn R²² und R²³ von Verbindungen 2 und 3 in dem Endprodukt beibehalten werden, entsprechen sie R² bzw. R³ von Formel I. Ansonsten stellen R²¹ und R²² Gruppen dar, die nach Transformationen, R² und R³ von Formel I werden.
  • Ausgehend von dem Heterocylus, wo X = S, der mit zwei Abgangsgruppen geeignet substituiart ist, können die Abgangsgruppen sequentiell durch geeignete Nukleophile ersetzt werden (vorzugsweise das Anion der Gruppe R²¹ oder R²², welche zu substituieren sind), um die Morio- oder Disubstituierten Heterocyclen herzustellen. Beispiele von Abgangsgruppen umfassen Halogene (Chlor, Brom oder Iod), Sulfonate (Methansulfonat, Toluolsulfonat oder Trifluormethansulfonat) oder Sulfone (Methylsulfonyl). Bevorzugte Nukleophile umfassen Anionen von Thiolen oder Alkoholen, die als Gegenion ein Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natriuml, Lithium, Kalium, Magnesium oder Cäsium, oder in einigen Fällen, ein Übergangsgruppenmetall, wie Zink, Kupfer oder Nickel, aufweisen. In bestimmten Fällen, in denen das verwendete Nukleophil ein Anion am Kohlenstoff enthält, kann eine Katalyse der Ersetzung für diese Transformation nützlich sein. Beispiele von Katalysatoren werden Verbindungen umfassen, die Palladium, Silber oder Ni Salze enthalten.
    • Schema 1b
  • Schema 1b veranschaulicht Zugänge zur Bereitstellung der Funktionalität von Y(CNR&sup4;)Z in Verbindungen mit Formel I, worin X = S, R²² und R²¹ wie in Schema 1a definiert sind. In Abhängigkeit von der Natur der Gruppe W in 3 können einige Verfahren bei der Transformation von W zu Y(CNR&sup4;)Z verwendet werden.
  • Wenn W in 3 eine Cyan-Gruppe (CN), ein primäres Amid (CONH&sub2;) oder ein Ester (CO&sub2;R²³) ist, kann eine direkte Umwandlung zu einem unsubstituierten Amidin 5 (d. h. Formel I, wo Y = Bindung, Z = NR&sup5;R&sup6; und R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; = H) durch Behandlung mit einem Reagens durchgeführt werden, das aus einer Lewissäure besteht, die mit Ammoniak komplexiert ist. Dieser Komplex wird durch Behandlung von Ammoniak oder eines Ammoniumsalzes, vorzugsweise einem Ammoniumhalogenid und am meisten bevorzugt Ammoniumchlorid oder -bromid, mit einer geeigneten Lewissäure, vorzugsweise einem Trialkylaluminium und am meisten bevorzugt Trimethyl- oder Triethylaluminium, in einem zu der verwendeten Lewissäure inertem Lösungsmittel hergestellt. Zum Beispiel, wenn eine Trialkylaluminium- Lewissäure mit einem Ammoniumhalogenid verwendet wird, findet eine Reaktion mit einem Verlust von einem Equivalent Alkan statt, um den Dialkylhaloaluminium-Komplex von Ammoniak herzustellen (siehe zum Beispiel Sidler, D. R., et al. J. Org. Chem., 59: 1231 (1994)). Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln umfassen ungesättigte Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole oder Mesitylen, vorzugsweise Toluol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan, Chlorbenzol und Dichlorbenzol. Die Amidinreaktion wird im Allgemeinen bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 40-200ºC, noch bevorzugter 80-140ºC und am meisten bevorzugt bei der Rückflusstemperatur eines Lösungsmittels in dem Bereich von 80-120ºC durchgeführt.
  • Wenn W eine Cyan-Gruppe (CN) ist, ist ebenfalls eine direkte Umwandlung zu einem mono- und di-substituierten Amidin 5 (R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; = H) durch Behandlung mit einem Reagens möglich, das aus einer Lewissäure, vorzugsweise einem Trilakylaluminium besteht, das mit einem mono- oder disubstituierten Amin H&sub2;NR&sup5; oder HNR&sup5;R&sup6; komplexiert ist (Garigipati, R., Tetrahedron Lett. 31: 1969 (1990)). Alternativ kann die gleiche Addition eines mono- oder disubstituierten Amins durch ein Kupfersalz, wie Cu(I)chlorid, katalysiert werden (Rousselet, G., et al., Tetrahedron Lett. 34: 6395 (1993)).
  • Wenn W in 3 eine Carboxylgruppe (CO&sub2;H) ist, kann eine indirekte Umwandlung zu einem Amidin 5 durch anfängliche Veresterung zu 4 durch irgendeins einer Anzahl von wohlbekannten Dehydratisierungsmitteln (zum Beispiel, Dicyclohexylcarbodiimid) mit einem Alkohol (R²³OH) durchgeführt werden. Noch bevorzugter kann 4 durch anfängliche Bildung eines Säurechlorids durch Behandlung von 3 mit irgendeinem einer Anzahl von Anhydriden von HCl und anderen Säuren, wie Thionylchlorid, POCl&sub3;, PCl&sub3;, PCl&sub5; und noch bevorzugter Oxalylchlorid, mit oder ohne einem zugesetzten Katalysator wie N,N-Dimethylformamid (DMF), gefolgt von dem Alkohol R²³OH hergestellt werden. Die Umwandlung zu dem unsubstituierten Amidin 5 (Ra, R&sup5;, R&sup6; = H) kann durch Behandlung mit einer Lewissäure durchgeführt werden, die mit Ammoniak komplexiert ist.
  • Amidine 5 können ebenfalls durch Umwandlung von 3 (W = CN) zu Iminoethern 6 durch Aussetzen zu einer starken Säure wie Salzsäure, HBF&sub4; oder einer anderen nicht-nukleophilen Säure, vorzugsweise gasförmiger HCl, in der Gegenwart eines Alkohols R²³OH (R²³ = Alkyl, verzweigtes Alkyl oder Cycloalkyl, vorzugsweise Me oder Et) und am meisten bevorzugt mit dem Alkohol als Lösungsmittel indirekt hergestellt werden. Alternativ kann, wenn W = CONH&sub2;, die Umwandlung zu einem Iminoether durch Behandlung mit einem Trialkyloxoniumsalz (Meewein's Salz) durchgeführt werden. In jedem Fall stellt die Behandlung des Iminoethers mit Ammoniak (R&sup5;, R&sup6; = H) oder einem mono- oder disubstituierten Amin (HNR&sup5;R&sup6;) die entsprechenden unsubstituierten oder substituierten Amidine 5 bereit (d. h. durch klassische Pinner-Synthese: Pinner, A., Die Iminoaether und ihre Derivate, Verlag R. Oppenheim, Berlin (1892)).
  • Wenn R = NH&sub2;, stellt eine Behandlung mit einem Reagens Z(CNR&sup4;)L, wo Z = Alkyl und L eine Abgangsgruppe, wie O-alkyl und vorzugsweise OMe ist, eine Untergruppe von Amidinen 135 (Z = Alkyl) bereit, die zu 5 (Formel 1, wo Y = NH, Z = H oder Alkyl) isomer sind. Beispiele von Reagenzien für diese Reaktion umfassen Methyl- oder Ethylacetimidathydrochlorid. Alternativ ergibt eine Behandlung von 3 (W = NH&sub2;) mit einem Trialkylorthoformiatester, vorzugsweise Trimethyl- oder Triethylformiat, gefolgt von R&sup4;NH&sub2; die entsprechenden Formidine 135 (Z = H) (Formel I, wo Y = NH, Z = H).
  • Auch, wenn W = NH&sub2;, kann 3 mit einem Reagens Z(CNR&sup4;)L behandelt werden, wo R&sup4; = H und Z = NR&sup5;R&sup6; und L eine Abgangsgruppe, wie Pyrazol, Methylpyrazol, SO&sub3;H, S-alkyl, S- aryl, Trifluormethansulfonat (OTf) oder Trifluormethansulfonamid (NHTf), vorzugsweise Pyrazol, SO&sub3;H oder Trifluomethansulfonamid (NHTf), ist. Beispiele dieser Reagenzien umfassen Aminoiminosulfonsäure (Miller, A. E. und Bischoff, J. J., Synthesis, 777 (1986) und 1H-Pyrazol-1-carboxamidinhydrochlorid (Bernatowicz, M. S., et al., J. Org. Chem. 57: 2497 (1992)). Eine derartige Behandlung stellt Guanidine 136 (Formel I, wo Y = NH, Z = NR&sup5;R&sup6;) direkt bereit. Alternativ kann ebenfalls ein Reagens (Z(CNP¹)L verwendet werden, wo Z = NHP² und L wieder eme Abgangsgruppe, wie Pyrazol, Methylpyrazol, SO&sub3;H, S-alkyl, S-aryl, Triflormethansulfonat (Otf) oder Trifluormethansulfonamid (NHTf) ist, um geschützte Guanidine (P¹, P² = Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl oder Polymer-gebundenes Alkoxycarbonyl ähnlich zu jenen, die nachstehend in Schema 4a beschrieben sind) bereitzustellen, wo die Schutzgruppen P¹ und P² dann entfernt werden können, um die unsubstituierten 136 (R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; = H) zu ergeben. Geschützte Guanidine sind vorteilhaft, wenn weitere Transformationen nach der Einführung der Guanidinfunktionalität erforderlich sind, wobei ein ungeschütztes Guanidin nicht stabil sein wird. Beispiele dieser geschützten Reagenzien umfassen Reagenzien wie N,N = Bis(tert-butoxycarbonyl)-S-methylthioharnstoff (Bergeron, R. J. und McManis, J. S., J. Org. Chem. 52: 1700 (1987)), N,N'- Bis(benzyloxycarbonyl)-1H-pyrazol-1-carboxamidin oder N,N'-Bis(tert-butoxycarbonyl)-1Hpyrazol-1-carboxamidin (Bernatowicz, M. S., et al., Tetrahedron Letters, 34: 3389 (1993)), N,N'-tBih(benzyloxycarbonyl)-N"-trifluomethansulfonylguanidin und N,N'-Bis(bis(tert- butoxycarbonyl)-N"-trifluomethansulfonylguanidin (Feichtinger, K. et al. J. Org. Chem. 63: 3804 (1998)). Detaillierte Beschreibungen und Beispiele dieser Schutzgruppen und ihre Verwendung als Schutz für Amidine sind weiterhin in Schemen 4a, 4b und 5 umrissen.
  • Wenn W in 3 ein Ester (CO&sub2;R²³) oder eine Carboxylgruppe (CO&sub2;H) ist, kann eine indirekte Umwandlung zu einem N-substituierten oder unsubstituierten Methylamidin (Formel I, wo Y = CH&sub2;, Z = NR&sup5;R&sup6;) durch anfängliche Reduktion des Esters oder Carboxyls durch irgendeins aus einer Anzahl von wohl-bekannten Reduktionsmitteln durchgeführt werden. Wenn W in 3 ein Ester (CO&sub2;R²³) ist, umfassen Beispiele von Reduktionsmitteln Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid (LAH) und Lithiumborhydrid. Wenn W in 3 eine Carboxylgruppe (CO&sub2;H) ist, umfassen Beispiele von Reduktionsmitteln LAH und Boran, komplexiert mit THF, Dimethylsulfid, Dimethylamin oder Pyridin. Das resultierende Hydroxymethylderivat (W = CH&sub2;OH) wird zu einem Cyanmethylderivat (W = CH&sub2;CN) durch anfängliche Bildung einer Abgangsgruppe (W = CH&sub2;L) umgewandelt, wobei die Abgangsgruppe L ein Halogen (Chlor, Brom oder Iod) oder ein Sulfonatester (zum Beispiel Methansulfonat, Toluolsulfonat oder Trifluomethansulfonat) ist. Die Ersetzung von L durch Cyanid kann dann durch Behandlung mit einem Metallcyanid wie LiCN, NaCN, KCN oder CuCN in einem polaren Lösungemittel wie DMF und mit oder ohne einen Katalysator, wie ein Kronenether, durchgeführt werden, um das Cyanmethylderivat zu ergeben (siehe zum Beispiel, Mizuno, Y., et al, Synthesis, 1008 (1980)). Noch bevorzugter kann die Umwandlung W = CH&sub2;OH zu W = CH&sub2;CN durch eine Mitsunobu-Reaktion (Mitsunobu, O., Synthesis, 1 (1981)) unter Verwendung eines Azodicarboxylatesters wie Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat, PPh&sub3; und einer Cyanidquelle wie HCN und noch bevorzugter Acetoncyanhydrin (Wilk, B. Synth. Commun. 23: 2481 (1993)) durchgeführt werden. Die Behandlung des resultierenden Cyanmethyl-Intermediats (W = CH&sub2;CN) unter den für die Umwandlung von 3 (W = CN) zu 5 (entweder direkt odr indirekt durch 6) beschriebenen Bedingungen stellt die entsprechenden Amidinomethylprodukte bereit.
    • Schema 1c
  • Wenn sie nicht kommerziell erhältlich sind, können Alkylthiothiophene (3, X = S, R¹ = OH oder NH&sub2;, R²¹ = SR&sup5;&sup4;, W = CN, CO&sub2;R²³, CONH&sub2;) durch die in Schema 1c veranschaulichten Verfahren synthetisiert werden. Die Kondensation von Kohlenstoffdisulfid und eines Malonsäureesterderivats (R&sup5;²CH&sub2;R²²) in der Gegenwart von zwei Alkylierungsreagenzien R&sup5;&sup4;L und WCH&sub2;L und einer Base in einem geeigneten Medium stellen 3 bereit (Dolman, H., Europäische Patentanmeldung Nr. 0 234 622 A1 (1987)). Wenn R²² = R&sup5;² = CN, wird der resultierende R¹ NH&sub2; sein; wenn R²² = R&sup5;² = CO&sub2;R²³, wird der resultierende R¹ OH sein; und wenn R²² und R&sup5;² = CN, CO&sub2;R²³, kann der resultierende R¹ ausgewählt werden, OH oder NH&sub2; zu sein (und R²² = CN oder CO&sub2;R²³), in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen und der Reihenfolge der Reagenzienzugabe. Beispiele von für diese Transformation geeignten Malonsäurederivaten umfassen Malonatdiester wie Dimethylmalonat oder Diethylmalonat (R&sup5;², R²² = CO&sub2;R²³, R²³ = Me oder Et), Malononitril (R&sup5;², R²² = CN) oder Methyl- oder Ethylcyanacetat (R&sup5;² = CO&sub2;R²³, R²² = CN, = Me oder Et), sind aber nicht darauf beschränkt. Abgangsgruppen L umfassen Halogenide wie Chlorid, Bromid oder Iodid, vorzugsweise Bromid oder Iodid, oder Sulfonate wie Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Methansulfonat oder Trifluormethansulfonat. Beispiele vom Alkylierungsreagens R&sup5;&sup4;L umfassen primäre oder sekundäre Alkyl-, Allyl- oder Aralkyl-halogenide oder -sulfonate, wie Methyliodid, Isopropylbromid, Allylbromid, Benzylchlorid oder Methyltrifluormethansulfonat oder einen 2-Haloester wie tert-Butyl-2-bromacetat. Beispiele von Alkylierungsreagenzien WCH&sub2;L umfassen 2-Chloracetonitril, Methyl-2-bromacetat oder 2-Bromacetamid. Geeignete Medien sind im Allgemeinen polare aprotische Lösungsmittel, zum Beispiel, N,N- Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMA), N-Methylpyrrolidinon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), vorzugsweise DMF.
  • Alternativ können Verbindungen 3 (R²² = CN) von Vorläufern 138 (von Malononitril, R&sup5;&sup4;L und Kohlenstoffdisulfid hergeleitet), einem Thioglycolat WCHSH und einer Base in einem geeigneten polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol synthetisiert werden (Tominaga, Y., et al, J. Heterocyclic Chem. 31: 771 (1994)).
  • Wenn 3 eine Aminogruppe bei R¹ enthält, kann sie mit anschließendem Verlustvon Stickstoff diazotiert werden, um 3, R¹ = H durch Behandlung mit einem Nitrosierungsmittel in einem geeignetfn Lösungsmittel, zu ergeben. Nitrosierungsmittel umfassen Nitrosoniumtetrafluorborat, salpetrige Säure oder noch bevorzugter und Alkylnitritester wie tert-Butylnitrit. Geeignete Lösungsmittel sind jene, die zu Nitrosierungsmitteln stabil sind, vorzugsweise DMF, Benzol oder Toluol.
    • Schema 1d
  • Wenn sie nicht kommerziell erhältlich sind, können in Schema 1a verwendete heterocyclische Vorläufer 1 oder 2 (X = S; W = CO&sub2;R²³, COOH; L = Halogen) durch die in Schema 1c veranschaulichten Verfahren hergestellt werden. In Abhängigkeit von den verwendeten Bedingüngen ergibt die Behandlung von Verbindungen wie 139 mit elementarem Halogen (Cl&sub2;, Br&sub2; oder I&sub2;, vorzugsweise Br&sub2;) oder einem N-Halosuccinimid-Reagens, vorzugsweise N- Bromsuccinimid (NBS) direkt entweder 1 oder 2. Eine Beschreibung von geeigneten Lösungsmitteln und Bedingungen, um selektiv 1 oder 2 zu erzeugen, werden in Karminski- Zamola, G., et al., Heterocycles 38: 759 (1994); Divald, S., et al. J. Org. chem. 41: 2835 (1976); und Bury, P. et al., Tetrahedron 50: 8793 (1994) gefunden.
    • Schema 2a
  • Schema 2a veranschaulicht die Synthese von Verbindungen 12, die die Unterklassse von Verbindungen darstellen, für die R² Formel II ist, wo Ar = 2-Thiazolyl, Y = Bindung und Z = NR&sup5;R&sup6;. Ausgehend von Verbindung 1 (L = Br) und unter Verwendung der für Schema 1a diskutierten sequentiellen Ersetzungsmethodik, kann R²¹ zuerst eingeführt werden, um 7 zu ergeben. Dies wird von einer zweiten Ersetzung mit einem Metallcyanid wie Kupfer(I)cyanid, Natriumcyanid oder Lithiumcyanid, und noch bevorzugter Kupfer(I)canid, bei einer Temperatur von 80-200ºC, und vorzugsweise bei 100-140ºC, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise DMF oder DMSO, gefolgt, um 8 zu ergeben. Nach einer Veresterung durch irgendeins der für die Umwandlung von 3 zu 4 beschriebenen Mittel wird die Umwandlung zu dem Thioamid durch Behandlung des Nitrils mit irgendeinem der in dem Fachgebet wohl-bekannten Verfahren durchgeführt (siehe zum Beispiel Ren, W., et al., J. Heterocyclic Chem. 23: 1757 (1986) und Paventi, M. und Edward, J. T., Can. J. Chem. 65: 282 (1987)). Ein bevorzugtes Verafhren ist die Behandlung des Nitrils mit Schwefelwasserstoff in der Gegenwart einer Base wie ein Trialkyl- oder heteocyclisches Amin, vorzugsweise Triethylamin oder Pyridin, in einem polaren Lösungmittel wie Aceton, Methanol oder DMF und vorzugsweise Methanol. Eine Umwandlung zu dem Thiazol kann durch die klassische Hantzsch-Thiazol-Synthese durchgeführt werden, gefolgt von Amidinbildung, wie in Schema 1b diskutiert.
    • Schema 2b
  • Schema 2b veranschaulicht die Synthese von Verbindungen, die die Unterklasse von Verbindungen darstellen, für die R² Formel II ist, wobei sie zusätzlich dazu, dass sie ein alternativer Weg zu Ar = 2-Thiazolyl (20) (siehe 12, Schema 2a) ist, auch Verbindungen mit Formel II, wo Ar = 2-Oxazolyl (16) oder 2-Imidazolyl (18) (Y = Bindung und Z = NR&sup5;R&sup6;) bereitstellt. Ausgehend von Verbindung 9 kann eine selektive Hydrolyse des Nitrils mit einer Tetrahalophthalsäure, voruzugsweise Tetrafluor- oder Tetrachlorphthalsäure, verwendet werden, um 7 gemäß dem Verfahren von Gribble, G. W., et al., Tetrahedron Lett. 29: 6557 (1988) zu ergeben. Eine Umwandlung zu dem Säurechlorid kann unter Verwendung der für die Umwandlung von 3 zu 4 diskutierten Prozeduren, vorzugsweise mit Oxalylchlorid in Dichlormethan in der Gegenwart einer katalytischen Menge DMF, durchgeführt werden. Eine Kupplung des Säurechlorids an ein Aminoketon (R²&sup6;COCH(R²&sup7;)NH&sub2;) kann in der Gegenwart eines Säurefängers, vorzugsweise N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt werden um das allgemeine Intermediat 14 zu ergeben. Alternativ kann eine Kupplung des Säurechlorids an ein weniger-substituiertes Aminoketon (R²&sup6;COCH&sub2;NH&sub2;) verwendet werden, gefolgt durch wahlweise Alkylierung mit Alkylierungsreagens R²&sup7;L in der Gegenwart einer Base, vorzugsweise NAH oder t-BuOK. Eine Transformation von 14 zu den entsprechenden 2-Oxazolyl- (15), 2-Imidazolyl- (17) oder 2-Thiazol- (19) Estern kann durch die Methodik von Suzuki, M., et al., Chem. Pharn. Bull. 34: 3111 (1986) durchgeführt werden, gefolgt von Amidinierung gemäß Schema 1b. Zudem ist eine direkte Umwandlung von Ketoamid 14 zu Imidazolylderivat 18 unter den gleichen Bedingungen für die Umwandlung von 17 zu 18 möglich wenn die über einen verlängerten Zeitraum, vorzugsweise länger als 2 Srd., durchgeführt wird.
    • Schema 2c
  • Schema 2c beschreibt einen allgemeinen Weg zur Synthese von Oxazolen, Imidazolen und Thiazolen mit Struktur 27, 29 bzw. 31. Säure 2 (siehe Schema 1a) wird zu dem Ester durch Verfahren umgewandelt, die in dem Fachgebiet wohl-bekannt sind (Theodora W. Greene und Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Zum Beispiel wird Methylester 21 durch Behandeln der Säure in einem geeignten Lösungsmittel wie Methanol mit Trimethylsilyldiazomethan gebildet. Alternativ wird die Säure mit Oxalylchlorid und katalytischen Mengen Dimethylformamid (DMF) in einem geeignten Lösungsmittel wie Dichlormethan behandelt, um das Säurechlorid zu bilden, das dann mit Methanol behandelt wird, um den Methylester zu ergeben. Ester 21 wird mit einem Palladium(0)katalysator, wie Palladiumtetrakistriphenylphosphin, und einem Alkylstannan, wie Hexan-butyldistannan oder Tri-n-butylzinnchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, bei erhöhten Temperaturen (50ºC-120ºC) behandelt, um das Arylstannan mit der allgemeinen Struktur 22 zu ergeben (Stille; J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524). Das Stannan 22 wird dann mit Säurechloriden in der Gegenwart eines Palladium(0)katalysators behandelt, um Keton 23 zu ergeben. Das Keton wird mit Ammoniak/Ammoniumchlorid behandelt, um Amin 24 zu ergeben. Alternativ wird das Keton mit einem Azid wie Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF zur Reaktion gebracht und das resultierende Azidoketon wird mit einem geleigneten Reduktionsmittel, wie die katalytische Hydrierung in der Gegenwart von Palladium auf Kohle und einer Säure wie HCl, zum Amin 23 reduziert. (Chem. Pharm Bull. 33: 509-514 (1985)). Ketoamide 25 werden durch Kupplung des Ketoamins 24 mit einer Vielfalt an geeignet funktionalisierten Säurechloriden gebildet. Alternativ kann die Amidkupplung unter Verwendung einer großen Anzahl von Peptidkupplungsreagenzien wie 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (Sheehan, J. C., et al., J. Am. Chem. Soc., 77: 1067 (1955)) oder Castro's Reagens (BOP, Castro, B., et al., Synthesis 413 (1976)) durchgeführt werden. In einem anderen Zugang werden Amide 25 direkt aus Ketonen 23 durch Reagieren mit verschiedenen Amidsalzen in einem geeigneten Lösungmittel wie DMF gebildet. Die Amidsalze werden durch Behandeln der Amide mit einer geeignten Base wie Natriumhydrid (NaH) erzeugt. Zum Beispiel wird Acetamid mit NaH in DMF bei 0ºC behandelt, um Natriumacetamid zu ergeben. Ketoamid 25 wird zu dem Oxazol 26, Imidazol 28 und Thiazol 30 unter Verwendung von Prozeduren cyclisiert, die ähnlich zu denen sind, die in Schema 2b gezeigt sind. Oxazol 26, Imidazol 28 und Thiazol 30 werden mit Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid in refluxierendem Toluol behandelt, um die Amidine 27, 29 bzw. 31 zu ergeben
    • Schema 2d
  • Schema 2d veanschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Beispiele 42-43, wo R²¹ und R&sup4;³ in Formel I den Gruppen R³ bzw. R² entsprechen. Die Säuren 2 können durch Behandlung mit Base, wie n-Butyllithium oder sec-Butyllithium, gefolgt von Trimethylzinnchlorid, zu dem Stannan umgewandelt werden. Die resultierende Säure kann dann zu dem Ester 22 durch Verfahren umgewandelt werden, die in dem Fachgebiet wohlbekannt sind (Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc 1991). Zum Beispiel kann der Methylester durch Behandeln der Säure 2 mit Trimethylsilyldiazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden. Das Stannan 22 kann mit geeigneten Halogeniden in der Gegenwart von katalytischen Mengen eines Palladiumkatalysators, wie Palladiumtetrakistriphenylphosphin, zur Reaktion gebracht werden, um die Ester 32 zu ergeben (Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25: 508-524 (1986)). Diese Ester werden dann mit Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid in refluxierendem Toluol behandelt, um die Amidine 33 zu ergeben. In dem Fall, in dem R&sup4;³Ln (n = 2), kann dieses mit einer Aryl-, Heteroaryl- oder Vinylboronsäure oder -ester kreuz-gekoppelt werden, um Verbindungen 34 zu ergeben (Miyaura, N. und Suzuki, A. Chem. Rev. 95: 2457-2483 (1995)). Dies kann allgemein in der Gegenwart von katalytischen Mengen eines Palladium(0)katalysators, wie Tetrakistriphenylphosphinpalladium, und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in DMF bei 90ºC durchgeführt werden. Ähnliche Kreuz-Kupplungsreaktionen können ebenfalls unter Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Vinylstannanen anstelle von Boronsäuren oder Estern erzielt werden. Diese Ester weiden zu den Amidinen 35 in der vorher beschriebenen Weise umgewandelt.
    • Schema 2e
  • Schema 2e stellt eine Modifikation zu der Methodik dar, die die Schema 2b umrissen ist, die die Synthese von Verbindungen mit Formel II erlaubt, wo Ar = 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl oder 2-Imidazolyl (Y = Bindung und Z = NR&sup5;R&sup6;), die aber zu 16, 18 oder 20 in den relativen Positionen von Substituenten R²&sup6; und R²&sup7; regioisomer sind. Dies ist in Schema 2b durch die Synthese von 2-Oxazolylderivat 39 veranschaulicht. Säure 13 kann folglich mit einem Hydroxy-haltigen Amin R²&sup7;CH(NH&sub2;)CH(R²&sup6;)H gekoppelt werden, um Amid 36 durch eine Anzahl von in dem Fachgebiet wohl-bekannten Amidkupplungsreagenzien zu ergeben (siehe Bodanszky, M. und Bodanszky, A., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York (1984)). Noch bevorzugter kann 13 zu dem entsprechenden Säurechlorid unter Verwendung irgendeiner der zur Umwandlung von. 3 zu 4 erwähnten Prozeduren umgewandelt werden, gefolgt von der Behandlung mit dem R²&sup7;CH(NH&sub2;)CH(R²&sup6;)OH in der Gegenwart eines Säurefängers, vorzugsweise N,N-Diisopropylamin (DIEA) oder Pyridin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran (THF), um 36 zu ergeben. Eine Oxidation des Alkohols 36 zu dem Aldehyd 37 (R²&sup6; = H) oder Keton 37 (R²&sup6; = Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heterocyclus) kann durch irgendeine Anzahl von allgemeinen, in dem Fachgebiet bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel F. Carey, F. A., Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 3. Auflage, Plenum Press, New York (1990)), vorzugsweise durch eine milde Oxidation vom Mofatt-Typ wie eine Swern-Oxidation (Mancuso, A. J., Huang, S. L. und Swern, D., J. Org. Chem. 3329 (1976)) oder noch bevorzugter unter Verwendung eines Dess-Martin-Reagens (Dess, D. B. und Martin, J. C., J. Org. Chem. 48: 4155 (1983)) durchgeführt werden. Eine Umwandlung zu dem Heterocyclus (in diesem Fall dem Oxazol) wird durch irgendeine Anzahl von Reagenzien, einschließlich Phosphoroxychlorid, P&sub2;O&sub5; oder Thionylchlorid durchgeführt (siehe Moriya, T., et al., J. Med. Chem. 31: 1197 (1988) und Bezugnahmen darin). Alternativ ergibt der Schluss von 37 mit entweder dem Burgess-Reagens oder unter Mitsunobu-Bedingungen die entsprechenden Oxazolinylderivate. (Wipf, P. und Miller, C. P., Tetrahedron Lett. 3: 907 (1992)). Endamidinierung zu 39 wie in Schema 1b vollendet die Synthese.
    • Schema 2f
  • Schema 2f veranschaulicht einen allgemeinen Zugang für die Synthese von Thiazolen mit Struktur 43 (Formel II, X = S, Ar = Thiazolyl). Nitrile mit Struktur 40 können mit Schwefelwasserstoff (H&sub2;S) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol oder Pyridin in der Gegenwart einer Base wie Triethylamin behandelt werden, um Thioamide 41 zu ergeben (Ren, W. et al., J. Heterocyclic Chem. 23: 1757-1763 (1986)). Thioamide 41 können dann mit verschiedenen Haloketonen 42, vorzugsweise Bromketonen, unter geeigneten Reaktionsbedingungen, wie refluxierendes Aceton oder auf 50ºC-80ºC erhitztes DMF, behandelt werden, um die Thiazole 43 zu bilden (Hantzsch, A. R. et al., Ber. 20: 3118 (1887)).
    • Schema 2g
  • Schema 2g veranschaulicht eine Syntheseroute zu 2-Haloketonen mit Struktur 42, die in der Synthese von Thiazolylderivaten wie in Schemen 2a und 2f verwendet werden. 2-Bromketone 42 (L = Br) werden durch Behandeln des Ketons 44 mit einem geeigneten Bromierungsreagens wie Br&sub2; oder N-Bromsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform oder Essigsäure hergestellt (EP 039396 A1). Alternativ wird das Keton 44 mit einem Polymer-getragenen Bromierungsmittel wie Poly(4-vinyl)pyridiniumbromidharz behandelt (Sket, B., et al., Synthetic Communications 19: 2484-2487 (1989)), um Bromketone 42 zu ergeben. In einer ähnlichen Weise werden 2-Chlorketone durch Behandeln von 44 mit Kupfer(II)chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Chloroform erhalten (Kosower, E. M., et al., J. Org. Chem. 28: 630 (1963)).
    • Schema 2h
  • Schema 2h veraschaulicht einen anderen Syntheseweg zu 2-Haloketonen mit Struktur 42, der besonders nützlich dadurch ist, dass er Säuren 45 oder aktivierte Carbonylverbindungen wie 46 als Vorläufer verwendet, die schneller erhältlich sind als die Ketone 44. Die Säure 45 wird dann durch Behandeln mit einem geeigneten Halogenierungsmittel zu dem Säurehalogenid 46 (L = Cl, Br oder OCOR³&sup9;) umgewandelt. Zum Beispiel wird ein Säurechlorid durch Behandeln von 45 mit Oxalylchlorid und katalytischen Mengen von DMF in Dichlormethan gebildet. Das Säurechlorid wird durch Behandlung mit Trimethylsilyldiazomethan in ein Diazoketon umgewandelt (Aoyama, T. et al., Tetrahedron Lett. 21: 4461-4462 (1980)). Das resultierende Diazoketon wird zu einem 2-Haloketon mit Struktur 42 durch Behandlung mit einer geeigneten anorganischen Säure umgewandelt. Zum Beispiel wird ein Bromketon durch Behandeln des Diazoketons in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril (CH&sub3;CN) mit einer Lösung aus 30% Hydrogenbromid (HBr) in Essigsäure (Organic Synthesis Collective Vol. III, 119, John Wiley and Sons, New York, Ed. Horning E. C.) gebildet. In einem alternativen Zugang wird die Säure 45 zu dem gemischten Anhydrid 46 durch Behandlung mit einem geeigneten Chloroformiat, wie Isobutylchloroformiat oder tert-Butylchloroformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, in der Gegenwart einer Base, wie N-Methylmorpholin, umgewandelt. Das gemischte Anhydrid 46 wird durch Behandlung mit Trimethylsilyldiazomethan zu einem Diazoketon umgewandelt und das resultierende Diazoketon wird zu einem Haloketon in der vorstehend beschriebenen Weise umgewandelt.
    • Schema 2i
  • Wenn die Amidkupplung, wie in Schema 2e beschrieben, direkt von einer Amidinierung gefolgt wird, können Verbindungen mit Formel I hergeleitet werden, wo R² oder R³ Aminoacyl oder Aminoiminomethyl ist. Folglich kann ein Kuppeln von Säure 13 (oder des entsprechenden Säurechlorids, wie vorstehend beschrieben) mit einem Amin R&sup5;¹R&sup5;²NH 130 ergeben, das zu dem Amidin 131 weitergeführt werden kann. Bei entweder längerer oder kräftigerer zusätzlicher Behandlung (zum Beispiel höhere Temperaturen) mit einem Lewissäure-Ammoniak-Reagens, wie in Schema 1b beschrieben, kann die Amid-Gruppe zu einer Aminoiminomethylgruppe umgewandelt werden, um eine Bisamidin-Verbindung 132 zu ergeben.
    • Schema 3a
  • Säure 13 kann ebenfalls zu einem Amin 47 umgewandelt werden, aus dem Sulfonamide, Harnstoffe und Urethane gebildet werden können (Formel 1, wo R² oder R³ = NR³²SO&sub2;R³¹, NHCONR&sup5;¹R&sup5;² bzw. NHCOR³¹). Schema 3a veranschaulicht diese Methodik zur Einführung dieser drei Gruppen bei R² von Formel I. Eine Umwandlung der Säure 13 zu einem intermediären Acylazid kann von Erhitzen eines derartigen Azids in der Gegenwart eines Alkohols unter Curtius-Umlagerungs-Bedingungen gefolgt werden, um den Carbamatester des Alkohols zu bilden. Anschließende Carbamatesterhydrolyse ergibt Amin 47. Das intermediäre Acylazid kann durch Kuppeln der Säure 13 mit Hydrazin durch das Säurechlorid oder durch irgendeine der für Schema 2e diskutierten Amidkupplungsprozeduren, gefolgt von Nitrosierung des resultierenden Hydrazids durch irgendeins der Nitrosierungsmittel, die zur Umwandlung von 3 (R¹ = NH&sub2;) zu 3 (R¹ = H) in Schema 1c diskutiert sind, synthetisiert werden. Noch bevorzugter wird eine Umwandlung von 13 zu 47 durch Behandlung der Säure 13 mit Diphenylphosphorylazid in der Gegenwart eines Alkohols, vorzugsweise tert-Butanol, und einer Base, vorzugsweise. Triethylamin oder DIEA, wie in Schema 3a gezeigt durchgeführt, um ein tert-Butylcarbamat zu ergeben, das sofort bei Aussetzung zu einer Säure, vorzugsweise HCl oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel wie CH&sub2;Cl&sub2; zu dem Salz von Amin 47 zersetzt wird. Weitere Behandlung mit einer Base wie NaOH oder vorzugsweise K&sub2;CO&sub3; oder NaHCO&sub3; stellt die freie Base 47 bereit. Eine Behandlung von Amin 47 mit einem Sulfonylchlorid R³¹SO&sub2;Cl in der Gegenwart eines Säurefängers, wie Pyridin oder DIEA, gefolgt von wahlweiser Alkylierung am Stickstoff mit einem Alkylierungsmittel R³²L in der Gegenwart einer Base wie K&sub2;CO&sub3;, DIEA oder noch bevorzugter Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel wie THF, MeCN oder CH&sub2;Cl&sub2; ergibt die Sulfonamin-Funktionalität bei R² (48). Wenn notwendig, kann diese Transformation durch die Gegenwart von 4- Dimethylaminopyridin für weniger reaktive Sulfonylchloride katalysiert werden. Eine ähnliche Behandlung von Amin 47 mit einem Isocyanat R&sup5;¹NCO oder Carbamylchlorid R&sup5;¹R&sup5;²COCl ergibt die Aminocarbonylamin-Funktionalität bei R² (50). Eine ähnliche Behandlung von Amin 47 mit einem Säurechlorid R³¹COCl ergibt die Carbonylamin- Funktionalität bei R² (52). Die Umwandlung der Ester in 48, 50 und 52 zu Amidinen, wie vorher erwähnt, ergibt die Produkte 49, 51 und 53. Eine weitere Umwandlung der Acylaminogruppe von 53, wie für die Synthese von 132 diskutiert, stellt ebenfalls einen Zugang zu der Iminomethylaminogruppe bei R² bereit (54).
    • Schema 3b
  • Die Einführung einer Aminosulfonylgruppe (einschließlich von Monoalkylaminosulfonyl- und Dialkylaminosulfonylgruppen) für R² von Formel 1 kann ebenso ausgehend von Amin wie 47 durchgeführt werden. Eine Umwandlung zu einem Sulfonylchlorid durch das Verfahren von Gengnagel, et al. (U.S. Patent Nr. 3,947,512 (1976)) und einer Behandlung mit einem Amin R³&sup4;NH&sub2;, gefolgt von wahlweiser Alkylierung am Stickstoff mit R³&sup5;L (unter den in Schema 3a beschriebenen Sulfonierungs- und Alkylierungsbedingungen) stellt 56 bereit, das weiterhin zu Amidinen 57 umgewandelt wird, wie vorstehend beschrieben.
    • Schema 4a
  • Schema 4a veranschaulicht die Herstellung der Verbindungen mit Formel III und der Beispiele 48-59 und 61-77. Die Amidinhälfte von Verbindungen mit Struktur 60 können mit einer Schutzgruppe P¹ geschützt werden, die sofort von 62 und 64 unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren entfernt werden können (Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Zum Beispiel kann eine t-Butoxycarbonyl- (BOC) Schutzgruppe durch Aussetzen zu einem stark sauren Medium wie Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan oder durch Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan entfernt werden. Benzyloxycarbonyl- (Cbz) Schutzgruppen können durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle als ein Katalysator in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Tetrahydrofuran entfernt werden.
  • In einigen Fällenkann P¹ ein fester Träger wie ein Polystyrol oder Polethylenglycolgepfropftes Polystyrol sein, das mit der Amidinhälfte durch einen spaltbaren Linker wie 4- (Benzyloxy)benzyloxycarbonyl (unter Verwendung eines Carbonat-Wang-Harzes) gebunden ist. Das Binden eines Amidins an einen festen Träger kann durch Behandeln eines festen Trägers mit einem Linker, der eine geeignet aktivierte funktionelle Gruppe enthält, mit dem Amidin unter geeigneten Bedingungen erzielt werden. Zum Beispiel kann ein Amidin an das Wangharz durch Behandelen von von para-Nitrophenylcarbonat-Wangharz mit dem Amidin und einer geeigneten Base wie DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF gebunden werden. Wenn D OH oder SH ist, können die geschützten Amidine 61 mit Carboxygeschützten (die Schutzgruppe ist R³&sup6;) haloaliphatischen Säuren, wie Bromessigsäure oder Brompropionsäure, in der Gegenwart einer geeigneten Base, wie Cäsumcarbonat oder DIEA, in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, unter Erwärmen, wenn notwendig, alkyliert werden, um Verbindungen mit Struktur 62 zu ergeben. Wenn D NO&sub2; ist, kann die Nitrogruppe vor der Alkylierung unter Verwendung eines geeignten Reduktionsmittels wie Zinn(II)chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle als ein Katalysator in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Tetrahydrofuran reduziert werden. Andere nützliche Carboxy-Schutzgruppen sind in dem Fachgebiet wohl-bekannt (Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc. 1991). Zum Beispiel kann ein tert-Butylester durch Aussetzung zu einem stark sauren Medium wie Chlorwasserstoff in einem geeignetem Lösungsmittel wie Dioxan oder Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan entfernt werden. Ein Benzylester kann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von Palladium auf Kohle als ein Katalysator in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Tetrahydrofuran oder durch Basenhydrolyse entfernt werden.
  • Wenn die Schutzgruppen P¹ und R³&sup6; in Verbindungen 62 orthogonal sind (wie durch die Fähigkeit defineirt, eine Schutzgruppe bevorzugt in der Gegenwart der anderen zu entfernen) kann R³&sup6; bevorzugt entfernt werden, um Säuren 63 zu ergeben. Zu Beispiel, wenn P¹ BOC ist und R³&sup6; OME ist, kann der Methylester durch Behandeln mit einer Base wie Natriumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmittel wie wässeriges Tetrahydrofuran entfernt werden, wobei die BOC-Gruppe intakt gelassen wird. Wenn die Schutzgruppen P¹ und R³&sup6; in Verbindungen 62 nicht orthogonal sind, werden beide Schutzgruppen entfernt und das Amidin kann mit einer geeigneten Schutzgruppe wie BOC oder einem geeignet funktionalisierten Harz geschützt werden. Das geschützte Amidin 63 kann mit verschiedenen Aminen unter geeigneten Amid-Kupplungsbedingungen, wie in der Gegenwart von 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und DIEA behandelt werden, um Amidine mit Struktur 61 zu ergeben. Die Amdidin-Schutzgruppe kann dann enfernt werden, zum Beispiel durch Behandeln mit eienr Säure wie Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, wenn eine Boc-Schutzgruppe verwendet wird, um Amidine 65 zu ergeben.
    • Schema 4b
  • Schema 4b veranschaulicht ein spezifisches Beispiel, das das in Schema 4a beschriebene Verfahren verwendet. Die Amidinhälfte von 66 kann mit einer tert-Butyloxycarbonylgruppe mono-geschützt werden. Das monogeschützte Phenoxyamidin 67 kann an der phenolischen Hydroxygruppe mit einem Ester von 2-Bromessigsäure alkyliert, werden, um 68 zu ergeben. In dem Fall, wo der Ester durch eine Base entfernt werden kann, kann er mit einer wässerigen Base, wie NaOH, hydrolysiert werden, um die Säure 69 zu ergeben. Diese Säure kann mit verschiedenen Aminen in der Gegenwart von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und DIEA behandelt werden, um Amide mit Struktur 70 zu bilden. Die Amine sind unsubstituierte, di- oder mono-substituierte aliphatische oder aromatische Amine. In einigen Fällen sind die Amine cyclische Amine wie Piperazin und Piperidin. Die Amide 70 werden dann mit Trifluoressigsäure behandelt, um die Amidine 71 zu ergeben. In dem Fall, wo der Ester 68 säurelabil ist, kann er mit Trifluoressigsäure behandelt werden, um die Amidino-Säure 72 zu ergeben. Dieses Amidin kann auf einen unlöslichen Träger, wie Polystyrol oder Polyethylenglycol-gepfropftes Polystyrol durch einen spaltbaren Linker, wie Wang, geladen werden, der als ein aktiviertes Carbonat wie p-Nitrophenylcarbonat oder Succinimidylcarbonat funktionalisiert ist. Im Allgemeinen kann dies durch Behandeln des aktivierten Carbonatharzes mit dem Amidin und einer geeigneten Base wie DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF durchgeführt werden. Die Träger-gebundene Säure 73 kann mit verschiedenen Aminen in der Gegenwart von 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) und DIEA behandelt werden, um Amide zu bilden. Diese Amide werden dann von dem festen Träger durch Behandeln mit Trifluoressigsäure gespalten, um Verbindungen mit Struktur 71 zu ergeben.
    • Schema 5
  • Schema 5 veranschaulicht einen Syntheseweg zu Amidinen, die disubstituierte Thiazole enthalten, die durch Verbindungen dargestellt sind, für die R² Formel II ist und sowohl R&sup8; als auch R&sup9; nicht-Wasserstoff-Substituenten sind. Das Ketoamid 74 kann zu dem Monobromketoamid durch Behandeln mit Brom in Essigsäure umgewandelt werden. Thiazole 76 werden durch Reagieren des Bromketoamids mit 10 unter geeigneten Bedingungen, vorzugsweise unter Erhitzen der Mischung in DMF oder Aceton, gebildet. Amidine 77 werden durch Erhitzen von 76 in Toluol mit Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid gebildet. Die Amidine 77 werden mit starker Säure wie HCl behandelt, um die Säuren 78 zu ergeben. Die Amidine 78 sind in einem Weg mit einer geeigneten Schutzgruppe wie BOC geschützt, um 79 zu bilden. Die geschützten Amidine 79 werden mit verschiedenen Aminen unter geeigneten Kupplungs-Bedingungen, wie in der Gegenwart von HOAT, HATU und DIEA behandelt, um verschiedene Amide zu ergeben. Die Amidin-Schutzgruppe kann dann entfernt werden, zum Beispiel, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan, wenn eine BOC-Schutzgruppe verwendet wird, um Amidine 80 zu ergeben. In einem zweiten Weg können die Amidine 78 auf einen unlöslichen Träger, wie Polystyrol oder Polyethylenglycol-gepfropftes Polystyrol, durch einen Linker, wie Wangharz, geladen werden, der als ein aktivierter Carbonatester, wie p-Nitrophenylcarbonat oder Succinimidylcarbonat funktionalisiert ist, um ein Harz-gebundenes Gerüst 81 zu ergeben. Die Harz-gebundene Säure 81 kann mit verschiedenen Aminen unter geeigneten Kupplungsbedingungen wie in der Gegenwart von HOAT, HATU und DIEA behandelt werden, um Amide zu bilden. Diese Amide werden dann von dem festen Träger durch Behandeln mit Trifluoressigsäure gespalten, um Amidine 80 zu ergeben.
    • Schema 6a
  • Schema 6a veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen der Beispiele 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 und 41. Verbindungen dieser Erfindung entsprechen jenen mit Formel I, wo R² Formel II ist und wo Ar Thiazol ist und R³&sup7; und R³&sup8; (R&sup8; und R&sup9; von Formel II) Phenyl sind, welches zusätzlich substituiert sein kann. Ausgehend von 2,5-Dibromthiophen 90 ergibt eine Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid, gefolgt von R²¹L, wo L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise ein Halogen, Mesylat, Tosylat oder Methylsulfat und noch bevorzugter Iodmethan oder Methylsulfat ist, gemäß der Prozedur von Kano, et al., Heterocycles 20(10): 2035 (1983) 91. Verbindung 91 kann mit einer geeigneten Base, vorzugsweise einem Lithiumalkyl wie n-Butyllithium, sec-Butyllithium oder t-Butyllithium oder bevorzugter n- Butyllithium, gefolgt von Kohlendioxidgas und einer Umwandlung des resultierenden Carboxylatsalzes zu der freien Säure mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, behandelt werden. Eine Umwandlung zu dem Ester 21 kann durch Herstellung des Säurechlorids unter Verwendung von Oxalylchlorid und Behandlung dieses intermediären Säurechlorids mit einem Alkohol R²³ in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt werden. Verbindung 21 kann mit Kupfer(I)cyanid in refluxierendem Dimethylformamid behandelt werden, um Verbindung 9 zu ergeben. Verbindung 9 kann mit Schwefelwasserstoffgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, behandelt werden, das eine geeignete Base, vorzugsweise Triethylamin, enthält, um Verbindung 10 zu ergeben. Verbindung 10 kann mit einem geeigneten Keton, wo L eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, Mesyl oder Tosyl und am meisten bevorzugt Brom ist, unter Refluxieren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylethylketon oder anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln und am meisten bevorzugt Aceton, behandelt werden, um Verbindung 92 zu ergeben. Verbindung 92 wird mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise dem Aluminiumamidreagens, behandelt, um Amidin 93 zu ergeben.
    • Schema 6b
  • Schema 6b veranschaulich die Herstellung der Verbindung von Beispiel 34, die einer Verbindung entspricht, für die R² Formel II ist und wo Ar Thiazol ist und R&sup8; und R&sup9; (R³&sup7; und R³&sup8; in Schema 6b) Phenyl sind, welches wahlweise substituiert sein kann. Ausgehend von 2,5-Dibromthiophen 90 erzeugt eine Behandlung mit n-Butyllithium ein Anion, das eine Umlagerung erfährt (Kano, S., et al., Heterocycles 20: 2035 (1983)). Quenchen mit Kohlendioxidgas und Umwandlung des resultierenden Carboxylatsalzes zu der freien Säure mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, ergibt Säure 94. Eine Umwandlung zu Ester 95 kann durch Herstellung des Säurechlorids unter Verwendung von Oxalylchlorid und Behandlung dieses intermediären Säurechlorids mit einem Alkohol R²³-OH in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, mit einer geeigneten Base, vorzugsweise Pyridin, durchgeführt werden. Verbindung 95 kann mit Kupfer(I)cyanid in refluxierendem Dimethylformamid behandelt werden, um Verbindung 96 zu ergeben. Verbindung 96 kann mit Schwefelwasserstoffgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, behandelt werden, das eine geeignete Base, vorzugsweise Triethylamin, enthält, um Verbindung 97 zu ergeben. Verbindung 97 kann mit einem geeigneten Keton, wo L eine Abgangsgruppe, vorzusweise Halogen, Mesyl oder Tosyl und am meisten bevorzugt Brom ist, unter Refluxieren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylethylketon oder anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln und am meisten bevorzugt Aceton, behandelt werden, um Verbindung 98 zu ergeben. Verbindung 98 wird mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise dem Aluminiumamidreagens (Al(CH&sub3;)&sub3;/NH&sub4;Cl), behandelt, um Amidin 99 zu ergeben.
    • Schema 7a
  • Schema 7a veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen, für die R² Formel II ist und Ar Thiazol-4-yl ist. Wie veranschaulicht, können die Säuren 13 zu ihren Säurechloriden durch Behandlung mit Oxalylchlorid mit Dimethylformamidkatalyse in Dichlormethan oder durch Verwenden von Thionylchlorid, entweder unvermischt oder in einem organischen Lösungsmittel, bei Umgebungs- oder erhöhter Temperatur umgewandelt werden. Die Verbindungen werden dann durch sequentielle Behandlung mit Trimethylsilyldiazomethan und Bromwasserstoff zu den gewünschten a-Haloketonen 100 homologisiert. Eine Alternative wird sein, Diazomethan (aus Diazald®, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI erzeugt) zu dem Trimethylsilyldiazomethan zu substituieren. Die Umwandlung von 13 zu 100 kann auch unter Verwendung der Prozedur durchgeführt werden, die für die Synthese von Verbindung 42 aus Verbindung 46 hergeleitet ist.
  • Den alpha-Haloketonen 100 wird dann erlaubt, mit dem geeigneten Thioharnstoff- (Schema 7b) oder Thioamidderivat in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton oder Dimethylformamid, bei 70ºC zu reagieren, um 2-Aminothiazole oder Thiazole 101 zu ergeben.
  • Die Thiazole 101 können dann mit dem Aluminiumaminreagens (Al(CH&sub3;)&sub3;/NH&sub4;Cl) behandelt werden, das bei Umgebungstemperatur durch die Reaktion von Trimethylaluminium mit Aluminiumchlorid in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, gebildet wird. Der Ester kann dann bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise höher als 80ºC, zu den Amidinen 102 umgewandelt werden.
    • Schema 7b
  • Wie in Schema 7b gezeigt ist, können Amine 110 (oder ihre Hydrochloridsalze) in ihre jeweiligen mono-substituierten Thioharnstoffe (Methan-1-thione) 112 durch Behandlung mit Thiophosgen umgewandelt werden, um die intermediären Isothiocyanate 111 zu bilden. Bevorzugte Bedingungen umfassen Behandeln des Amins mit Thiophosgen in einem zweiphasigen Lösungsmittelsystem, das aus einem halogenierten Lösungsmittel, wie Chloroform, und einer wässerigen Phase aus gesättigter Natriumhdrogencarbonatlösung zusammengestezt ist. Alternativ kann die Reaktion durch Behandlung von 110 mit einem gehinderten Amin und Thiophosgen, wie Triethylamin oder Diisopropylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan durchgeführt werden. Eine andere Alternative zum Bilden von Isothiocyanaten 111 ist die direkte Behandlung von primären Aminen und Kohlenstoffdisulfid in Pyridin mit Dicyclohexylcarbodiimid (Jochims, Chem. Ber. 101: 1746 (1968)).
  • Isothiocyanate 111 könne zu den Thioharnstoffen 112 durch Behandlung mit einer Ammoniak-Alkohol-Lösung, vorzugsweise einer 2 M Ammoniak in Methanol- oder Ethanollösung, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen (> 70ºC) umgewandelt werden. Alternativ können die Thioharnstoffe 112 direkt aus dem geeigneten Harnstoff (oder Thioamid aus dem geeigneten Amid, wenn R&sup8; = Alkyl oder Aryl) durch Behandlung mit Lawesson's Reagens hergestellt werden (Lawesson, S. O., et al. Bull. Soc. Chim. Belg. 87: 223, 293 (1978)).
    • Schema 8
  • Schema 8 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen dieser Erfindung, wo R² Formel II ist und Ar Thiazol ist und R³&sup7; und R³&sup8; Phenyl sind, das weiterhin durch eine Sulfonylamino- oder Carbonylaminogruppe substituiert ist. Ausgehend von Thioamid 10 Behandlung mit einem Nitro-substituierten 2-Halo-Acetophenon, wo das Halogen Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Brom, ist, unter Refluxieren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Methylethylketon oder anderen polaren aprotischen Lösungsmitteln, und am meisten bevorzugt Aceton. Die Reduktion von Nitroaryl-Verbindung 113 kann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise Zinn(II)chlorid, Titan(II)chlorid, Eisen(III)chlorid, Lithiummetall, Natriummetall, katalytische Hydrierung über Platin- oder Palladium-Katalysator, und am meisten bevorzugt 20% wässerige Lösung aus Titan(III)chlorid durchgeführt werden. Die Acylierung von Anilin 114 kann mit einer geeigneten Acylverbindung R&sup4;², wo L ein Halogen, vorzugsweise Chlor, ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, durchgeführt werden, das eine Base, vorzugsweise Pyridin, N-Methylmorpholin oder Diisopropylethylamin enthält. Alternativ wird die Acylierung von Anilin 114 mit einer aktivierten Carbonsäureverbindung R&sup4;² durchgeführt, wo L Hydroxy ist, aktiviert mit Dicyclohexylcarbodiimid, Ethyl-3- (diethylamino)propylcarbodiimid (EDAC), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) oder Pentafluorphenyl. Die Sulfonylierung von Anilin 114 kann mit einer geeigneten Sulfonylchloridverbindung R&sup4;¹ in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dichlormethan, das eine Base, vorzugsweise N- Methylmorpholin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, am meisten bevorzugt N- Methylmorpholin, enthält, mit oder ohne Kondensationskatalysator, vorzugsweise Dimethylaminopyridin (DMAP), durchgeführt werden. Die Amidinylierung von Verbindungen 115 und 117 kann mit einem geeigneten Reagens, vorzugsweise mit dem Aluminiumamidreagens (Al(CH&sub3;)&sub3;/NH&sub4;Cl) durchgeführt werden.
    • Schema 9
  • Schema 9 veranschaulicht die Herstellung von Verbindungen mit Formel I, für die einer von R&sup5; und R&sup6; ein Nicht-Wasserstoff-Substituent ist. Die Amidine 5 werden zu den Amidoximen 119 durch Erhitzen mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol umgewandelt. Die Cyanamidine 120 werden durch Erhitzen der Amidine S mit Cyanamid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol hergestellt. (Huffman, K. R. und Schaeffer, F., J. Amer. Chem. Soc. 28: 1812 (1963). Alternativ kann 5 mit einem Amin wie Methylamin erhitzt werden, um die N-alkylierten Amidine 121 zu ergeben. Schema 1a Schema 1b Schema 1c Scheine 1d Schema 2a Schema 2b Schema 2c Schema 2d Schema 2e Schema 2f Schema 2g Schema 2h Schema 2i Schema 3a Schema 3b Schema 4a Schema 4b Schema 5 Schema 6a Schema 6b Schema 7a Schema 7b Schema 8 Schema 9
  • Zum medizinischen Gebrauch werden die pharmazeutisch akzeptable Säureaaduktsalze bevorzugt, jene Salze, bei denen das Anion nicht bedeutend zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des organischen Kations beiträgt. Die Säureadduktsalze werden entweder durch Reaktion einer organischen Base mit Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise durch Kontakt in Lösung, oder durch irgendeins der Standardverfahren, erhalten, die detailliert in der Literatur für irgendeinen Fachmann verfügbar beschrieben sind. Beispiele von nützlichen organischen Säuren sind Carbonsäuren wie Maleinsäure, Essigsäure, Weinsäure, Propionsäure, Fumarsäure, Isethionsäure, Succinsäure, Cyclaminsäure, Pivalinsäure un dergleichen; nützliche anorganische Säuren sind Halogenidwasserstoffsäuren wie HCl, HBr, HI; Schwefelsäure; Phosphorsäure und dergleichen. Bevorzugte Säuren zum Bilden der Säureadduktesalze umfassen HCl und Essigsäure.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung stellen eine neue Klasse von potenten Hemmern von Metall-, Säure-, Thiol- und Serinproteasen dar. Beispiele der Serinproteasen, die durch Verbindungen -in dem Schutzumfang der Erfindung gehemmt werden, umfassen Leukozytneutrophileleastase, ein proteolytisches Enzym, das in die Pathogenese von Emphysema verwickelt ist; Chymotrypsin und Trypsin, Verdauungsenzyme; Pankreaselastase und Cathepsin G, einer Chymotrypsin-artigen Protease, die auch mit Leukozyten assoziiert ist; Thrombin und Faktor Xa, proteolytische Enzyme in dem Blutkoagulationsweg. Hemmung von Thermolysin, einer Metallprotease, und Pepsin, einer Säureprotease, sind auch beabsichtigte Verwendungen von Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise eingesetzt, um Trypsinähnliche Proteasen zu hemmen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Urokinase, Plasminogenaktivator hemmen, sind potentiell beim Behandeln von einem Krankheitszustand mit übermäßigem Zellwachstum nützlich. Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Urokinase hemmen, sind deshalb als anti-angiogenetische, Arthtritis-mildernde, entzündungshemmende, anti- invasive, anti-metastatische, anti-restenitotische, anti-osteoporotische, anti-retinophatische (für Angiogenesis-abhängige Retinopathien), kontrazeptive und tumoristatische Behandlungsmittel nützlich. Zum Beispiel sind derartige Behandlungsmittel bei der Behandlung einer Vielfalt von Krankheitszuständen nützlich, einschließlich benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase und Psoriasis, aber nicht darauf beschränkt. Es werden ebenfalls Verfahren zum Hemmen von extrazellulärer Proteolyse, Verfahren zum Behandeln von benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase und Psoriasis durch Verabreichen der Verbindung mit Formel I bereitgestellt. Für ihre Endverwendungs-anwendung werden die Potenz und andere biochemische Parameter der Enzym-hemmenden Eigenschaften von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sofort durch in dem Fachgebiet wohl-bekannte biochemische Standardtechniken bestimmt. Tatsächliche Dosisbereiche für diese Anwendung werden von der Natur und Schwere des Krankheitszustandes des zu behandelnden Patients oder Tiers abhängen, wie sie von dem sorgenden Diagnosefachmann bestimmt werden. Es sollte angenommen werden, dass ein allgemeiner Dosisbereich etwa 0,01 bis 50 mg, vorzugsweise 0,1 bis etwa 20 mg pro kg pro Tag für einen effektiven therapeutischen Effekt sein wird.
  • Eine Endverwendungsanwendung der Verbindungen, die Chymotrypsin und Trypsin hemmen, ist in der Behandlung von Pankreatitis. Für ihre Endverwendunganwendung werden die Potenz und andere biochemische Parameter der Enzym-hemmenden Eigenschaften der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch biochemische in dem Fachgebiet wohlbekannte Standardtechniken sofort festgestellt. Tatsächliche Dosisbereiche für ihre spezifische Endverwendungsanwendung werden natürlich von der Natur und Schwere des Krankheitszustandes des zu behandelnden Patients oder Tiers abhängen, wie er von dem sorgenden Diagnosefachmann bestimmt wird. Es wird angenommen, dass ein nützlicher Dosisbereich etwa 0,01 bis etwa 50 mg, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg pro Tag für einen effektiven therapeutischen Effekt sein wird.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, deren Fähigkeit erkannt wird, entweder Faktor Xa oder Thrombin zu hemmen, können für eine Anzahl von therapeutischen Zwecken eingesetzt werden. Als Faktor Xa- oder Thrombin-Hemmer hemmen Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Thrombin-Herstellung. Diese Verbindungen sind deshalb für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen nützlich, die durch eine abnormale venöse oder arterielle Thrombose unter Involvierung von entweder Thrombin-Herstellung oder -Wirkung charakterisiert sind. Diese Zustände umfassen tiefe Venenthrombose; disseminierten intravasalen Koagulationweg, der während einem septischen Schock auftritt, virale Infektionen und Krebs; Herzinfarkt; Schlag; aorto-koronarer Bypass, Fibrinbildung in dem Auge; Hüftgelenkprothese; und Thrombusbildung, die entweder aus einer thrombolytischen Therapie oder einer perkutanen transluminalen koronaren Angioplastie (PCTA) resultiert, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Aufgrund der Effekte von sowohl Faktor Xa als auch Thrombin auf einen Wirt von Zelltypen wie glatte Muskelzellen, Endothelzellen und Neutrophile finden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusätzliche Anwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Schocklunge; Entzündungreaktionen; Wundheilung, Reperfusionsschaden; Artherosklerose; und Restenose, die einer Verletzung wie Ballonangioplastie, Atherektomie und arterieller Ausdehnungsplazierung folgen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beim Behandeln von Neoplasie und Metastase ebenso wie von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer's Krankheit und Parkinson's Krankheit nützlich sein.
  • Wenn sie als Thrombin- oder Faktor Xa-Hemmer eingesetzt werden, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer effektiven Menge in dem Dosisbereich von etwa 0,1 bis etwa 500 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht in einem Regime in einer Einzeldosis oder 2-4 geteilten Tagesdosen verabreicht werden.
  • Humane Leukozytelastase wird von polymorphonuklearen Leukozyten bei Entzündungsstellen freigesetzt und ist folglich ein beitragender Grund für eine Anzahl von Krankheitszuständen. Es wird angenommen, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen entzündungshemmenden Effekt aufweisen, der bei der Behandlung von Gicht, rheumatoider Arthritis und anderen Entzündungskrankheiten und bei der Behandlung von Emphysem nützlich ist. Die Leukozytelastase-hemmenden Eigenschaften von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch das nachstehend beschriebene Verfahren bestimmt. Cathepsin G wurde auch in die Krankheitszustände von Arthritis, Gicht und Emphysem und zudem Glomerulonephritis und durch Infektionen in der Lunge verursachte Lungeninfestationen verwickelt. In ihrer Endverwendungsanwendung werden die Enzymhemmenden Eigenschaften der Verbindungen mit Formel I sofort durch biochemische Standardverfahren bestimmt, die in dem Fachgebiet wohl-bekannt sind.
  • Die Cathepsin G-hemmenden Eigenschaften von Verbindungen in dem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung werden durch das folgende Verfahren bestimmt. Eine Zubereitung aus teilweise gereinigtem humanen Cathepsin G wird durch die Prozedur von Baugh et al., Biochemistry 15: 836 (1979) erhalten. Leukozytgranula sind eine Hauptquelle für die Zubereitung von Leukozytelastase und Cathepsin G (Chymotrypsin-artige Aktivität). Leukozyten werden lysiert und Granula werden isoliert. Die Leukozytgranula wurden mit 0,20 M Natriumacetat, pH 4,0 extrahiert und die Extrakte wurden gegen 0,05 M Trispuffer, pH 8,0, enthaltend 0,05 M NaCl, über Nacht bei 4ºC dialysiert. Eine Proteinfraktion fällt während der Dialyse aus und wird durch Zentrifugierung isoliert. Diese Fraktion enthält das meiste der Chymotrypsin-artigen Aktivität von Leukozytgranula. Spezifische Substrate werden von jedem Enzym, nämlich N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitoanilid und Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p- Nitroanilid hergestellt. Das letztere wird nicht durch Leukozytelastase hydrolysiert. Enzymzubereitungen werden in 2,00 ml 0,10 M Hepespuffer, pH 7,5, enthaltend 0,50 M NaCl, 10% Dimethylsulfoxid und 0,0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid als ein Substrat, getestet. Hydrolyse des p-Nitroanilid-Substrats wird bei 405 nm und bei 25ºC überwacht.
  • Ein nützlicher Dosisbereich für die Anwendung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Neutrophilelastase-Hemmer und als Cathepsin G-Hemmer hängt von der Natur und Schwere des Krankheitszustands ab, wie sie durch den sorgenden Diagnosefachmann bestimmt werden, wobei ein Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht, pro Tag, für die vorstehend erwähnten Krankheitszustände nützlich ist.
  • Zusätzliche Verwendungen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Analyse von im Handel erhältlichen Reagenzenzymen für die Wirkstellenkonzentration. Chymotrypsin wird zum Beispiel als ein Standardreagens zum Gebrauch bei klinischer Quantifizierung der Chymotrypsin-Aktivität in Pankreassäften und Stuhl geliefert. Solche Assays sind für gastrointestinale und Pankreaskrankheiten diagnostisch. Pankreaselastase wird ebenfalls kommerziell als ein Reagens zur Quantifierung von α&sub1;-Antitrypsin in Plasma geliefert. Plasma-α&sub1;-Antitrypsin steigt in der Konzentration während dem Verlauf von einigen Entzündungskrankheiten an und α&sub1;-Antitrypsinmängel werden mit erhöhtem Auftreten von Lungenkrankheit assoziiert. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit dieser Assays durch titrimetische Standardisierung der kommerziellen Elastase zu verbessern, die als ein Reagens geliefert wird. Siehe, U.S. Patent Nr. 4,499,082.
  • Eine Proteaseaktivität in bestimmten Proteinextraken während der Reinigung von besonderen Proteinen ist ein wiederkehrendes Problem, das die Resultate von Proteisolierungsprozeduren komplizieren und kompromittieren kann. Bestimmte, in solchen Extrakten vorhandene Proteasen können während den Reinigungsschritten durch Verbindungen der vorliegenden Erfindung gehemmt werden, welche fest an verschiedene proteolytische Enzyme binden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können irgendeinem Tier verabreicht werden, das die nützlichen Effekte der Verbindungen der Erfindung erfährt. Unter solchen Tieren sind Menschen führend, obwohl nicht beabsichtigt ist, dass die Erfindung darauf beschränkt ist.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch irgendwelche Mittel verabreicht werden, die ihre beabsichtigten Zwecke erreichen. Eine Verabreichung kann zum Beispiel auf parenteralen, subkutanen, intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, transdermalen, bukkalen oder okularen Wegen erfolgen. Alternativ oder gleichzeitig kann die Verabreichung auf dem oralem Wege erfolgen. Die verabreichte Dosierung wird vom Alter, Gesundheit und Gewicht des Empfängers, Art der gleichzeitigen Behandlung und gegebenenfalls Behandlungfrequenz und, der Natur der gewünschten Effekte abhängen.
  • Zusätzlich zu den pharmakologisch aktiven Verbindungen können die neuen pharmazeutischen Zubereitungen geeignete pharmazeutisch akzeptable Träger enthalten, die Vehikel und Hilfsmittel enthalten, die die Verarbeitung der aktiven Verbindungen in Zubereitungen erleichtern, die pharmazeutisch verwendet werden können.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung werden auf eine Weise hergestellt, die selbst bekannt ist, zum Beispiel mittels konventionellen Misch-, Granulier-, Dragee-Herstell-, Lös- oder Lyophilisier-Prozessen. Pharmazeutische Zubereitungen für orale Anwendung können folglich durch Vereinigen der aktiven Verbindungen mit festen Vehikeln, wahlweise Pulverisieren der resultierenden Mischung und Verarbeiten der Granulatmischung nach dem Zugeben von geeigneten Hilfsstoffen, wenn es gewünscht oder notwendig ist, erhalten werden, um Tabletten oder Drageekerne zu erhalten.
  • Geeignete Vehikel sind insbesondere Füllstoffe wie Saccharide, zum Beispiel Lactose oder Sucrose, Mannitol oder Sorbitol, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat ebenso wie Bindemittel wie Stärkepaste unter Verwendung von zum Beispiel Maisstärke, Weizenstärke, Reisstärke, Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon. Gegebenenfalls können Aufschlussmittel wie die vorstehend erwähnten Stärken und auch Carboxymethyl-Stärken, quer-vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder deren Salz, wie Natriumalginat, zugegeben werden. Hilffstoffe sind vor allem Fließregulierungsmittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliziumdioxid bzw. Silica, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, wie Magnesiumstearat oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglycol. Drageekerne werden mit deren geeigneten Beschichtungen bereitgestellt, die gegebenenfalls gegen Magensäfte resistent sind. Zu diesem Zweck können konzentrierte Saccharid-Lösungen verwendet werden, die wahlweise Gummiarabikum, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen und geeignete organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelmischungen enthalten. Um gegen Magensäfte resistente Beschichtungen herzustellen, werden Lösungen aus geeigneten Cellulosezubereitungen wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat verwendet. Farbstoffe oder Pigmente können zu den Tabletten oder Drageebeschichtungen zugegeben werden, zum Beispiel, zur Identifikation oder um Kombinationen von aktiven Verbindungsdosen zu kennzeichnen.
  • Andere pharmazeutische Zubereitungen, die oral verwendet werden können, umfassen Push- Fit-Kapseln, die aus Gelatine hergestellt sind, ebenso wie weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerol oder Sorbitol, hergestellt sind. Die Push- Fit-Kapseln können die aktiven Verbindungen in der Form von Granula enthalten, die mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken und/oder Gleitmitteln wie Talk oder Magnesiumstearat und wahlweise Stabilisierungsmitteln gemischt sind. In weichen Kapseln sind die aktiven Verbindungen vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie Fettöle oder flüssigem Paraffin, gelöst oder suspendiert. Zudem können Stabilisierungsmittel zugegeben werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung geeignete Formulierungen umfassen wässerige Lösungen der aktiven Verbindungen in wasserlöslicher Form, zum Beispiel, wasserlösliche Salze, alkalische Lösungen und Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. Besonders bevorzugte Salze sind Hydrochlorid- und Acetat-Salze. Ein oder mehrere modifizierte oder unmodifizierte Cyclodextrine können verwendet werden, um die Wasserlöslichkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu stabilisieren und zu steigern. Für diesen Zweck nützliche Cyclodextrine sind in U.S. Patent Nummern 4,727,064, 4,764,604 und 5,024,998 offenbart.
  • Zudem können Suspensionen der aktiven Verbindungen als geeignete ölhaltige Injektionssuspensionen verabreicht werden. Geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel umfassen Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride oder Polyethylenglycol-400 (die Verbindungen sind in PEG-400 löslich). Wässerige Injektionssuspensionen können Substanzen enthalten, die die Viskosität der Suspension steigern, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbitol und/oder Dextran. Die Suspension kann wahlweise auch Stabilisierungsmittel enthalten.
  • Die folgenden Beispiele sind für das Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung veranschaulichend, aber nicht einschränkend. Andere geeignete Modifiaktionen und Anpassungen der Vielfalt von Bedingungen und Parametern, die normalerweise getroffen werden und die für den Fachmann offensichtlich sind, liegen in dem Wesen und Schutzumfang der Erfindung.
    • Beispiel 1 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • Trimethylaluminium (2,0 M in Toluol, 2 ml) wurde tropfenweise über 10 Min. zu einer Suspension aus Ammoniumchlorid (216 mg) in Toluol (2 ml) gegeben, unter N&sub2; bei 0ºC gerührt. Als sich die Gasentwicklung mäßigte, wurde die Mischung 30 Min. lang bei 25ºC gerührt, als sich der meiste Feststoff gelöst hatte, wurde Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, Maybridge Chemical Co., Cornwall, U. K.) in einer Portion zugegeben. Diese Lösung wurde stufenweise über 1 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach 2,5-stündigem Erhitzen am Rückfluss, wurde der Reaktionsmischung erlaubt, auf 25ºC abzukühlen und sie wurde auf eine kräftig gerührte Aufschlämmung von Kieselgel (2 g) in CHCl&sub3; (20 ml) gegossen. Nach 20 Min, wurde der Feststoff durch Saugfiltration gesammelt und mit MeOH (3 · 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft und der rückständige gelbe Feststoff wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, um 77 mg 4-[(4-Chlorphenyl)thiazol- 2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen gelben Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,55-7,59 (m, 1H), 8,04-8,13 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,69 (s, 1H),), 9,2 (breit s, 4H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;S&sub3;, 365,9 (M + H), gefunden 366,9.
    • Beispiel 2 5-Methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • 5-(Methylthio)thiophen-2-carbonitril (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in ein trocknes 2 Dram Gefäß gegeben. Dazu wurde eine Lösung aus gesättigter HCl in wasserfreien MeOH (4 ml) zugegegeben. Das Gefäß wurde dicht verschlossen und die Mischung wurde 24 Std. lang gerührt. Das Gefäß wurde in einem Eisbad gekühlt, geöffnet und N&sub2; wurde durch die Lösung geblubbert, um gelöste HCl zu entfernen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der resultierende Rückstand wurde 24 Std. lang unter Hochvakuum getrocknet. Eine Lösung aus methanolischem Ammoniak (2 M NH&sub3; in MeOH) wurde in das Gefäß zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt. Methanol wurde unter Vakuum entfernt und der resultierende Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, um 5-(Methylthio)thiophen-2- carboxamidin als einen gelben Feststoff zu erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 7,22 (d, J = 3,75 Hz, 1H), 7,95 (breit d, J = 3,33 Hz, 1H), 9,4 (breit s, 4H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub6;H&sub8;N&sub2;S&sub2;, 172,3 (M + H), gefunden 173,0.
    • Beispiel 3 5-Methylthio-4 phenylthiophen-2-carboxamidin
  • Methyl-5-methylthio-4-phenylthiophen-2-carboxylat (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in einer zu Beispiel 1 ähnlichen Weise behandelt, um 50 mg 4-Phenyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 7,39-7,60 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 9,2 (breit s, 4H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;S&sub2;, 248,4 (M + H), gefunden 249,0.
    • Beispiel 4 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • Methyl-4-[4-(2,4-dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in einer zu Beispiel 1 ähnlichen Weise behandelt, um 60 mg 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin als einen gelben Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 7,6 (dd, J = 2,2 und 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,6 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber, für C&sub1;&sub5;N&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub3;Cl&sub2;, 400,0 (M + H), gefunden 400,1.
    • Beispiel 5 4-(4-Methyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • Methyl-4-(4-methyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in einer zu Beispiel 1 ähnlichen Weise behandelt, um 40 mg 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,43 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 7,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub3;, 270,0 (M + H), gefunden 270,1.
    • Beispiel 6
  • a) Methyl-5-methylthio-4-(4-(2-naphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: Methyl- 4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (40 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde mit 2-Brom-2'-acetonaphthon (1,1 Eq) in einer zu Beispiel 13 Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um 40 mg Methyl-5-methylthio-4-(4-(2- naphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 3,71 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,84-7,99 (m, 3H), 8,08 (dd, J = 1,75 Hz und 8,6 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
  • b) 5-Methylthio-4-(4-(2-naphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5- methylthio-4-(4-(2-naphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat, (40 mg) wie in dem vorstehenden Schritt hergestellt, wurde in einer zu Beispiel 1 ähnlichen Weise behandelt, um 30 mg 4-[4-(Naphth-2-yl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin zu ergeben. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,83 (s, 3H), 7,52-7,69 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 1,69 Hz und 8,6 Hz, 1H); 8,4 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,74 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;, 382,1 (M + H), gefunden 382; 0.
    • Beispiel 7 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(4-phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-[4-(4 phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxylat: 27 mg (0,109 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 4'-Phenyl-2-bromacetophenon (33 mg; 0,120 mmol; Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und der Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 30 mg (65% Ausbeute) Methyl-5- methylthio-4-[4-(4-phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 8,28 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C22H16NO2S3 : 423,0 (M + H), gefunden 424,4.
  • b) Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(4-phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 0,473 mmol (25 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific Pittsburgh, PA) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter eine Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 237 uL (0,473 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) durch eine Spritze über 10 Min. zugegeben und dann bei 0ºC 30 Min. rühren gelassen, wonach 20 mg (0,0473 mmol) Methyl-5-methylthio-4-[4-(4-phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben wurde und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 10 mg (53% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[4-(4-phenylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;S&sub3; : 408,1 (M + H), gefunden 408,0.
    • Beispiele 8 & 9 Synthese von 4-[4-(3-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 32 mg (0,133 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde in 2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 3'-Methoxy-2-bromacetophenon (0,155 mmol; 36 mg; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 31 mg (63% Ausbeute) Methyl-4-[4- (3-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 0,821 mmol (44 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 411 ul (0,821 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 31 mg (0,0821 mmol) Methyl-4-[4-(3-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben wurde und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 min Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 4,4 mg (15% Ausbeute) 4-[4-(3-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid und 4,2 mg (15% Ausbeute) 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol- 2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. 4-[4-(3-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,5 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,59-7,65 (m, 2H), 7,33-7,38 (m, 1H), 6,91- 6,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 2,8 (s, 3H) Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber, für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS&sub3;: 361,5 (M + H), gefunden 362,2. 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,5 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,26-7,51 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 6,77-6,81 (m, 1H), 2,8 (s, 3H) Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub3;: 347,5 (M + H), gefunden 348,0.
    • Beispiel 10 Synthese von 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: 33 mg (0,133 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde in 2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Bromacetophenon (0,133 mmol; 27 mg; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und der Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Hexan Mischung gereinigt, um 46 mg (90% Ausbeute) Methyl-5-methylthio- 4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 5-Methylthio-4-(4 phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,32 mmol (71 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 662 uL (1,32 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 46 mg (0,133 mmol) Methyl-5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben wurden und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 2 g Kieselgel-Kieselgel-SPE-Säule unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 32,5 mg (75% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,7 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07-8,11 (m, 2H), 7,37-7,53 (m, 3H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub3;: 331,5 (M + H), gefunden 332,1.
    • Beispiel 11 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-[4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxylat: 38 mg (0,141 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde in 2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-4'-nitroacetophenon (0,155 mmol; 38 mg; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 141 mmol N-(2-Mercapto)aminoethylpolystyrol-Harz (Calbiochem, San Diego, CA; 1,28 mmol/g; 110 mg) wurden zugegeben und erlaubt, über Nacht zu rühren. Die Lösung wurde filtriert, konzentriert und getrocknet, um 60 mg (90% Ausbeute) rohes Methyl-5-methylthio-4-[4-(4- nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,66 mmol (90 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.) die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 830 uL (1,66 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 60 mg (0,166 mmol) 5- Methylthio-4-[4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben wurden und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 12 mg (19% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 8,58 (s, 1H), 8,32-8,33 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 2,83 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 376,5 (M + H), gefunden 377,3.
    • Beispiel 12 Synthese von 4-[4-(3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-(4-(2H,3H-benzo[3,4-e]1,4-dioxin-6-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylat: 40 mg (0,162 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde in 2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 1-(2H,3H-Benzo[e] 1,4-dioxin-6-yl)-2-bromethan-1-on (0,162 mmol; 42 mg; Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen, und ihr wurde erlaubt, 2 Tage lang zu rühren, wonach die Reaktionslösung im Vakuum konzentriert wurde. Das Rohprodukt wurde in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und zwischen 50 ml 1 N NaOH (aq.) verteilt. Die organische Phase wurde erhalten und über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 60 mg (90% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3,4- ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,62 mmol (86 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 810 ul (1,62 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 60 mg (0,162 mmol) Methyl-4-[4-(3,4-ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 47 mg (75% Ausbeute) 4-[4-(3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,5 (dd, J = 2,1 Hz und 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 4H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 389,5 (M + H), gefunden 390,1.
    • Beispiel 13 Synthese von 4-[4-(4-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(4-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 30 mg (0,122 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 1,2 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-4'-methoxyacetophenon (0,146 mmol; 28 mg; Aldrich Chemical Co.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 46 mg (90% Ausbeute) Methyl-4-[4-(4- methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(4-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,22 mmol (66 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 612 ul (1,22 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 46 mg (0,122 mmol) 4- [4-(4-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 10 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 32 mg (73% Ausbeute) 4-[4-(4-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,99-7,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,00-7,02 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS&sub3;: 362,0 (M + H), gefunden 362,2.
    • Beispiel 14 Synthese von 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3,4-propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat: 42 mg (0,170 mmol). Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 5 ml analysenreinen Aceton gelöst. 3',4'-Propylendioxy-2-bromacetophenon (0,170 mmol; 28 mg; Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 42 mg (59% Ausbeute) Methyl-4- [4-(3,4-propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,01 mmol (54 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 2 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 510 ul (1,01 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 42 mg (0,101 mmol) Methyl-4-[4-(3,4-propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und ihr erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 500 mg Kieselgel in 20 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert, um 20 mg (50% Ausbeute) 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,6 (dd, J = 2,2 Hz und 8,4 H&sub2;, 1H), 7,0 (d, J = 8,3 Hz; 1H), 4,19-4,28 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,18-2,23 (m, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 404,1 (M + H), gefunden 404,1.
    • Beispiel 15 Synthese von 5-Methylthio-4-(4-(2-thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidinacetat
  • a) Synthese von 2-Brom-1-(2-thienyl)ethan-1-on: Zu einer Lösung aus 500 mg (3,96 mmol) 2-Acetylthiophen (Aldrich Chemical Co.), in 20 ml CHCl&sub3; gelöst, wurde 1 Tropfen 30% HBr/CH&sub3;COOH (Aldrich Chemical Co.) zugegeben, gefolgt von 3,96 mmol (633 mg; 204 ul) Brom (Aldrich Chemical Co.), das tropfenweise über 30 Min. zugegeben wurde. Der Reaktion wurde erlaubt, 1 Std. lang zu rühren. Die Lösung wurde zu einem Öl konzentriert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit sauberem CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 300 mg (37% Ausbeute) 2-Brom-1-(2- thienyl)ethan-1-on zu erhalten. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 7,8 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,37 (s, 2H).
  • b) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxylat: 44 mg (0,176 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothioghen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde in 3 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-1-(2-thienyl)ethan-1-on (0,176 mmol; 36 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und sie wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit 20 ml 1 N HCl (aq.) gewaschen. Die organische Phase wurde erhalten und über Natriumsulfat getrocknet, um 115 mg (80% Ausbeute) rohes Methyl-5-methylthio-4-(4-(2- thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • c) Synthese von 5-Methylthio-4-(4-(2-thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinacetat: Zu einer gerührten Suspension aus 2,80 mmol (150 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 5 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical. Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 1,5 ml (2,8 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 15 Min. zugegeben und dann 25 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach 115 mg (0,280 mmol) Methyl-5-methylthio-4-(4-(2-thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat in 5 ml wasserfreien Toluol zu der Lösung zugegeben und erlaubt wurde, 1,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus Kieselgel in CH&sub2;Cl&sub2; gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; mit 1% CH&sub3;COOH gereinigt, um 40 mg (43% Ausbeute) 5- Methylthio-4-(4-(2-thienyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinacetat zu ergeben. ¹H- NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,58-7,6 (dd, J = 2 Hz und 5 Hz, 1H), 7,43-7,41 (dd, J = 2 Hz und 5 Hz, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub4;: 338,0 (M + H), gefunden 337,9.
    • Beispiel 16 Synthese von 4-[4-(3-Bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3-bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 99 mg (0,400 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 25 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-3'-bromacetophenon (0,4 mmol; 111 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und in 5 ml heißem Tetrahydrofuran (THF), (Aldrich Chemical Co.) gelöst und auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 66 mg (40% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3-bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3-Bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,55 mmol (83 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 10 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 774 ul (1,55 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. lang bei 25ºC rühren gelassen, wonach 66 mg (0,155 mmol) 4- [4-(3-Bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in 25 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf 1 mm Kieselgelplatten unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 63 mg (90% Ausbeute) 4-[4-(3-Bromphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,94- 7,98 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;BrN&sub3;S&sub3;: 411,9 (M + H), gefunden 411,9.
    • Beispiel 17 Synthese von 4-[4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4[4-(4-chlor-3-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 50 mg (0,202 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 10 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-4'-chlor-3'-nitroacetophenon (0,212 mmol; 59 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und ein Feststoff wurde filtriert und in heißem Tetrahydrofuran (THF) (Aldrich Chemical Co.) gelöst und auf einer 1 mm Kieselgel- Präpplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt und im Vakuum getrocknet, um 60 mg (70% Ausbeute) Methyl-4-[4-(4-chlor-3-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4[4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,40 mmol (75 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 10 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 700 ul (1,40 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. rühren gelassen, wonach 60 mg (0,140 mmol) 4-[4-(4-Chlor-3- nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und ihr erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in 50 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf 1 mm Kieselgelplatten unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 17 mg (32% Ausbeute) 4-[4-(4-Chlor-3- nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,53-8,58 (m, 2H), 8,24-8,28 (dd, J = 2,2 Hz und 8,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70-7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,8 (s, 3H).
    • Beispiel 18 Synthese von 4-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(4-chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 155 mg (0,627 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 10 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-1-(4-chlor-3-methylphenyl)ethan-1-on (0,658 mmol; 163 mg) wurden zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die organische Phase wurde mit 50 ml 1 N HCl (aq.) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 168 mg (68% Ausbeute) Methyl-4-[4-(4-chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 4,24 mmol (227 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 15 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 2,2 ml (4,24 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. lang bei 25ºC rühren gelassen, wonach 168 mg (0,424 mmol) Methyl-4-[4-(4-chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert, um 117 mg (73% Ausbeute) 4-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,53 (s, 1H), 7,97-8,07 (dd, J = 1,2 Hz und 27 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,83-7,87 (dd, J = 2 Hz und 8,5 Hz 1H), 7,34-7,42 (dd, J = 8,3 Hz und 17,4 Hz, 1H), 2,8 (s, 3H) 2,45 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;S&sub3;: 380,0 (M + H), gefunden 380,3.
    • Beispiel 19 Synthese von 4-(5-Methyl-4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-(5-methyl-4 phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 48 mg (0,194 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 5 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-1-phenylpropan-1-on (0,223 mmol; 48 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 5. Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Die organische Phase wurde mit 50 ml 1 N HCl (aq.) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 53 mg (76% Ausbeute) Methyl-4-(5-methyl-4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-(5-Methyl-4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 1,47 mmol (78 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 5 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 735 ul (1,47 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. bei 25ºC gerührt, dann wurden 53 mg (0,147 mmol) Methyl-4- (5-methyl-4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung gegeben und ihr wurde erlaubt, 2,5 Std. am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen über eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert, um 26 mg (51% Ausbeute) 4-(5-Methyl-4-phenyl(1,3- thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,45 (s, 1H), 7,74-7,77 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 2,8 (s, 3H) 2,6 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,0 (M + H), gefunden 345,6.
    • Beispiel 20 Synthese von 4-[4-(4-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidintrifluoracetat
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(4-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 103 mg (0,416 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 5 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-4'-methylacetophenon (0,416 mmol; 89 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und das Rohprodukt wurde filtriert und zweimal mit Aceton gewaschen und auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 104 mg (69% Ausbeute) Methyl-4-[4-(4-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat zu ergben.
  • b) Synthese von 4-[4-(4-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat: Zu einer gerührten Suspension aus 2,87 mmol (154 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 10 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 144 ul (2,87 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. lang bei 25ºC rühren gelassen, wonach 104 mg (0,287 mmol) 4- [4-(4-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in 50 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; mit 1% CH&sub3;COOH gereinigt. Das Produkt wurde dann mit aq. NaOH basisch gemacht und mit CHCl3 extrahiert und konzentriert. TFA wurde zugegeben und das Produkt wurde aus Methanol als 4-[4-(4- Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat (20 mg; 30% Ausbeute) kristallisiert. ¹H-NMR. (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,62 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96-7,99 (d, 1H, J = 8,1 Hz) 7,29-7,32(d, 1H, J = 8,1 Hz), 2,8 (s, 3H) 2,5 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,0 (M + H), gefunden 346,1.
    • Beispiel 21 Synthese von 4-[4-(2-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4 f4-(2-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 105 mg (0,424 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 5 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-2'-methoxyacetophenon (0,467 mmol; 110 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und die Lösung wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und einmal mit 50 ml 1 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde erhalten, über Natriumsulfat getrocknet, konzentriert und auf einer 1 mm Kieselgelplatte unter Eluieren mit 20% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 160 mg (95% Ausbeute) Methyl-4-[4-(2- methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(2-Methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 4,23 mmol (227 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 10 ml wasserfreien Toluol, die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 2,12 ml (4,23 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. lang bei 25ºC rühren gelassen, wonach 160 mg (0,287 mmol) Methyl-4-[4-(2-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat in einer Lösung aus 5 ml wasserfreien Toluol zu der Lösung zugegeben und erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 5 g Kieselgel in 30 ml Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann auf einer 2 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; mit 1% NELOH gereinigt. Das Produkt wurde dann in 2 ml 4 N HClIDioxan gelöst und konzentriert, um 45 mg (29% Ausbeute) 4-[4-(2-Methoxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,34-8,38 (dd, J = 1,6 Hz und 7,74 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,05-7,22 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS&sub3;: 362,0 (M + H), gefunden 361,7.
    • Beispiel 22 Synthese von 4-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 99 mg (0,424 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden in 5 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-2',4'-dimethoxyacetophenon (0,440 mmol; 114 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und das Rohprodukt wurde als ein Feststoff gesammelt und mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 91 mg (56% Ausbeute) Methyl-4-[4-(2,4- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat ergeben wurden.
  • b) Synthese von 4-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 2,23 mmol (119 mg) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 10 ml wasserfreien Toluol, die unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC gesetzt war, wurden 1,1 ml (2,23 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol mittels einer Spritze über 10 Min. zugegeben und dann 20 Min. lang bei 25ºC rühren gelassen, wonach 81 mg (0,223 mmol) Methyl-4-[4-(2,4- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu der Lösung zugegeben und ihr erlaubt wurde, 2,5 Std. am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus Kieselgel in Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit einer 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde dann auf einer 0,5 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 10% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 32 mg (37% Ausbeute) 4-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 8,29-8,32 (d, J = 8,5 H&sub2;, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,61-6,67 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 392,1 (M + H), gefunden 392,4.
    • Beispiel 23 Synthese von 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3,4-dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 176 mg (0,712 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde mit 2-Brom-3',4'- dichloracetophenon (0,854 mmol; 330 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 270 mg (91% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3,4-dichlorphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: 270 mg (0,648 mmol) Methyl-4-[4-(3,4-dichlorphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurde in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 135 mg (52% Ausbeute) 4-[4-(3,4-Dichlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 8,21-8,22 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92-7,96 (dd, J = 2 Hz und 8,4 Hz, 1H), 7,56-7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;N&sub3;S&sub3;: 400,0 (M + H), gefunden 400,6.
    • Beispiel 24 Synthese von 4-[4-(3-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat, 106 mg (0,428 mmol) (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde mit 2-Brom-3'- methylacetophenon (0,428 mmol, 91 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 98 mg (63% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3-methylphenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: 4-[4-(3-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat, (98 mg, 0,271 mmol) wurde in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 75 mg (80% Ausbeute) 4-[4-(3-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,56 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83-7,88 (d, J = 14 Hz, 2H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,0 (M + H), gefunden 346,7.
    • Beispiel 25 Synthese von 5-Methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2- yl))thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat, (160 mg, 0,647 mmol) (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurde mit 2- Brom-1-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)ethan-1-on (0,712 mmol; 180 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) behandelt, um 106 mg (41% Ausbeute) Methyl-5- methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 5-Methylthio-4-(4-(2-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: 106 mg (0,264 mmol) Methyl-5-methylthio-4-(4-(2- 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat wurden in einer ähnlichen Weise zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 88 mg (80% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(4-(2- 5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,49 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 2,79 (m, 7H), 1,82-1,86 (m, 4H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;S&sub3;: 386,1 (M + H), gefunden 386,2.
    • Beispiel 26 Synthese von 4-[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 100 mg (0,404 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 2-Brom- 3',5'-dimethoxyacetophenon (0,444 mmol) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 44 mg (27% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: 44 mg (0,108 mmol) Methyl-4-[4-(3,5-dimethoxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurden in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 25 mg (60% Ausbeute) 4-[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol- 2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,22-7,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,49-6,51 (t, 1H), 3,85 (s, 6 H), 2,89 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 392,11 (M + H), gefunden 392,4.
    • Beispiel 27 Synthese von 4-[4(2-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(2-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 160 mg (0,647 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 2-Brom-2'- methylacetophenon (0,711 mmol, 152 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 124 mg (53% Ausbeute) Methyl-4-[4-(2-methylphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(2-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: 124 mg (0,343 mmol) Methyl-4-[4-(2-methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]- 5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurden in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 60 mg (50% Ausbeute) 4-[4-(2-Methylphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 7,22-7,32 (m, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,0 (M + H), gefunden 346,2.
    • Beispiel 28 Synthese von 4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 132 mg (0,534 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 2-Brom- 2',5'-dimethoxyacetophenon (0,587 mmol; 152 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 97 mg (45% Ausbeute) Methyl-4-[4-(2,5- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: 97 mg (0,238 mmol) Methyl-4-[4-(2,5-dimethoxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurden in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 30 mg (32% Ausbeute) 4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol- 2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,98-7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,03-7,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92-6,93 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,89-6,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 392,1 (M + H), gefunden 392,1.
    • Beispiel 29 Synthese von 4-[4-(4-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-4-[4-(4-chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 240 mg (0,970 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 2-Brom-1-(4- chlor(3-pyridyl))ethan-1-on (1,06 mmol; 250 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 286 mg (77% Ausbeute) Methyl-4-[4-(4-chlor(3- pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • b) Synthese von 4-[4-(4-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: 286 mg (0,747 mmol) Methyl-4-[4-(4-chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurden in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 134 mg (49% Ausbeute) 4-[4-(4-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub4;ClS&sub3;: 366,9 (M + H), gefunden 366,6.
    • Beispiel 30 Synthese von 4-(4-(2H-Benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von 1-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-1-on: Zu einer Lösung aus 2,5 g (15,23 mmol) 3,4-Methylendioxyacetophenon in 200 ml wasserfreien Methanol wurden 61 mmol (20 g) Poly(4-vinylpyridiniumtribromid), Aldrich Chemical Co., zugegeben und es wurde ihr erlaubt, 2,5 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Lösung wurde filtriert und konzentriert. 1-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-1-on (1,4 g, 38% Ausbeute) wurde aus Dichlormethan/Hexan als gebrochen weiße Kristalle erhalten. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,2 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,01-7,04 (dd, J = 1,2 Hz und 7,1 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H).
  • b) Synthese von Methyl-4-(4-(2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 1,4 g (5,66 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 1-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-yl)-2-bromethan-1-on (5,66 mmol, 1,37 g) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 1,55 g (70% Ausbeute) Methyl-4-(4-(2H-benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat zu ergeben.
  • c) Synthese von 4-(4-(2H-Benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: 1,55 g (3,95 mmol) Methyl-4-(4-(2H-benzo[d]1,3- dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurde in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) behandelt, um 130 mg (9% Ausbeute) 4-(4-(2H- Benzo[d]1,3-dioxolen-5-yl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,53-7,59 (m, 2H), 6,88-6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 376,0 (M + H), gefunden 376,1.
    • Beispiel 31 Synthese von 4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromethan-1-on: 2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)- ethan-1-on (11,1 mmol) wurden in einer Weise ähnlich zu Beispiel 15, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 1,2 g (42% Ausbeute) 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-bromethan-1-on zu ergeben.
  • b) Synthese von Methyl 4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 105 mg (0,424 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Co. LTD., Cornwall, U. K.) wurden mit 1-(3,4- Dimethoxyphenyl)-2-bromethan-1-on (0,467 mmol; 120 mg) in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (a) zur Reaktion gebracht, um 148 mg (85% Ausbeute) Methyl-4-[4-(3,4- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben.
  • c) Synthese von 4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: 148 mg (0,363 mmol) Methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurde in einer Weise ähnlich zu Beispiel 22, Schritt (b) zur Reaktion gebracht, um 70 mg (50% Ausbeute) 4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)- (1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,58-7,64 (m, 2H), 7,22-7,39 (d, J = 51 Hz 1H), 6,99-7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H) 3,86 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z) Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 392,1 (M + H), gefunden 392,4.
    • Beispiel 32 4-[4-(2-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-4-[4-(2-chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 2- Chlorpyridin-3-carbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) wurde in wasserfreien CH&sub3;CN (4 ml) gelöst. Unter gutem Rühren mit einem Magnetrührer wurde Trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 2 M Lösung in Hexan, 8 mmol) in die Reaktionsmischung getropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei zu der Zeit die Mischung in einem Eisbad gekühlt wurde. Zu der kalten Lösung wurde 30% HBr in Essigsäure (2 ml) tropfenweise mit kräftiger Gasentwicklung zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Std. lang gerührt, wobei während dieser Zeit 2-Brom-1-(2-chlor(3-pyridyl))ethan-1-on ausfiel. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Der trockene Feststoff (142 mg, 0,6 mmol) wurde in Aceton (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5- (Methoxycarbonyl)-2-(methylthio)-thiophen-3-thiocarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) zugegeben und 5 Std. lang am Rückfluss erhitzt. An diesem Punkt wurde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 110 mg (71%) Methyl-4-[4-(2-chlor(3- pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,39 (dd, J = 4,7 und 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 1,9 und 4,7 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 1,9 und 7,7 Hz, 1H).
  • b) 4-[4-(2-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-[4-(2-chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,26 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 50 mg (52%) 4-[4-(2-Chlor(3-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 7,62 (dd, J = 4,89 und 7,43 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,47-8,51 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,1 (breit s, 2H), 9,4 (breit s, 2H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. Für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub4;S&sub3;Cl: 367,0 (M + H), gefunden 369,0.
    • Beispiel 33 4-(4-Cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-4-(4-cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Cyclohexancarbonylchlorid (300 mg, 2,0 mmol) wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 32 behandelt, um 2-Brom-1-cyclohexylethan-1-on zu ergeben. Der trockene Feststoff (125 mg) wurde in Aceton (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5-(Methoxycarbonyl)-2- (methylthio)-thiophen-3-thiocarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) zugegeben und 5 Std, lang am Rükfluss erhitzt. An diesem Punkt würde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 100 mg (70%) Methyl-4-(4-cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet wurde.
  • b) 4-(4-Cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-(4- cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,28 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 60 mg (63%) 4-(4-Cyclohexyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 1,21-1,53 (m, 5H), 1,61-1,78 (m, 3H), 2,03-2,07 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 2,73-2,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1H). Massenspektrum (MAI DI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;N&sub3;S&sub3;, 338,1 (M + H), gefunden 338,1.
    • Beispiel 34 4-Phenyl-5-(trifluormethyl)thiophen-2-carboxamidin
  • Methyl-4-phenyl-5-(trifluormethyl)thiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,37 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 80 mg (85%) 4-Phenyl-5-(trifluormethyl)thiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 7,45-7,52 (m, 5H), 7,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;N&sub2;S, 271,1 (M + H), gefunden 271,2.
    • Beispiel 35 5-Methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 5-(Methoxycarbonyl)-2- methylthiothiophen-3-carbonsäure (200 mg, 0,86 mmol), wie in Beispiel 95 hergestellt, wurde in ein Gefäß mit rundem Boden getan und wasserfreies CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde in das Gefäß eingeführt. Diese Lösung wurde in einem Eisbad unter einer Argonatmosphäre gekühlt. Zu dieser. Mischung wurde Oxalylchlorid (328 mg, 2,6 mmol) zugegeben, gefolgt von wasserfreien DMF (500 ul). Die resultierende Lösung wurde 30 Min. lang bei 4ºC gerührt, und dann wurde ihr erlaubt, auf Raumtemperatur aufzuwärmen, während das Verschwinden der Säure durch DC überwacht wurde. Nach 2 Std. wurden die Lösungmittel unter Vakuum entfernt und das rückständige Oxalylchlorid wurde azeotrop mit Toluol entfernt. Der resultierende Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet, um das Säurechlorid als einen grauen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in wasserfreien CH&sub3;CN (8 ml) gelöst. Unter gutem Rühren mit einem Magnetrührer wurde Trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 8 mmol, 2 M Lösung in Hexan) in die Reaktionsmischung getropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, während dieser Zeit wurde die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu der kalten Lösung wurde 30% HBr in Essigsäure (2 ml) tropfenweise mit kräftiger Gasentwicklung zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Std. lang gerührt, wobei Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat ausfällt. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 120 mg (45%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,27 (s, 2H), 8,10 (s, 1H).
  • b) Methyl-5-methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylat: 5-(Methoxycarbonyl)-2-(methylthio)-thiophen-3-thiocarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in Aceton (20 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (112 mg), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, zugegeben und 3 Std. lang am Rückfluss erhitzt. An diesem Punkt wurde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 82 mg (65%) Methyl-5-methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4- yl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,06 (m, 2H), 8,28 (s, 1H).
  • c) 5-Methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5-methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylat (80 mg), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 50 mg 5- Methylthio-4-(2-phenyl(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,51-7,60 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,03-8,09 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 9,06 (breit s, 2H), 9,38 (breit s, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub3;, 332,0 (M + H), gefunden 332,1.
    • Beispiel 36 4-[4-(2-Chlor(4-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-4-[4-(2-chlor(4-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 2- Chlorpyridin-4-carbonylchlorid (300 mg, 1,7 mmol) wurde in wasserfreien CH&sub3;CN (4 ml) gelöst. Unter gutem Rühren mit einem Magnetrührer wurde Trimethylsilyldiazomethan (4 ml, 8 mmol, 2 M Lösung in Hexan) in die Reaktionsmischung getropft. Die resultierende gelbe Lösung wurde 2 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, zu dieser Zeit wurde die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Zu der kalten Lösung wurde 30% HBr in Essigsäure (2 ml) tropfenweise, mit kräftiger Gasentwicklung, zugegeben. Diese Lösung wurde 1 Std. lang gerührt, während dieser Zeit fällt 2-Brom-1-(2-chlor(4-pyridyl))ethan-1-on aus. Dieser Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet. Der trockene Feststoff (142 mg, 0,6 mmol) wurde in Aceton (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5- (Methoxycarbonyl)-2-(methylthio)-thiophen-3-thiocarboxamid (100 mg, 0,4 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) zugegeben und 5 Std. lang am Rückfluss erhitzt. An diesem Punkt wurde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 100 mg Methyl-4-[4-(2-chlor(4-pyridyl))(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,94 (s, 3H, überlappender H&sub2;O-Peak), 7,92-7,99 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,47-8,49 (m, 1H).
  • b) 4-[4-(2-Chlor(4-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamialin: Methyl-4-[4-(2-chlor(4-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,26 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 50 mg 4-[4-(2-Chlor(4-pyridyl))(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 2,82 (s, 3H), 7,95 (dd, J = 1,42 und 5,25 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,03 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,34 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub4;S&sub3;Cl, 367,0 (M + H), gefunden 367,1.
    • Beispiel 37 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidin
  • 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (35 mg, 0,1 mmol), gemäß Beispiel 1 hergestellt, wurde in einer Mischung aus MeOH und CH&sub2;Cl&sub2; (1 : 1,6 ml) gelöst. Unter gutem Rühren wurde m-Chlorperoxybenzoesäure (100 mg) in Portionen zu dieser Lösung über einen Zeitraum von 3 Std. zugegeben. Die Mischung wurde weitere 2 Std. lang gerührt und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der resultierende Rückstand wurde in MeOH (8 ml) gelöst. Ein starkes Anionaustauschharz (AG 1-X8, 5 ml, 1,4 meq/ml) wurde in eine Einmal-Chromatographiesäule gepackt und mit H&sub2;O (5 · 5 ml) und MeOH (3 · 5 ml) gewaschen. Die methanolische Lösung von der Reaktion wurde in diese Säule langsam eingeführt und der Säulenausfluss wurde gesammelt. Die Säule wurde mit MeOH (2 · 5 ml) gewaschen und diese Waschungen wurden ebenfalls gesammelt. Die vereinigten Ausflüsse wurden unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen (Kieselgel, 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2; mit 2% Essigsäure). Die Hauptbande wurde isoliert und in CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und der Rückstand wurde mit 10% MeOH in CH&sub2;Cl&sub2;, gesättigt mit NH&sub3;, gewaschen. Die Waschungen wurden mit dem ursprünglich Filtrat vereinigt und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde in 10% MeOH in CHCl&sub3; gelöst und durch einen 0,45 Mikron-Filter filtriert. Das Filtrat wurde gesammelt und unter Vakuum eingedampft, um 20 mg (53%) eines gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 3,78 (s, 3H), 7,47 (d, J = 8,7 H&sub2;, 2H), 7,96 (d, J = 8,7·H&sub2;, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;O&sub2;N&sub3;S&sub3;Cl, 398,0 (M + H), gefunden 398,0.
    • Beispiel 38 Hydrazino[5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methanimin
  • a) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamid: Flüssiger Ammoniak (5 ml) wurde in eine kalte (-78ºC) mit Teflon ausgelegte Stahlbombe kondensiert. Methyl-5- methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (0,6 g, 1,7 mmol), wie in Beispiel 10 Schritt (a) hergestellt, wurde in einer Portion eingefüllt und die Bombe wurde verschlossen und in einem Ölbad bei 80ºC 48 Std. lang erhitzt. Die Bombe wurde auf -78ºC gekühlt, geöffnet und dem Ammoniak wurde erlaubt, bei Raumtemperatur abzudampfen. Der rückständige Feststoff wurde gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 0,5 g (88%) 5- Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamid zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,40-7,51 (m, 2H), 8,04-8,18 (m, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
  • b) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carbonitril: Eine Aufschlämmung aus P&sub2;O&sub5; (2,7 g, 19 mmol) und Hexamethyldisiloxan (6,7 ml) in Dichlorethan (13 ml) wurde auf 90ºC unter Rühren unter einer N&sub2;-Atmosphäre erhitzt. Nach 2-stündigem Rühren wurde der resultierenden klaren Lösung erlaubt, auf 40ºC abzukühlen. 5-Methylthio-4-(4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamid (0,9 g, 2,7 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde zu dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei 75ºC S Std. lang erhitzt. Diese Lösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit wässeriger NaCl (6 M, 100 ml) 10 Min. lang gerührt. Als die wässerige Lösung zugegeben wird, fiel ein gelber Feststoff aus. Nach 10 Min. wurde dieser Feststoff wurde durch Filtration getrennt und unter Vakuum getrocknet, um (0,5 g, 59%) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3- thiazol-2-yl))thiophen-2-carbonitril als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO- d&sub6;; 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2H), 8,05-8,08 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
  • c) Hydrazino[5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methanimin: 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carbonitril (100 mg, 0,32 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in EtOH (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Hydrazinmonohydrat (10 Eq) zugegeben und die Mischung wurde 3 Std. lang am Rückfluss erhitzt. Die EtOH-Lösung wurde auf 1 ml konzentriert und Wasser (2 ml) wurde zu dieser Lösung zugeben. Dies führte zu der Bildung eines weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 50 mg (45%) Hydrazino[5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2- thienyl)]methanimin zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD/CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,35- 7,43 (m, 1H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 8,10 (s, 1H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub3;, 347,04 (M + H), gefunden 347,1.
    • Beispiel 39 {Imino(5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]methyl}methylamin
  • 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin (20 mg, 0,06 mmol), wie in Beispiel 10 Schritt (b) hergestellt, wurde in MeOH, gelöst und zu dieser Lösung wurde Methylamin (0,6 ml, 2 M Lösung in Tetrahydrofuran) zugegeben. Diese Lösung wurde 6 Std. lang am Rückfluss erhitzt, wobei zu dieser Zeit die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt wurden, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in einer kleinen Menge MeOH gelöst. H&sub2;O wurde tropfenweise zu der methanolischen Lösung zugegeben, bis ein Niederschlag gebildet wurde. Dieser Feststoff wurde isoliert, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 15 mg (72%) {Imino[5-methylthio-4-(4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)}methyl}methylamin zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 7,36-7,42 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,07-8,10 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,55 (s, 1H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;, 346,5 (M + H), gefunden 346,2.
    • Beispiel 40 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4yl]phenoxy}essigsäure
  • a) 2-Brom-1-(3-hydroxyphenyl)ethan-1-on: 2-Brom-1-(3-methoxyphenyl)ethan-1-on (2 g, 8,7 mmol) wurde in ein Gefäß mit einem runden Boden getan, das mit einem magnetischen Rührstab auserüstet war. Das Gefäß wurde unter eine N&sub2;-Atmosphäre gesetzt und CH&sub2;Cl&sub2; wurde in das Gefäß eingefüllt. Die resultierende Lösung wurde in einem Trockeneis-Aceton- Bad gekühlt und BBr&sub3; (27 ml, 1 M in CH&sub2;Cl&sub2;) wurde tropfenweise eingefüllt. Der resultierenden Lösung wurde erlaubt, über Nacht auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Passieren durch eine kurze Kieselgeleinlage (50 g) gereinigt, um 1,3 g (69%) 2-Brom-1-(3- hydroxyphenyl)ethan-1-on als ein Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 4,47 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,08-7,19 (m, 1H), 7,23-7,85 (m, 2H).
  • b) Methyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 2- Brom-1-(3-hydroxyphenyl)ethan-1-on (229 mg, 1,1 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der von Beispiel 13, Schritt (a) behandelt, um 225 mg (61%) Methyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,77-6,97 (m, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
  • c) (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthio(2-thienyl)}- iminomethyl)carboxamid: 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidin (2 g, 5,8 mmol), das durch Behandeln von Methyl-4-[4-(3- hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat in einer Weise ähnlich zu der in Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in wasserfreien DMF (10 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden Di-tert-butyldicarbonat (1,38 g, 6,3 mmol) und DIEA (2 ml, 11,5 mmol) zugegeben und die Mischung wurde 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt, um 1,8 g (70%) (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthio(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid als ein Öl zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 1,58 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 6,79-6,83 (m, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H).
  • d) tert-Butyl 2-{3-[2-(5-{[tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)- 1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat: (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthio(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid (23 mg, 0,05 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in wasserfreien DMF (1 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden tert-Butyl-2-bromacetat (20 mg, 0,1 mmol), Cs&sub2;CO&sub3; (33,5 mg, 0,1 mmol) und KI (5 mg) zugegeben und die Mischung wurde 18 Std. lang bei 70ºC erhitzt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 12 mg (42%) tert-Butyl-2-{3-[2-(5- {[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat zu ergeben, das in dem folgenden Schritt evrwendet wurde.
  • e) 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure: tert- Butyl-2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}acetat (12 mg, 0,02 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in 1 ml 50% TFA in CH&sub2;Cl&sub2;, enthaltend 2% H&sub2;O, gelöst und 4 Std. lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt. Die rückständige TFA wurde mittels azeotroper Destillation mit Toluol entfernt, um 8,7 mg (100%) 2-{3-[2-(5-Amidino-2- methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure als einen gelb-braum gefärbten Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD/CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 4,74 (5, 2H), 6,91- 6,95 (m, 1H), 7,35 (t, J = 7,91 Hz, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,67-7,68 (M, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), Massenspektrum (ESI, m/z): Ber, für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S&sub3;, 406,5 (M + H), gefunden 406,3.
    • Beispiel 41 2-{2-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4 yl]phenoxy}essigsäure
  • a) tert-Butyl-2-{2-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat: 4-[4-(2-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carbaxamidin (100 mg, 0,29 mmol), wie in Beispiel 196 Schritt (b) hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der in Beispiel 40 Schritt (c) gezeigten behandelt, um 100 mg (0,22 mmol, 77%) (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(2-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthio(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid zu ergeben. Diese Verbindung wurde in einer Weise ähnlich zu der in Beispiel 40, Schritt (d) gezeigten behandelt, um 63 mg (50%) teil- Butyl-2-{2-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}acetat zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 1,55 (s, 9H), 1,56 (s, 9H), 2,69 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 0,81 und 8,31 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 1,0 und 7,63 Hz, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 1,8 und 7,77 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H).
  • b) 2-{2-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure: tert- Butyl-2-{2-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}acetat (60 mg, 0,12 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der in Beispiel 40, Schritt (e) gezeigten behandelt, um 22 mg (50%) 2-{2-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}essigsäure zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,09-7,25 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 8,41 (d, J = 6,32 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,00 (breit s, 2H), 9,37 (breit s, 2H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber, für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S&sub3;, 406,5 (M + H), Gefunden 406,1.
    • Beispiel 42 5-Methylthio-4-(6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-4-(1,1-dimethyl-1-stannaethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: 4-Brom-5- methylthiothiophen-2-carbonsäure (EP 0676395 A2) (4,67 g, 18,4 mmol) wurde in wasserfreien THF (30 ml) gelöst, in ein Gefäß mit einem runden Boden getan und auf -78ºC unter einer N&sub2;-Atmosphäre gekühlt. Zu dieser Lösung wurde n-Butyllithium (20,3 ml, 40,6 mmol, 2 M in Cyclohexan) tropfenweise eingefüllt. Die resultierende Lösung wurde bei -78ºC 45 Min. lang gerührt und dann wurde ihr erlaubt, auf -60ºC aufzuwärmen. Zu dieser Lösung wurde Trimethylzinnchlorid (40,6 ml, 40,6 mmol, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Diese Lösung wurde bei -60ºC 30 Min. lang gerührt und dann wurde ihr erlaubt, auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Das THF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit H&sub2;O behandelt und mit Hexan extrahiert. Die Hexan-Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Et&sub2;O gelöst. Die Et&sub2;O-Lösung wurde mit 10% HCl, gesättigter NaCl- Lösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet. Et&sub2;O wurde unter Vakuum extrahiert und der Rückstand wurde in MeOH aufgenommen. Die MeOH-Lösung wurde mit Trimethylsilyldiazomethan (18,5 ml, 2 M in Hexan) behandelt und bei Raumtemperatur 1 Std. lang gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um 2 g (31%) Methyl-4-(1,1- dimethyl-1-stannaethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat als ein Öl zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 0,31 (s, 9H), 2,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (s, 1H).
  • b) Methyl-4-(6-brom(2-pyridyl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(1,1-dimethyl-1-stannaethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (195 mg, 0,56 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, und 2,6-Dibrompyridin (398 mg, 1,7 mmol) wurden in wasserfreien DMF (2 ml) aufgenommen. Zu dieser Mischung wurde Tetrakistriphenylphosphin-palladium (20 mg) zugegeben und bei 120ºC 24 Std. lang erhitzt. DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel- Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 78 mg (41%) Methyl-4-(6-brom(2-pyridyl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;; 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 1,09 und 7,67 Hz, 1H)), 7,58 (t, J = 7,70, 1H), 7,65 (dd, J = 1,12 und 7,43 Hz, 1H).
  • c) Methyl-5-methylthio-4-(6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(6-brom(2- pyridyl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (78 mg, 0,23 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, Phenylboronsäure (33 mg, 0,27 mmol) und Tetrakistriphenylphosphinpalladium (10 mg) wurden in DMF (1 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wurden K&sub2;CO&sub3; (75 mg, 0,54 mmol) und H&sub2;O (0,3 ml) zugegeben und die Mischung wurde gerührt und bei 90 ºC 18 Std. lang erhitzt. Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit H&sub2;O extrahiert, mit gesättigter NaCl gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Dünnschichtchromatographie der wässrigen Phase zeige das Vorhandensein von etwas hydrolysiertem Produkt an. Deshalb wurde die wässerige Phase abgetrennt, mit 10% HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Diese zweite EtOAc-Fraktion wurde eingedampft und der Rückstand wurde in MeOH gelöst und mit Trimethylsilyldiazomethan (1,2 Eq.) behandelt. Diese methanolische Lösung und die erste EtOAc-Fraktion wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde präparativer Dünnschichtchromatographie (10% EtOAc in Hexan) unterworfen, um 40 mg (51%) Methyl- 5-methylthio-4-(6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxylat zu ergeben, das direkt in dem nächsten Schritt verwendet wurde.
  • d) 5-Methylthio-4-(6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5-methylthio-4- (6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxylat (40 mg, 0,12 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 10 mg 5- Methylthio-4-(6-phenyl(2-pyridyl))thiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 0,92 und 7,79 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 0,85 und 7,98 Hz, 1H), 8,03-8,12 (m, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber, für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub2;, 326,1 (M + H), gefunden 326,1.
    • Beispiel 43 5-Methylthio-4-(3-phenylphenyl)thiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-5-methylthio-4-(3-phenylphenyl)thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(1,1-dimethyl- 1-stannaethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (200 mg, 0,57 mmol, wie in Beispiel 42, Schritt a) hergestellt, und 1-Brom-3-phenylbenzol (266 mg, 1,14 mmol) wurden in wasserfreien DMF (2 ml) aufgenommen. Zu dieser Mischung wurde Tetrakistriphenylphosphin-palladium (20 mg) zugegeben und bei 120ºC 24 Std. lang erhitzt. DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch präparative Kieselgel- Dünnschichtchromatographie gereinigt, um 39 mg (20%) Methyl-5-methylthio-4-(3- phenylphenyl)thiophen-2-carboxylat als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,6-7,66 (m, 4H).
  • b) 5-Methylthio-4-(3-phenylphenyl)thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5-methylthio-4-(3- phenylphenyl)thiophen-2-carboxylat (35 mg, 0,1 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 17 mg 5- Methylthio-4-(3-phenylphenyl)thiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H- NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) 8 2,60 (s, 3H), 7,3-7,6-7,66 (m, 10H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;S&sub2;, 325,4 (M + H), gefunden 325,2.
    • Beispiel 44 5-Methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidin
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat: 2- Phenylthioacetylchlorid (1 g, 5,4 mmol) wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 32 Schritt (a) behandelt, um 2-Brom-1-phenylthiomethylethan-1-on zu ergeben. Der trockene Feststoff (1,3 g, 5,3 mmol) wurde in Aceton (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5- (Methoxycarbonyl)-2-(methylthio)-thiophen-3-thiocarboxamid (1,32 g, 5,3 mmol, Maybridge Chemical Co.) zugegeben und 5 Std. lang am Rückfluss erhitzt: An diesem Punkt wurde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 1,5 g (71%) Methyl-5-methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxylat zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet wurde.
  • b) 5-Methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5-methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat (1,5 g, 3,8 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, aber das Produkt wurde durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt, um 0,86 g (60%) 5-Methylthio-4-[4-(phenylthiomethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen- 2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,18-7,39 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI- TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub4;, 378,0 (M + H), gefunden 378,1.
    • Beispiel 45 4-[4-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin
  • a) Methyl-4-[4-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: 2-Chlor-4,5-dimethoxybenzoesäure (0,5 g, 2,3 mmol) und PCI5 (0,54 g, 2,6 mmol) wurden in ein Gefäß mit rundem Boden getan, das mit einem Rückflusskühler ausgerüstet war. Die Mischung wurde in einem Ölbad bei 120ºC 70 Min. lang erhitzt. Der Mischung wurde erlaubt, abzukühlen und das gebildete Phosphoroxychlorid wurde unter Vakuum entfernt, um 0,52 g (96%) 2-Chlor-4,5-dimethoxybenzoylchlorid als einen Feststoff zu ergeben. 2-Chlor-4,5-dimethoxybenzoylchlorid (0,52 g, 2,2 mmol) wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 32 Schritt (a) behandelt, um 2-Brom-1-(2-chlor-4,5- dimethoxyphenyl)-ethan-1-on zu ergeben. Der trockene Feststoff (0,65 g, 2,2 mmol) wurde in Aceton (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde 5-(Methoxycarbonyl)-2-(methylthio)- thiophen-3-thiocarboxamid (0,55 g, 2,2 mmol) zugegeben und 5 Std. lang am Rückfluss erhitzt. An diesem Punkt wurde der Feststoff, der ausfiel, abfiltriert und mit Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 0,53 g (54%) Methyl-4-[4-(2-chlor-4,5- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,17 (s, 1H).
  • b) 4-[4-(2-Chlor-4,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-[4-(2-chlor-4,5-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat (0,53 g, 1,2 mmol), wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, aber das Produkt wurde durch Kristallisieren aus Methanol gereinigt, um 0,3 g (60%) 4-[4-(2-Chlor-4,5- dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,16 (breit s, 2H), 9,48 (breit s, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub3;O&sub2;S&sub3;Cl, 426,0 (M + H), gefunden 426,6.
    • Beispiel46 4-[(Methylethyl)sulfonyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin
  • Methyl-4-[(methylethyl)sulfonyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) wurde in einer Weise ähnlich zu der für Beispiel 1 behandelt, um 50 mg 4-[(Methylethyl)sulfonyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 1,21 (d, J = 6,77 Hz, 6H), 2,66 (s, 3H), 3,25-3,84 (m, 1H), 7,85 (s, 1H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 279,0 (M + H), gefunden 279,3.
    • Beispiel 47 Synthese von Methyl 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetat trifluoracetat
  • Zu einer Lösung aus 42 mg (0,094 mmol) (tert-Butoxy)-N({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthio(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid, das in einer zu Beispiel 40, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, in 2 ml wasserfreien N',N'-Dimethylformamid (DMF) wurden Kaliumiodid (0,006 mmol, 1 mg, Aldrich Chemical Co.), Cäsiumcarbonat (0,187 mmol, 61 mg, Aldrich Chemical Co.) und Methylbromacetat (0,187 mmol, 18 ul, Aldrich Chemical Co.) zugegeben und über Nacht bei 60ºC erhitzt. Die Reaktionslösung wurde konzentriert und auf einer 1 mm Kieselgel-Präpplatte unter Eluieren mit 3% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, um 11 mg (23% Ausbeute) Methyl-2-{3-[2-(5-{[(tert- butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat zu ergeben, das dann einer Lösung aus 50% Trifluoressigsäure/CH&sub2;Cl&sub2; 1 Std. lang unterworfen, dann konzentriert und mit Diethylether verrieben und getrocknet wurde, um 7 mg (77% Ausbeute) Methyl-2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetattrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,34-7,39 (t, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 4,8 (s, 2H) 3,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (LC-Q ESI, m/z) Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S&sub3; : 419,5 (M + H), gefunden 420,3.
    • Beispiel 48 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(3-{[N-benzylcarbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio- 3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, wurden in 1 ml wasserfreien DMF gelöst und PyBOP (0,396 mmol, 206 mg), Benzylamin (0,396 mmol, 42 mg) und Diisopropylethylamin (0,494 mmol; 86 ul) wurden zu der Lösung zugegeben und 18 Std. lang gerührt, wonach die Lösung konzentriert und auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule gereinigt und mit 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan entschützt wurde, um 60 mg (67% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[4-(3-{[N-benzylcarbamoyl]methoxy}- phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;Cl&sub3;/TFA-d; 300 MHz) δ 8,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50-7,56 (t, 1H), 7,26-7,39 (m, 7H), 7,16-7,18 (d, 1H), 4,79 (s, 2H) 4,59 (s, 2H), 2,95 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber, für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 494,6 (M + H), gefunden 495,2.
    • Beispiel 49 Synthese von 4-{4-[3-({N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}methoxy)phenyl](1,3- thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio- 3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden in 1 ml wasserfreien DMF gelöst und PyßOP (0,396 mmol, 206 mg), 3,4-Dimethoxybenzylamin (0,396 mmol, 66 mg) und Diisopropylethylamin (0,494 mmol; 86 ul) wurden zugegeben und 18 Std. lang rühren gelassen, wonach die Lösung konzentriert und auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule gereinigt und mit 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan entschützt wurde, um 45 mg (41% Ausbeute) 4- {4-[3-({N-[(3,4-Dimethoxyphenyl)methyl]carbamoyl}methoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;Cl&sub3;/TFA-d; 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,65-7,67 (d, 1H), 7,36-7,41 (t, 1H), 7,00-7,04 (d, 1H) 4,68 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (LC-Q ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S&sub3;: 554,6 (M + H), gefunden 555,2.
    • Beispiel 50 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-({N-[2- (phenylamino)ethyl]carbamoyl}methoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,197 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio- 3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden in 1 ml wasserfreien DMF gelöst und PyßOP (0,396 mmol, 206 mg), N-Phenylethylendiamin (0,396 mmol, 54 mg) und Diisopropylethylamin (0,494 mmol; 86 ul) wurden zugegeben und 18 Std. lang Rühren gelassen, wonach die Lösung konzentriert und auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule gereinigt und mit 50% Trifluoressigsäure/Dichlormethan entschützt wurde, um 65 mg (63% Ausbeute) 5- Methylthio-4-{4-[3-({N-[2-(phenylamino)ethyl]carbamoyl}methoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;Cl&sub3;/TFA-d; 300 MHz) δ 8,50 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65-7,67 (d, 1H), 7,36-7,41 (t, 1H), 7,00-7,04 (d, 1H) 4,68 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (LC-Q ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 523,6 (M + H), gefunden 524,1
    • Beispiel 51 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(3-{[N-(2-morpholin-4- ylethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat
  • 83 mg (0,164 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 40, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit 2-Morpholin-4-ylethylamin (0,328 mmol, 43 ul) in einer zu Beispiel 48 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 46 mg (54% Ausbeute) 5- Methylthio-4-[4-(3-{[N-(2-morpholin-4-ylethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 9,38 (bs, 2H), 9,08 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,45 (t, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H) 7,42-7,47 (t, 1H), 7,00-7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,53-3,64 (m, 5H), 3,24-3,38 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 1,1 (t, 2H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S&sub3;: 517,6 (M + H), gefunden 518,2.
    • Beispiel 52 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 73 mg (0,144 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit Morpholin (0,288 mmol; 25 ul) in einer zu Beispiel 48 Schritt (b) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 50 mg (75% Ausbeute) 5-Methylthio- 4-{4-[3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d 300 MHz) δ 9,38 (bs, 1H), 9,08 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,69-7,74 (m, 2H) 7,39-7,45 (t, 1H), 6,98-7,00 (dd, J = 2,3 Hz und 8,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,53-3,67 (in, 8H), 2,82 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 474,6 (M + H), gefunden 475,2.
    • Beispiel 53 Synthese von 5-Methylthio-4{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,198 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio- 3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit tert-Butylpiperazincarboxylat (0,396 mmol; 74 mg) in einer zu Beispiel 48, Schritt (b) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 40 mg (43% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;/TFA-d; 300 MHz) δ 8,68 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (m, 2H) 7,40-7,46 (t, 1H), 6,99-7,03 (dd, J = 2,3 Hz und 8,1 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,76 (bs, 4H), 3,17-3,26 (m, 4H), 2,82 (s, 3H). Massenspektrum (LC-Q ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 473,6 (M + H), gefunden 474,2.
    • Beispiel 54 Synthese von 4-[4-(3-{[N-(2-Aminoethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • 51 mg (0,101 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit N-(2-Aminoethyl)(tert-butoxy)carboxamid (0,202 mmol; 32 mg) in einer zu Beispiel 48, Schritt (b) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 80 mg (80% Ausbeute) 4-(4-{3-[(N-{2-[(tert-Butoxy)carbonylamino]ethyl}carbamoyl)methoxy]- phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin zu ergeben, das dann mit 4 N HCl in Dioxan entschützt wurde, um 36 mg (68% Ausbeute) 4-[4-(3-{[N-(2- Aminoethyl)carbamoyl]methoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H) 7,38-7,44 (t, 1H), 7,03-7,06 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 3,43-3,59 (m, 2H), 3,13- 3,31 (m, 2H), 2,83 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 447,5 (M + H), gefunden 448,2.
    • Beispiel 55 Synthese von 4-(4-{3-[2-(4-Acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 52 mg (0,103 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit 1-Acetylpiperazin (0,154 mmol, 20 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt)) (0,154 mmol, 21 mg), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,154 mmol, 58 mg) und Diisopropylethylamin (0,258 mmol, 44 ul) in DMF zur Reaktion gebracht, um rohes Produkt zu ergeben, das dann auf 1 mm Kieselgel-Präpplatten unter Eluieren mit 3% Methanol/Dichlormethan gereinigt wurde, um 28 mg (53% Ausbeute) N-{[4-(4-{3-[2-(4-Acetylpiperazinyl)-2- oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthio(2-thienyl)]iminomethyl}(tert-butoxy)- carboxamid zu ergeben. Dieses wurde anschließend mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Stunde lang reagiert, konzentriert und auf einer Kieselgel SPE Säule unter Eluieren mit 15% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um 20 mg (80% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-(4-Acetylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66-7,71 (m, 2H) 7,35-7,41 (t, 1H), 6,97-7,00 (dd, J = 2 Hz und 8,1 H&sub2;, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,52-3,67 (m, 8H), 2,78 (s, 3H), 2,12 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S&sub3;: 515,6 (M + H), gefunden 516,2.
    • Beispiel 56 Synthese von 4-(4-{3-[2-(4-Methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 54 mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit N-Methylpiperazin (0,128 mmol, 14 ul), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-hexafluorphosphat) HATU (0,128 mmol, 49 mg) und Diisopropylethylamin (0,268 mmol, 56 ul) in DMF zur Reaktion gebracht, um rohes Produkt zu ergeben, das dann zwischen Dichlormethan und 1 N NaOH verteilt und gewaschen wurde. Die organische Phase wurde erhalten und mit 10% Zitronensäure und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung ähnlich gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde dann auf 1 mm Kieselgel-Präpplatten unter Eluieren mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um (tert-Butoxy)-N-{imino[4-(4-{3-[2-(4-methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy)phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthio(2-thienyl)]methyl}carboxamid zu ergeben. Dieses wurde anschließend mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Std. lang reagiert, konzentriert und auf einer Kieselgel SPE Säule unter Eluieren mit 10-15% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um 17 mg (33% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-(4-Methylpiperazinyl)-2-oxoethoxy)phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,66-7,70 (m, 2H), 7,35-7,40 (t, 1H), 6,96-6,99 (dd, J = 2,0 Hz und 8,1 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,64-3,68 (t, 4H), 2,78 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 487,6 (M + H), gefunden 488,2
    • Beispiel 57 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]ethoxy}phenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 54 mg (0,107 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit N-Benzylpiperazin (0,128 mmol, 22 ul), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,128 mmol, 17 mg), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-hexafluorphosphat) HATU (0,128 mmol, 48 mg) und Diisopropylethylamin (0,267 mmol, 50 ml) in DMF zur Reaktion gebracht, um rohes Produkt zu ergeben, das dann zwischen Dichlormethan und 1 N NaOH aufgeteilt und gewaschen wurde. Die organische Phase wurde erhalten und mit 10% Zitronensäure und gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung ähnlich gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Das Öl wurde dann auf 1 mm Kieselgel-Präpplatten unter Eluieren mit 5% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um (tert-Butoxy)-N-(imino{5- methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperazinyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)](2- thienyl)}methyl)carboxamid zu ergeben. Dieses wurde anschließend mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Std. lang reagiert, konzentriert und auf einer 5 g Kieselgel SPE Säule unter Eluieren mit 10-15% Methanol/Dichlormethan gereinigt, um 36 mg (60% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo- 2-[4-benzylpiperazinyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,50 (s, 5H), 7,36-7,41 (t, 1H), 6,97-7,01 (dd, J = 2 Hz und 8,1 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,3 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,49-2,57 (m, 4H), 2,35 (s, 3H). Masse (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 563,7 (M + H), gefunden 564,3.
    • Beispiel 58 Synthese von (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 41 mg (0,081 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 48, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit (D,L)-(tert-Butoxy)-N-pyrrolidin-3-ylcarboxamid (0,122 mmol, 23 mg), O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,122 mmol, 46 mg), 1-Hydroxy-7-Azabenzotriazol (HOAt) (0,122 mmol, 17 mg) und Diisopropylethylamin (0,203 mmol, 35 ul) in einer zu Beispiel 56 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 20 mg (53% Ausbeute) (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-aminopyrrolidinyl)-2- oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) δ 8,54 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,36- 7,41 (t, 1H), 6,97-7,01 (dd, J = 2 Hz und 8,1 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,60-4,01 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,15-2,71 (m, 2H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 473,6 (M + H), gefunden 474,3.
    • Beispiel 59 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2 piperidylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 33 mg (0,065 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methylthio-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, die in einer zu Beispiel 40, Schritt (c) ähnlichen Weise hergestellt wurde, wurden mit Piperidin (0,078 mmol, 8 ul), O-(7-Azabenzotriazol-1- yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,078 mmol, 30 mg), 1-Hydroxy- 7-azabenzotriazol (HOAt) (0,078 mmol, 11 mg) und Diisopropylethylamin (0,163 mmol, 56 ul) in einer zu Beispiel 57 ähnlichen Weise zu Reaktion gebracht, um 15 mg (41% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperidylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H-NMR (CD&sub3;OD; 300 MHz) 88,54 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,35-7,40 (t, 1H), 6,96-6,99 (dd, J = 2 Hz und 8,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,52-3,60-(m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,57-1,70 (m, 6H). Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 472,6 (M + H), gefunden 473,2.
    • Beispiel 60 2-(3-{2-[5-(Imino{[(4-polystyryloxyphenyl)methoxy]carbonylamino}methyl)-2-methylthio-3- thienyl]1,3-thiazol-4-yl}phenoxy)essigsäure
  • 2 g (1,86 mmol) p-Nitrophenylcarbonat-Wangharz (0,93 mmol/g) (Calbiochem- Novablochem, San Diego, CA) wurden in 9 ml einer 2 : 1 Mischung aus wasserfreien DMSO : DMF suspendiert. 2 g (4,93 mmol) 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure wurde zu der Suspension zugegeben, gefolgt durch die Addition von 1 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, (DBU, 6,69 mmol) und 5 Tage lang kräftig Schütteln gelassen, wonach das Harz gründlich mit DMF, MeOH und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 2 g Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2- methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure zu ergeben.
    • Beispiel 61 Synthese von (D,L)-Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-2-carboxylattrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden in 1 ml wasserfreien DMF suspendiert. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg), Ethylpiperidin-2-carboxylat (0,5 M; 78 ul) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) wurden zugegeben und erlaubt, 18 Std. lang kräftig zu schütteln, wonach das Harz gründlich mit DMF, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde das Rohprodukt von dem Harz durch Reaktion mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Std. lang entfernt. Die Lösung wurde filtriert und zu einem gelben Öl konzentriert. Nach der Reinigung an einer 2 g Kieselgel SPE Säule unter Eluieren mit einem Gradientien aus 3%-10% MeOH/Dichlormethan wurden 15 mg (30% Ausbeute) (D,L)-Ethyl- 1-(2-{ 3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetyl)piperidin-2- carboxylattrifluoracetat erhalten. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S&sub3;: 544,70 (M + H), gefunden 545,2.
    • Beispiel 62 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinylethoxy)phenyl]1,3-thiazol-2- yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden in 1 ml wasserfreien DMF hergestellt. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg), Pyrrolidin (0,5 M; 42 ul) und Diisopropylethylamin (0.233 mmol, 40 ul) wurden zugegeben und erlaubt, 18 Stunden lang kräftig zu schütteln, wonach das Harz gründlich mit DMF, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde rohes Produkt von dem Harz durch Reaktion mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Stunde lang entfernt. Nach Verreibung mit Diethylether und Trocknen wurden 18 mg (42% Ausbeute) 5- Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-pyrrolidinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat erhalten. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 458,6 (M + H), gefunden 459,2
    • Beispiel 63 Synthese von 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4-benzylpiperidyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol- 2-yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 80 mg (0,074 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol- 4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden in 1 ml wasserfreien DMF suspendiert. O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg), 4-Benzylpiperidin (0,5 M; 88 ul) und Diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 ul) wurden zugegeben und erlaubt, 18 Std. lang kräftig zu schütteln, wonach das Harz gründlich mit DMF, Methanol, Dichlormethan und Diethylether gewaschen wurde. Nach dem Trocknen wurde rohes Produkt von dem Harz durch Reaktion mit einer Lösung aus Trifluoressigsäure: Dichlormethan: Wasser (47,5%: 47,5%: 2,5%) 1 Stunde lang entfernt. Nach Verreibung mit Diethylether und Trocknen wurden 17 mg (40% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[4-(3-{2-oxo-2-[4- benzylpiperidyl]ethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat erhalten. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 562,7 (M + H), gefunden 563,3.
    • Beispiel 64 Synthese von (D,L)-4-(4-{3-[2-(3-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin trifluoracetat
  • 80 mg (0,074 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol- 4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit (+/-)-3-Methylpiperidin (0,5 M, 59 ul) und O-(7-Azabenzotriazol-1- yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 10 mg (28% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-(3-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin-trifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 486,6 (M + H), gefunden 487,3.
    • Beispiel 65 Synthese von 4-(4-{3-[2-(4-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazot-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 80 mg (0,074 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit 4-Methylpiperidin (0,5 M, 59 ul) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 12 mg (33% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-(4-Methylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 486,6 (M + H), gefunden 487,3.
    • Beispiel 66 Synthese von 4-(4-{3-[2-(2-Azabicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin trifluoracetat
  • 80 mg (0,074 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit Decahydrochinolin (0,5 M, 75 ul) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 16 mg (41% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-(2-Azabicyclo[4.4.0]dec-2-yl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3- thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 526,7 (M + H), gefunden 527,2.
    • Beispiel 67 Synthese von (D,L)-Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxylat trifluoracetat
  • 80 mg (0,074 nimol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit Ethylnipecotat (0,5 M, 78 ul) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M, 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,185 mmol, 32 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 18 mg (45% Ausbeute) Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxylattrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber, für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub4;S&sub3;: 545,7 (M + H), gefunden 545,2.
    • Beispiel 68 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)ethoxy)phenyl](1,3- thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,5 M) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (05 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 20 mg (42% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{4-[3-(2-oxo-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinolyl)ethoxy)- phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 520,7 (M + H), gefunden 521,2.
    • Beispiel 69 Synthese von Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-4-carboxylattrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit Ethylisonipecotat (0,5 M; 77 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 21 mg (42% Ausbeute) Ethyl-1-(2-{3-[2-(5-amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-4-carboxylattrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub4;S&sub3;: 545,7 (M + H), gefunden 545,3.
    • Beispiel 70 Synthese von 4-(4-{3-(2-((3R)-3-Hydroxypiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit R-(+)-3-Hydroxypiperidin (0,5 M, 69 mg) und O-(7-Azabenzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 16 mg (36% Ausbeute) 4-(4-{3-(2-((3R)-3-Hydroxypiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol- 2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 489,7 (M + H), gefunden 489,2.
    • Beispiel 71 Synthese von D,L-4-(4-{3-[2-(2-Ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrjfluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit 2-Ethylpiperidin (0,5 M) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmöl, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 11 mg (23% Ausbeute) D,L-4-(4-{3-[2-(2-Ethylpiperidyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 501,4 (M + H), gefunden 501,4.
    • Beispiel 72 Synthese von 4-(4-{3-[2-((3S)-3-Hydroxypyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit R-(-)-3-Pyrrolidinol (0,5 M, 62 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 10 mg (23% Ausbeute) 4-(4-{3-[2-((3S)-3-Hydroxypyrrolidinyl)-2-oxoethoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 475,2 (M + H), gefunden 475,2.
    • Beispiel 73 Synthese von 5-Methylthio-4-(4-{3-[(N-(5,6,7,8- tetrahydronaphthyl)carbamoyl)methoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit 5,6,7,8-Tetrahydro-1-naphthylamin (0,5 M, 73 mg) und O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 15 mg (30% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(4-{3-[(N-(5,6,7,8- tetrahydronaphthyl)carbamoyl)methoxy]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub3;: 535,2 (M + H), gefunden 535,3.
    • Beispiel 74 Synthese von D,L-4-[4-(3-{2-[3-(Hydroxymethyl)piperidyl]-2-oxoethoxy}phenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurde mit 3-Piperidinmethanol (0,5 M, 58 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7- azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 40 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 19 mg (40% Ausbeute) D,L-4-[4-(3-{2-[3-(Hydroxymethyl)piperidyl]-2-oxoethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 503,2 (M + H), gefunden 503,2.
    • Beispiel 75 Synthese von 4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(Phenylamino)methyl]pyrrolidinyl}-2- oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit (S)-(+)-2-Anilinomethylpyrrolidin (0,5 M, 88 mg) und O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 13 mg (25% Ausbeute) 4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(Phenylamino)methyl]pyrrolidinyl}- 2-oxoethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub5;O&sub2;S&sub3;: 563,8 (M + H), gefunden 564,2.
    • Beispiel 76 Synthese von 4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(Methoxymethyl)pyrrolidinyl]-2-oxoethoxyl}phenyl)(1,3- thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit (S)-(+)-2-Methoxymethylpyrrolidin (0,5 M, 58 mg) und O-(7- Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 ul) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 16 mg (35% Ausbeute) 4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(Methoxymethyl)pyrrolidinyl]-2- oxoethoxy}phenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 503,2 (M + H), gefunden 503,3.
    • Beispiel 77 Synthese von 1-(2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxamidtrifluoracetat
  • 100 mg (0,093 mmol) Harz-gebundene 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl)phenoxy}essigsäure (0,93 mmol/g), wie in einer zu Beispiel 60 ähnlichen Weise hergestellt, wurden mit Nipecotamid (0,5 M, 64 mg) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluroniumhexafluorphosphat) HATU (0,5 M, 190 mg), 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAt) (0,5 M; 68 mg) und Diisopropylethylamin (0,233 mmol, 40 gl) in 1 ml wasserfreien DMF in einer zu Beispiel 63 ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um 11 mg (23% Ausbeute) 1-(2-{3-[2-(5-Amidino-2-methylthio-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}acetyl)piperidin-3-carboxamidtrifluoracetat zu ergeben. Massenspektrum (ESI, m/z) Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub4;O&sub3;S&sub3;: 516,2 (M + H), gefunden 516,3.
    • Beispiel 78 Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) Synthese von Methyl-5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}- thiophen-2-carboxylat: 435 mg (1,76 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat wurde in 10 ml analysenreinen Aceton gelöst. 2-Brom-3'- trifluormethoxyacetophenon, das in einer zu Beispiel 95, Schritt (a) ähnlichen Weise hergestellt wurde, (1,76 mmol; 497 mg) wurde zugegeben und der Lösung wurde erlaubt, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Der Lösung wurde erlaubt, abzukühlen und sie wurde zu einem Öl konzentriert, das dann in 150 ml Dichlormethan gelöst wurde und mit 50 ml 10% HCl (aq.) und 50 ml 2 N NaOH (aq.) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde erhalten und über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei 877 mg (90% Ausbeute) eines Methyl-5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxylats ergeben wurden.
  • b) Synthese von 5-Methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)phenyl]1,3-thiazol-2-yl)}thiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid: Zu einer gerührten Suspension aus 19,4 mmol (1,04 g) Ammoniumchlorid (Fisher Scientific) in 20 ml wasserfreien Toluol (Aldrich Chemical Co.), die bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre gesetzt war, wurden 9,7 ml (19,4 mmol) 2M Trimethylaluminium in Toluol (Aldrich Chemical Co.) mitels einer Spritze über 15 Min. zugegeben und dann 30 Min. lang bei 0ºC rühren gelassen, wonach wonach 837 mg (1,94 mmol) Methyl-5-methylthio-4-{4-[3-(trifluormethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2- carboxylat zu der Lösung zugegeben wurden und ihr erlaubt wurde, 3 Std. lang am Rückfluss zu erhitzen. Die Reaktionsmischung wurde durch Gießen auf eine Aufschlämmung aus 10 g of Kieselgel in 50 ml of Chlorform gequencht. Das Kieselgel wurde auf einen Sinterglastrichter gegossen und mit Ethylacetat und unter Eluieren mit einer 15% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; Lösung gewaschen und konzentriert. Das Rohprodukt wurde auf 1 mm Kieselgel-Präpplatten unter Eluieren mit 15% Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt und mit 4 N HCl/Dioxan behandelt, um 37 mg (5% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{4'-[3-(trifluormethoxy)- phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,43 (bs, 1,9H), 9,05 (bs, 1,9H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,05- 8,14 (m, 2H), 7,62-7,675 (t, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 2,8 (s, 3H). Massenspektrum (LCQ-ESI, m/z) Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;OS&sub3;: 415,5 (M + H), gefunden 416,2.
    • Beispiel 79 5-Methylthio-4-(5-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl-5-methylthio-4[N-(2-oxo-2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat: Zu einer gerührten Suspension aus 300 mg (1,29 mmol) 5-(Methoxycarbonyl)-2- methylthiothiophen-3-carbonsäure (wie in Beispiel 95 hergestellt) in 10 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; (unter einem CaSO&sub4;-Trockenrohr) wurden 135 ul (1,55 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 30 ml wasserfreien DMF. Nach 2-stündigem Rühren bei bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in 10 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, gekühlt (0ºC) und 266 mg (1,55 mmol) 2-Aminoacetophenon wurden zugegeben. N,N-Diisopropylethylamin (DIEA) (756 ul, 4,34 mmol) wurde tropfenweise über 3 Min. zugegeben und die Mischung wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zu einem Öl konzentriert und zwischen 125 ml EtOAc und 80 ml 1 M HCl verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (2 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M HCl (60 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (120 ml), und Salzlösung (120 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand aus MeOH umkristallisiert, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (314 mg, 70%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,82 (t, 1H, J = 6 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,57 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,72 (d, 2H, J = 6 Hz), 3,84 (s, 3H) und 2,57 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub4;S&sub2;: 372,0 (M + Na). Gefunden: 372,1.
  • b) Methyl 5-methylthio-4-(5 phenyl(1,3-oxazol-2 yl))thiophen-2-carboxylat: Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 80,1 mg (0,229 mmol) Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2- phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat (wie in dem vorstehenden Schritt hergestellt) in 2 ml wasserfreien DMF wurden 26,7 ul (0,286 mmol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde zweimal aus MeOH umkristallisiert, um die Titelverbindung als ein beiges Pulver zu ergeben. (48,8 mg, 64%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,26 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,51 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) und 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S&sub2;: 332,0 (M + H). Gefunden: 331,9.
  • c) 5-Methylthio-4-(5-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(5-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (37,0 mg, 0,112 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 59,9 mg (1,12 mmol) Ammoniumchlorid in 0,50 ml Toluol und 0,560 ml (1,12 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Der resultierende Rückstand wurde auf einer 5 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit 10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um eine Verunreinigung zu eluieren, gefolgt von 20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, um 39 mg eines leicht gelben Glases zu ergeben. Kristallisation aus MeOH- MeCN ergab die Titelverbindung als einen creme-farbenen Feststoff (33,4 mg, 85%). ¹H- NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,45 (breit s, 2H), 9,13 (breit s, 2H), 8,72 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,53 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,42 (t, 1H, J = 7 Hz) und 2,80 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub2;: 316,1 (M + H). Gefunden: 316,5.
    • Beispiele 80 und 81 5-Methylthio-4-(4-phenylimidazol-2-yl)thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat und 5- Methylthio-4-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat
  • Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat (39,4 mg, 0,100 mmol, wie in Beispiel 79, Schritt (a) hergestellt) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 64,2 mg (1,20 mmol) Ammoniumchlorid in 0,2 ml Toluol und 0,600 ml (1,20 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Der resultierende Rückstand wurde auf einer 5 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradientien von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um eine Verunreinigung zu eluieren, gefolgt von 20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, um ein gelbes Harz zu ergeben. Kristallisation aus MeOH-Et&sub2;O-MeCN ergab 16 mg eines gelben Feststoffs, der gemäß ¹H-NMR Spektren aus zwei Produkten bestand. Eine Portion der Mischung (11 mg) wurde durch Umkehrphasen- HPLC (5 u C&sub8; Säule, 4,6 · 100 mm, Gradient 5-100% Lösungsmittel B über 15 Min., Lösungsmittel A = 0,1% TFA/H&sub2;O, Lösungsmittel B = 0,1% TFA/MeCN, Detektion bei 215 nm) gereinigt, um 6 mg 5-Methylthio-4-(4-phenylimidazol-2-yl)thiophen-2-carboxamidintrifluoracetat als ein farbloses Glas zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,48 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), und 2,78 (s, 3H). Massenspektrum (Elektrosprayionisation) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub2;: 315,1 (M + H). Gefunden: 315,3. Es wurden auch 4 mg 5-Methylthio-4-[N-(2-oxo-2-phenylethyl)carbamoyl]-thiophen-2- carboxamidintrifluoracetat als ein farbloses Glas isoliert. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,30 (breit s, 2H), 8,86 (breit s, 2H), 8,68 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 8,43 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,70 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (t, 2H, J = 7 Hz), 4,78 (d, 2H, J = 5,4 Hz) und 2,63 (s, 3H). Massenspektrum (Elektrosprayionisation) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub2;: 334,1 (M + H). Gefunden: 334,3.
    • Beispiel 82 4-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) 4 Bromthiophen-2-carbonsäure: Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 10,0 g (47,1 mmol, basierend auf 90% Reinheit) 4-Bromthiophen-2-carbaldehyd (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) in 200 ml t-Butanol wurden 100 ml 20% (w/v) NaH&sub2;PO&sub4; zugegeben, gefolgt von 60 ml (0,566 mol) 2-Methyl-2-buten. Natriumchlorit (70,8 mmol, basierend auf 80% Reinheit) in 60 ml of Wasser wurde unter Rühren zugegeben. Nachdem die zweiphasige Mischung 16 Std. lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt wurde, wurde der pH der wässerigen Phase mit 20% HCl auf 1-2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit EtOAc (2 · 120 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert, um 9,8 g eines gebrochenweißen Feststoffs zu ergeben. Umkristallisation aus einer minimalen Menge an MeCN (drei Erträge) ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (9,02 g, 93%), 1H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,79 (d, 1H, J = 1,5 Hz) und 7,55 (d, 1H, J = 1,5 Hz).
  • b) Methyl-4-bromthiophen-2-carboxylat: Zu einer gekühlten (-20ºC) Lösung aus 6,02 g (29,1 mmol) 4-Bromthiophen-2-carbonsäure (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 100 ml wasserfreien MeOH unter Stickstoff wurden 2,55 ml (34,9 mmol) Thionylchlorid tropfenweise bei einer Geschwindigkeit zum Halten der Temperatur unter -5ºC (ca. 8-10 Min.) zugegeben. Nach 1-ständigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung 8 Std. lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Die resultierenden 6,7 g an blassbersteinfarbenem Öl wurden durch eine 150 g Kieselgeleinlage mit ca. 600 ml CH&sub2;Cl&sub2; passiert (Verwerfen der ersten 120 ml, die eine geringe Verunreinigung enthielten), um nach Konzentration im Vakuum die Titelverbindung als ein farbloses Öl (6,11 g, 95%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,69 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,5 Hz) und 3,90 (s, 3H).
  • c) Methyl 4-cyanthiophen-2-carboxylat: Zu einer Lösung aus 3,82 g (17,3 mmol) Methyl-4- bromthiophen-2-carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 10 ml wasserfreien DMF wurden 3,10 g (34,6 mmol) Kupfer(I)cyanid zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 18 Std. lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in 100 ml 10% (w/v) KCN gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc (3 · 60 ml) extrahiert und die vereinigten Extracte wurden mit jeweils 150 ml Wasser und Salzlösung gewaschen. Die dunkle Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, mit E-Aktivkohle behandelt, filtriert und die resultierende farblose Lösung wurde im Vakuum konzentriert. Der resultierende leicht gelbe Feststoff wurde aus MeOH umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen creme-farbenen Feststoff (1,67 g, 58%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,09 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 7,93 (d, 1H, J = 1,4 Hz) und 3,93 (s, 3H). IR (Film): 2235 und 1712 cm&supmin;¹.
  • d) Methyl-4-(aminothioxomethyl)thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 1,32 g (7,89 mmol) Methyl-4-cyanthiophen-2-carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 200 ml analysenreinem MeOH wurde mit Stickstoff durch ein Gaseinleitungsrohr mit gesinterter Platte 10 Min. lang entgast. Triethylamin (5,50 ml, 39,5 mmol) wurde zugegeben und Schwefelwasserstoffgas wurde in die Lösung mit einer kräftigen Geschwindigkeit 5 Min. lang und dann mit einer minimalen Geschwindigkeit (wie durch einen Ablauf-Öl-Gasspüler gemessen) 5 Std. lang unter Rühren geblubbert. Die Gaseinleitung wurde gestoppt und die Mischung wurde verschlossen und 19 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der in 10 ml EtON suspendiert, auf -20ºC gekühlt und unter Waschen mit 5 ml (-20ºC) EtOH filtriert wurde. Der resultierende Feststoff wurde unter Unterdruck, gefolgt von Hochvakuum, getrocknet, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (1,31 g, 82%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,85 (breit s, 1H), 9,51 (breit s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 1,5 Hz) und 3,84 (s, 3H).
  • e) Methyl-4-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2-carboxylat: Zu einer Lösung aus 150 mg (0,745 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-thiophen-2-carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 6 ml Aceton wurden 148 mg (0,745 mmol) 2- Bromacetophenon zugegeben. Nach 2-stündigem Refluxieren wurde die Mischung durch Aufkochen zu einem Volumen von ca. 2 ml konzentriert. Die resultierende Mischung wurde gekühlt (-10ºC) und unter Waschen mit kaltem Aceton (2 · 0,5 ml) filtriert. Ein zweiter Ertrag wurde von den Mutterlaugen erhalten und die vereinigten Erträge wurden getrocknet, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (202 mg, 90%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,56 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,04 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,48 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7 Hz) und 3,89 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;NO&sub2;S&sub2;: 302,0 (M + H). Gefunden: 301,8.
  • 1) 4-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(4-phenyl- 1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2-carboxylat (160 mg, 0,531 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 284 mg (5,31 mmol) Ammoniumchlorid in 2,6 ml Toluol und 2,65 ml (5,30 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Der resultierende leicht-gelbe Feststoff wurde auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH&supmin; CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert. Das resultierende blass bernsteinfarbene Glas wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;- MeCN verrieben und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (68 mg, 45%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,51 (breit s, 2H), 9,09 (breit s, 2H), 8,71 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,61 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,21 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,50 (t, 2H, J = 7 Hz) und 7,40 (t, 1H, J = 7 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan- 4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub2;: 286,0 (M + H). Gefunden: 286,3.
    • Beispiel 83 5-Methylthio-4-[4-benzyl(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Brom-3-phenylaceton: Zu einer Lösung aus 132 ul (1,00 mmol) Phenylacetylchlorid in 1,0 ml wasserfreien MeCN wurden 1,05 ml (2,10 mmol) einer 2 M Lösung Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung gekühlt (0ºC) und 300 ul (1,50 mmol) 30 Gew.-% HBr in Essigsäure wurden tropfenweise zugegeben (Gasentwicklung). Nach 15-minütigem Rühren wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und schnell auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit 50% CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan chromatographiert, um die Titelverbindung als ein blassgelbes Öl (201 mg, 94%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,2-7,4 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 2H).
  • b) Methyl-5-methylthio-4-[4-benzyl(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat: Das Verwenden einer zu der von Beispiel 10 ähnlichen Prozedur mit 171 mg (0,690 mmol) Methyl-4- (aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (wie in Beispiel 82, Schritt (e) hergestellt) in 4 ml Aceton und 147 mg (0,690 mmol) 1-Brom-3-phenylaceton (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) ergab die Titelverbindung als ein leicht gelbbraunes Pulver (236 mg, 95%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,11 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 4,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H) und 2,72 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4- hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S&sub3;: 362,0 (M + H). Gefunden: 362,3.
  • c) 5-Methylthio-4-[4-benzyl(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-[4-benzyl(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,166 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 88,8 mg (1,66 mmol) Ammoniumchlorid in 0,5 ml Toluol und 0,830 ml (5,30 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt, um, nach Verreibung von MeOH mit Et&sub2;O, die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (38,2 mg, 60 %) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CD&sub3;OD) δ 8,43 (s, 1H), 7,16-7,33 (m, 5H), 4,15 (s, 2H) und 2,75 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4-hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,0 (M + H). Gefunden: 346,0.
    • Beispiel 84 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid HCl
  • a) Methyl-4-[N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Zu einer gerührten Suspension aus 1,23 g (5,29 mmol) 5-(Methoxycarbonyl)-2- methylthiothiophen-3-carbonsäure (wie in Beispiel 79, Schritt (a) hergestellt) in 20 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; (unter einem CaSO&sub4;-Trockenrohr) wurden 1,85 ml (21,2 mmol) Oxalylchlorid zugegeben, gefolgt von 30 ml wasserfreien DMF. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert. Der resultierende gelbe Feststoff wurde in 20 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, gekühlt (0ºC) und 1,85 ml N,N- Diisopropylethylamin (10,6 mmol) und 1,02 g (7,41 mmol) Phenylglycinol wurden zugegeben und die Mischung wurde 1 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zu einem Öl konzentriert und zwischen 200 ml EtOAc und 200 ml gesättigter NaHCO&sub3; verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; (200 ml), 10% (wlv) Zitronensäure und Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradient von 0-20% EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (1,26 g, 68%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,00 (s, 1H), 7,30-7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 5,26 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) und 2,33 (t, 1H, J = 6,1 Hz). Massenspektrum (Elektrosprayionisation) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S&sub2;: 352,1 (M + H). Gefunden: 352,0.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-1-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat: Zu einer Lösung aus 505 mg (1,44 mmol) Methyl 4-[N-(2-hydroxy-1-phenylethyl)carbamoyl]-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 20 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; wurden 856 mg (2,02 mmol) Dess-Martin-Reagens (Omega Chemical Company, Inc., Levis (Qc) Canada) zugegeben. Nach 1,5-stündigem Rühren in einem offenen Gefäß bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum auf ca. 10% Volumen konzentriert und zwischen 50 ml EtOAc und 50 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Salzlösung (1 : 1) verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (200 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert. Erneutes Konzentrieren aus CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Hochvakuum ergab die Titelverbindung als einen leicht gelben Schaum (495 mg, 98%), der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,64 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 5 Hz), 7,36-7,46 (m, 5H), 5,76 (d, 1H, J = 5 Hz), 3,90 (s, 3H) und 2,62 (s, 3H).
  • c) Methyl-5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-oxazol-2 yl))thiophen-2-carboxylat: Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung aus 465 mg (1,33 mmol) Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-oxo-1- phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 6 ml wasserfreien DMF wurden 186 ul (2,00 mmol) Phosphoroxychlorid zugegeben. Nach 14-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit 10 ml gesättigter NaHCO&sub3; behandelt und unter Hochvakuum zur Trockne konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde zwischen 80 ml EtOAc und 60 ml Wasser verteilt. Die wässerige Phase wurde mit EtOAc (2 · 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (60 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die resultierenden 406 mg an bernsteinfarbenen Feststoff wurden aus CH&sub2;Cl&sub2;-Et&sub2;O umkristallisiert, um den Grossteil einer polaren Verunreinigung als einen creme-farbenen Feststoff zu entfernen. Die verbleibenden Mutterlaugen wurden auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 40-100% CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan chromatographiert und der resultierende Rückstand wurde mit Et&sub2;O-Hexan (2 : 1)) verrieben, um die Titelverbindung als einen leicht beigen Feststoff (114 mg, 26%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,24 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) und 2,72 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S&sub2;: 332,0 (M + H). Gefunden: 332,2.
  • d) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-oxazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (80,3 mg, 0,242 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde gemäß dem Verfahren in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 155 mg (2,90 mmol) Ammoniumchlorid in 1,45 ml Toluol und 1.45 ml (2.90 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Der resultierende leicht gelbe Feststoff wurde auf einer 5 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit 10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um ein leicht gelbes Harz zu ergeben. Kristallisation aus MeOH-Et&sub2;O (ca. 1 : 3) ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (62,2 mg, 82%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,39 (breit s, 2H), 8,97 (breit s, 2H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,89 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,38 (t, 1H, J = 7 Hz) und 2,80 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub2;: 316,1 (M + H). Gefunden: 316,2.
    • Beispiel 85 4-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) 4 (Chlorcarbonyl)-2-methoxyphenylacetat: Zu einer gerührten Suspension aus 1,00 g (4,76 mmol) 4-Acetoxy-3-methoxybenzoesäure (Pfaltz und Bauer, Inc.) in 4 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; (unter einem CaSO&sub4;-Trockenrohr) wurden 4,15 ml (47,6 mmol) Oxalylchlorid, gefolgt von 25 ul wasserfreien DMF zugegeben. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als leicht gelbe Kristalle (1,12 g; 103%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,81 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,66 (d, 1H, 2,1 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,4 Hz), 3,91 (s, 3H) und 2,35 (s, 3H).
  • b) 4-(2-Bromacetyl)-2-methoxyphenylacetat: Zu einer Lösung aus 1,09 g (4,6 mmol) 4- (Chlorcarbonyl)-2-methoxyphenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 10 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; wurden 10,0 ml (20,0 mmol) einer 2 M Lösung aus Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung gekühlt (0ºC) und 3,20 ml (16,0 mmol) 30 Gew.-% HBr in Essigsäure wurde tropfenweise zugegeben (Gasentwicklung). Nach 5-minütigem Rühren wurde die Mischung im Vakuum konzentriert und schnell auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um die Titelverbindung als einen leicht gelben kristallinen Feststoff (1,28 g, 97%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,63 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,59 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,16 (d, 1H, 8,2 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,91 (s, 3H) und 2,35 (s, 3H).
  • c) 2-Methoxy-4-{2-[5-(methoxycarbonyl)-2-methylthio(3-thienyl)](1,3-thiazol-4-y)}phenyl acetat: Die Verwendung einer zu der von Beispiel 82, Schritt (e) ähnlichen Prozedur mit 1,00 g (4,04 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) in 15 ml analysenreinen Aceton und 1,16 g (4,04 mmol) 4-(2-Bromacetyl)-2-methoxyphenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) ergab die Titelverbindung als 1,42 g eines gelben Feststoffs, der gemäß dem ¹H-NMR- Spektrum, aus einer ca. 1 : 1 Mischung der Titelverbindung und der entsprechenden Verbindung bestand, die aus einem Teilverlust des Acetats resultierte. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,27 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,67 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,61 (d, 1H, 1,9 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,19 (d, 1H, 8,2 Hz), 6,86 (d, 1H, 8,2 Hz), 8,87 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,75 (s, 3H) und 2,28 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S&sub3; und C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S&sub3; 436,0 (M + H) und 394,1 (M + H). Gefunden: 436,1 und 394,2. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet, wo die Bildung des Amidins begleitende Entfernung des Acetats involvierte.
  • d) 4-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Eine Portion der Mischung (500 mg, ca. 1,21 mmol, basierend auf der ¹H-NMR-Integration), die das 2-Methoxy-4-{2-[5-(methoxycarbonyl)-2-methylthio(3- thienyl)](1,3-thiazol-4-yl)}phenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) enthielt, wurde gemäß der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 610 mg (11,4 mmol) Ammoniumchlorid in 5,7 ml Toluol und 5,70 ml (11,4 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Nach der Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Vaters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, um ein gelbes Glas zu erhalten, das aus MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff (192 mg, 42%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,35 (breit s, 2H), 9,27 (s, 1H), 8,97 (breit s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54 (d, 1H J = 8,2 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,87 (s, 3H) und 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 378,0 (M + H). Gefunden: 378,1.
    • Beispiel 86 4-[4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorid
  • a) 3-Acetydoxy-4-methoxybenzoesäure: Zu einer Suspension aus 600 mg (3,57 mmol) 3- Hydroxy-4-methoxybenzoesäure (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI) in 5 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; wurden 1,31 ml (7,50 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und die Mischung wurde gerührt, bis sie homogen war (ca. 5 Min.). Acetylchlorid (305 ul, 4,28 mmol) wurde tropfenweise über 2 Min. zugegeben, gefolgt von 2,0 mg ((0,016 mmol) 4- Dimethylaminopyridin. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 50 ml EtOAc gegossen und mit 1 M HCl (3 · 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; (6 · 15 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit festem NaCl gesättigt und mit konz. HCl auf pH 2 angesäuert. Die resultierende Suspension wurde mit EtOAc (3 · 20 mL) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und im Vakuum konzentriert, um die Titelverbindung als ein leicht beiges Pulver (463 mg, 62%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,00 (dd, 1H, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,79 (d, 1H, 2,0 Hz), 7,00 (d, 1H, 8,7 Hz), 3,91 (s, 3H) und 2,34 (s, 3H).
  • b) 3-(Chlorcarbonyl)-6-methoxyphenylacetat: Unter Verwendung der Prozedur in Beispiel 85, Schritt (a) wurden 400 mg (1,90 mmol) 3-Acetyloxy-4-methoxybenzoesäure (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) mit 663 ul (7,60 mmol) Oxalylchlorid und 25 ml wasserfreien DMF 2 Std. lang behandelt, um nach Aufarbeitung die Titelverbindung als einen beigen kristallinen Feststoff zu ergeben, der in dem folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • c) 5-(2-Bromacetyl)-2-methoxyphenylacetat: Unter Verwendung der Prozedur in Beispiel 85, Schritt (b) wurde die gesamte Probe an 3-(Chlorcarbonyl)-6-methoxyphenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) in 5 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; mit 2,09 ml (4,18 mmol) einer 2 M Lösung Trimethylsilyldiazomethan in Hexan und 456 ul (2,28 mmol) 30 Gew.-% HBr in Essigsäure behandelt. Chromatographie wie in Beispiel 85, Schritt (b), gefolgt von Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan ergab die Titelverbindung als einen schwach gelben Feststoff (366 mg, 67%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,79 (dd, 1H, J = 8,6, 2,2 Hz), 7,70 (d, 1H, 2,2 Hz), 7,03 (d, 1H, 8,6 Hz), 4,38 (s, 2H), 3,92 (s, 3H) und 2,34 (s, 3H).
  • d) 2-Methoxy-5-{2-[5-(methoxycarbonyl)-2-methylthio(3-thienyl)](1,3-thiazol-4-yl)}phenyl acetat: Die Verwendung einer zu der von Beispiel 82, Schritt (e) ähnlichen Prozedur mit 282 mg (1,14 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) in 4 ml of Aceton und 3,27 mg (1,14 mmol) 5-(2-Bromacetyl)-2-methoxyphenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) ergab einen gelben Feststoff (374 mg), der gemäß dem ¹H-NMR-Spektrum aus einer 3 : 7 Mischung der Titelverbindung und der entsprechenden Verbindung bestand, die von dem Teilverlust des Acetats resultierte. Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub5;S&sub3; und C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S&sub3; 436,0 (M + H) und 394,1 (M + H). Gefunden: 436,0 und 394,0. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung in dem folgenden Schritt verwendet, wo die Bildung des Amidins begleitende Entfernung des Acetats ivolvierte.
  • e) 4-[4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Eine Portion der Mischung (320 mg, ca. 0,788 mmol, basierend auf dem ¹H-NMR-Spektrum), die das 2-Methoxy-5-{2-[5-(methoxycarbonyl)-2-methylthio(3- thienyl)](1,3-thiazol-4-yl)}phenylacetat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) enthielt, wurde gemäß der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 415 mg (7,76 mmol) Ammoniumchlorid in 3,5 ml Toluol und 3,88 ml (7.66 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol behandelt. Nach Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 10 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit 10-40% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; wurde ein leicht gelber Feststoff erhalten, der in 45 ml DMF gelöst und filtriert wurde, um Kieselgel zu entfernen. Konzentration unter Hochvakuum und Umkristallisation aus MeOH- Et&sub2;O ergab die Titelverbindung als einen leicht braungelben Feststoff (132 mg, 44%). ¹H- NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,49 (breit s, 2H), 9,16 (breit s, 2H), 8,67 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,5 (undeutliches m, 3H), 7,00 (undeutliches d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,82 (s, 3H) und 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;: 378,0 (M + H). Gefunden: 378,1.
    • Beispiel 87 5-Methylthio-4-(N-phenylcarbamoyl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl-5-methylthio-4-(N-phenylcarbamoyl)thiophen-2-carboxylat: 182 mg (0,785 mmol) 5-(Methoxycarbonyl)-2-methylthiothiophen-3-carbonsäure (wie in Beispiel 95 hergestellt) in 4 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; wurden mit 275 ul (3,15 mmol) Oxalylchlorid und 6 ul wasserfreien DMF 2 Std. lang ähnlich zu Beispiel 79, Schritt (a) behandelt; gefolgt von 206 ul (1,18 mmol) of N,N-Diisopropylethylamin und 85,9 ul (0,942 mmol) Anilin in 3 ml wasserfreien CH&sub2;Cl&sub2; 20 Min. lang. Die Mischung wurde in 25 ml EtOAc gegossen und mit 1 M HCl (2 · 25 ml), gesättigter NaHCO&sub3; (2 · 25 ml) und Salzlösung (25 ml) gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab die reine Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (163 mg, 68%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 8,23 (breit s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,15 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,90 (s, 3H) und 2,64 (s, 3H).
  • b) 5-Methylthio-4-(N-phenylcarbamoyl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5- methylthio-4-(N-phenylcarbamoyl)thiophen-2-carboxylat (60,0 mg, 0,195 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde ähnlich zu der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 310 mg (5,80 mmol) Ammoniumchlorid in 2 ml Toluol und 2,90 ml (5.80 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol 6 Std. lang behandelt. Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Kristallisation aus MeOH-Et&sub2;O ergab die Titelverbindung als einen beigen Feststoff (40,3 mg, 71%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 10,24 (s, 1H), 9,34 (breit s, 2H), 9,05 (breit s, 2H), 8,75 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,36 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,11 (m, 1H) und 2,67 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub2;: 292,1 (M + H). Gefunden: 292,4.
    • Beispiel 88 und 89 5-Methylthio-4-[N-benzylcarbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4- {Imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[N-benzylcarbamoyl]thiophen-2-carboxylat: Die identische Prozedur von Beispiel 87, Schritt (a) wurde mit 103 ul (0,942 mmol) Benzylamin und den gleichen Mengen an allen anderen Reagenzien verwendet, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (167 mg, 66%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,58 (breit s, 1H), 4,62 (s, 2H, J = 5,7 Hz), 3,87 (s, 3H) und 2,60 (s, 3H).
  • b) 5-Methylthio-4-[N-benzylcarbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4- {Imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl- 5-methylthio-4-[N-benzylcarbamoyl]thiophen-2-carboxylat (62,7 mg, 0,195 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde ähnlich zu der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (b) unter Verwendung von 310 mg (5,80 mmol) Ammoniumchlorid in 2 ml Toluol und 2,90 ml (5,80 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol 6 Std. lang behandelt.
  • Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Kristallisation aus MeOH-Et&sub2;O ergab 5-Methylthio-4-[N-benzylcarbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid als einen beigen Feststoff (21,1 mg, 35%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 7,93 (s, 1H), 7,28-7,38 (m, 5H), 6,58 (breit s, 1H), 4,62 (s, 2H, J = 5,7 Hz), 3,87 (s, 3H) und 2,60 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS&sub2;: 306,1 (M + H). Gefunden: 306,6.
  • Das polarere 4-{Imino[benzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid wurde als ein beiger Feststoff (32,0 mg; 54%) ebenfalls aus MeOH-Et&sub2;O isoliert und kristallisiert. Das ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) war mit dem gewünschten Produkt als eine breite Mischung von Rotameren konsistent. Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub4;S&sub2;: 305,1 (M + H). Gefunden: 305,8.
    • Beispiel 90 und 91 4-[N Methyl-N-benzylcarbamoyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4-{Imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl 4-[N-methyl-N-benzylcarbamoyl]5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Die identische Prozedur von Beispiel 87, Schritt (a) wurde mit 122 ul (0,942 mmol) N- Benzylmethylamin und den gleichen Mengen an allen anderen Reagenzien verwendet, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (169 mg, 64%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,68 (s, 1H), 7,34 (m, 5H), 4,6 (breit m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,91 (m, 3H) und 260 (s, 3H).
  • b) 4-[N-Methyl-N-benzylcarbamoyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4-{Imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-[N-methyl-N-benzylcarbamoyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (65,4 mg, 0,195 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde ähnlich zu der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (a) unter Verwendung von 310 mg (5,80 mmol) Ammoniumchlorid in 2 ml Toluol und 2,90 ml (5,80 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol 6 Std. lang behandelt.
  • Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; ergab 4-[N-Methyl-N- benzylcarbamoyl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid als ein bersteinfarbenes Glas (34,3 mg, 55%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,32 (breit s, 2H), 9,06 (breit s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,66 (m, 2H), 2,88 (s, 3H) und 2,66 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2;: 320,1 (M + H). Gefunden: 320,4.
  • Das polarere 4-{Imino[methylbenzylamino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid wurde als ein beiger Feststoff (19,8 mg, 32%) ebenfalls aus MeOH-Et&sub2;O isoliert und dann kristallisiert. Das ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) war mit dem gewünschten Produkt als eine breite Mischung von Rotameren konsistept. Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;S&sub2;: 319,1 (M + H). Gefunden: 319,6.
    • Beispiel 92 und 93 5-Methylthio-4-[N-(2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4- {Imino[(2-phenylethyl)amino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat: Die identische Prozedur von Beispiel 87, Schritt (a) wurde mit 118 ul (0,942 mmol) Phenethylamin und den gleichen Mengen an allen anderen Reagenzien verwendet, um die Titelverbindung als einen leicht gelben Feststoff (165 mg, 63%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,86 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 5H), 6,44 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (q, 2H, J = 7 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 7 Hz), und 2,53 (s, 3H).
  • b) 5-Methylthio-4-[N-(2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid und 4-{Imino[(2-phenylethyl)amino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-[N-(2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxylat (65,4 mg, 0,195 mmol, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) wurde ähnlich zu der Prozedur in Beispiel 10, Schritt (a) unter Verwendung von 310 mg (5,80 mmol) Ammoniumchlorid in 2 ml Toluol und 2,90 ml (5,80 mmol) 2 M Trimethylaluminium in Toluol 6 Std. lang behandelt.
  • Chromatographie des resultierenden Rückstands auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 5-20% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2;, gefolgt von Kristallisation aus MeOH-Et&sub2;O, ergab 5-Methylthio-4-[N-(2-phenylethyl)carbamoyl]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid als einen beigen Feststoff (17,4 mg, 28%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,8-9,3 (breit m, 4H), 8,48 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 3,44 (m, 2H), 2,82 (t, 3H, J = 7,5 Hz) und 2,61 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;N&sub3;OS&sub2;: 320,1 (M + H). Gefunden: 320,4.
  • Das polarere 4-{Imino[(2-phenylethyl)amino]methyl}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid wurde als ein beiger Feststoff (19,1 mg, 31%) ebenfalls aus MeOH-Et&sub2;O isoliert und kristallisiert. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,37 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 3,70 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,6 Hz) und 2,71 (s, 3H). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;N&sub4;S&sub2;: 319,1 (M + H). Gefunden: 319,5.
    • Beispiel 94 3-Amino-2-aza-3-[5-methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))(2-thienyl)]prop-2-ennitril
  • Zu 100 mg (0,302 mmol) 5-Methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidin (wie in Beispiel 10, Schritt b hergestellt) in 3 ml EtOH wurden 29,6 mg (0,604 mmol) Cyanamid als eine Lösung in 0,3 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde am Rückfluss erhitzt und 0,302 ml (0,302 mmol) 1 M wässerige KOH wurde zugegeben. Nach 3 Std. wurde die Mischung gekühlt (0ºC) und unter Waschen mit eiskalter EtOH filtriert. Der resultierende Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein leicht gelbes Pulver (78,4 mg, 73%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,31 (breit s, 1H), 8,70 (breit s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,49 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7 Hz) und 2,75 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4- hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub4;S&sub3;: 357,0 (M + H). Gefunden: 357,1.
    • Beispiel 95 5-(Methoxycarbonyl)-2-methylthiothiophen-3-carbonsäure
  • Methyl-4-cyan-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (2,20 g, 10,3 mmol, Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) und Tetrafluorphthalsäure (2,45 g, 10,3 mmol) in einem 8-ml verschließbaren Druckrohr (Ace Glass Company) mit Rührstab wurde auf 160ºC erhitzt. Die geschmolzene Mischung wurde 4 Tage lang gerührt, gekühlt und der resultierende Rückstand wurde aufgebrochen und extrahiert durch Refluxieren mit 80 ml Chlorform. Die Mischung wurde gekühlt, Entfärbungskohle (ca. 0,5 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde filtriert (Celite). Die resultierende Lösung wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; (4 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit konz. HCl auf pH 1-2 angesäuert und filtriert, um einen leicht gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Nach Auflösen des Feststoffs in in einer minimalen Menge an 1 M K&sub2;CO&sub3; (35-40 ml) und Filtrieren (Waschen mit 10-20 mL Wasser), um die Lösung klar werden zu lassen, wurde sie langsam unter Rühren auf pH 6,5-7,0 angesäuert und filtriert (Celite), um einen braunen Niederschlag zu entfernen. Die pH-Einstellung und Filtration wurde wiederholt und die resultierende Lösung wurde mit festem NaCl gesättigt und mit konz. HCl auf pH 1-2 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (3 · 10 ml) gewaschen und über P&sub2;O&sub5; unter Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als ein cremefarbenes Pulver (1,24 g, 52%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 13,14 (breit s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,82 (s, 3H) und 2,64 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, negativer Modus) ber. für C&sub8;H&sub8;O&sub4;S&sub2;: 232,0 (M-). Gefunden: 231,7.
    • Beispiel 96 5-Ethylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) Methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat: Unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 141, Schritt (a) mit 600 mg (1,73 mmol) Methyl-5- methylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat, wie in Beispiel 10, Schritt (a) hergestellt, ergab 642 mg (98%) der Titelverbindung als ein leicht gelbes Pulver. ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,93 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 3,98 (s, 3H) und 3,73 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): ber, für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub4;S&sub3; 380,0 (M + H), gefunden 380,2.
  • b) 4-(4-Phenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 141, Schritt (b) mit 560 mg (1,48 mmol) Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat, wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt, ergab 392 mg (66%) der Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,7 (breit s, 2H), 9,4 (breit s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,52 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 7 Hz) und 3,90 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;S&sub3; 364,0 (M + H), gefunden 364,1.
  • c) 5-Ethylthio-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 141, Schritt (c) mit 23,1 mg (0,0578 mmol) des 4-(4- Phenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidinhydrochlorids (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt), 64,1 ul (0,867 mmol) Ethanthiol (in 2 Portionen über 2 Std.) und 40,3 ul (0,231 mmol) DIEA in 3 ml Methanol ergab ein gelbes Harz, das auf einer 2 g Kieselgel SPE Säule (Waters Sep-Pak) mit einem Gradienten von 0-15% MeOH- CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert wurde, gefolgt von Verreiben mit CH&sub2;Cl&sub2;, um die Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff (21,7 mg, 98%) zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,45 (breit s, 2H), 9,07 (breit s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J = 7 Hz), 7,51 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7 Hz), 3,23 (q, 2H, J = 7 Hz) und 1,42 (t, 3H, J = 7 Hz). Massenspektrum (ESI) ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub3;: 346,1 (M+ H). Gefunden: 346,2.
    • Beispiel 97 5-Methylthio-4-[4-(phenoxymethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid
  • a) 3-Brom-1-phenoxyaceton: Zu einer Lösung aus 6,c (0,050 mmol) Phenoxyacetylchlorid in 250 ml wasserfreien MeCN in einem 1 Dram Kleingefäß (Wheaton Glass) wurden 50 ul (0,100 mmol) einer 2 M Lösung Trimethylsilyldiazomethan in Hexan zugegeben und das Gefäß wurde mit einem PTFE-ausgekleideten Deckel verschlossen. Nach 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur auf einem Vortex-Schüttler wurde die Mischung gekühlt (0ºC) und 21 ul (0,105 mmol) 30 Gew.-% HBr in Essigsäure wurden tropfenweise zugegeben (Gasentwicklung). Nach 10-minütigen Vortexen wurde die Mischung im Vakuum auf einem Vakuum-Zentrifugenkonzentrator (Speed-Vac, Savant Instruments, Inc.) konzentriert, um einen bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das direkt in dem folgenden Schritt verwendet wurde.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-[4-(phenoxymethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxylat: Zu dem 3-Brom-1-phenoxyaceton (wie in dem vorhergehenden Schritt in einem 1 Dram Gefäß hergestellt) wurden 14,8 mg (0,060 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge Chemical Company, Cornwall, UK) als 1,48 ml einer 10 mg/ml Lösung in Aceton zugegeben. Das Gefäß wurde dicht verschlossen und auf einen erhitzten Plattform-Schüttler (Innova model 4080, New Brunswick Scientific Co., Inc.) plaziert und bei 55ºC und 250 Upm 4 Std. lang gevortext. Zu der resultierenden Mischung wurden 50 mg (0,150 mmol) Diethylaminomethylpolystyrol-Harz (Fluka Chemika- Biochemika, 3,0 mmol/g) als 0,50 ml einer 100 mg/ml Suspension in Aceton zugegeben und die Mischung wurde kurz gevortext. Chloracetylpolystyrol-Harz (30 mg, 0,150 mmol, Advanced ChemTech Inc., 5,0 mmol/g) wurde dann zugegeben, gefolgt von (0,750 mg, 0,005 mmol) NaI als 100 ul einer 7,5 mg/ml Lösung in Aceton. Die Mischung wurde wieder dicht verschlossen und auf einen erhitzten Plattform-Schüttler plaziert und bei 55ºC und 250 Upm 22 Std. lang gevortext. Die Mischung wurde durch eine 2 ml Sintersäule (BioRad Biospin Minisäule) unter Waschen mit Aceton (2 · 0,5 ml) und MeOH (2 · 0,5 ml) in ein 2 Dram Gefäß filtriert und auf einem Vakuum-Zentrifugenkonzentrator konzentriert, um 21,0 mg der Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 8,17 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) und 2,74 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, α-Cyan-4- hydroxyzimtsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S&sub3;: 378,0 (M + H). Gefunden: 378,3.
  • c) 5-Methylthio-4-[4-(phenoxymethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Das Methyl-5-methylthio-4-[4-(phenoxymethyl)(1,3-thiazol-2-yl)]thiophen-2- carboxylat (wie in dem vorhergehenden Schritt hergestellt) unter Stickstoff in einem 2 Dram Gefäß mit einem Mikromagnetrührstab) wurde mit einem offenen Phenoldeckel verschlossen, der ein PTFE-kaschiertes Silicon-Septum enthielt. Eine 1 M Lösung des aus Trimethylaluminium und Ammoniumchlorid in Toluol frisch hergestellten Reagenzes gemäß der Prozedur in Beispiel 10, Schritt b (0,750 ml, 0,750 mmol) wurde durch eine Spritze durch Durchstechen des Septums einmal mit der Nadel zum Erlauben von Gasentlüftung, gefolgt von einem zweiten Durchstich zum Injizieren des Reagenzes zugegeben. Das Gefäß wurde in einen Aluminumheizblock unter Stickstoff (Fisher Scientific Trockenbad-Inkubator, der mit einer spezialangefertigten Stickstoffverteilerstückabdeckung ausgerüstet war) plaziert. Das Verteilerstück wurde mit Stickstoff durchspült und die Reaktion wurde mittels eines großen Magnetrührmotors gerührt, der umgekehrt am Kopf des Verteilerstücks plaziert war. Die Reaktion wurde auf 100ºC 4 Std. lang erhitzt und auf Raumtemperatur über ca. 2 Std. gekühlt. Der Inhalt des Gefäßes wurde vorsichtig in 0,5 g Kieselgel in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; gequencht, verschlossen und zur Homogenität geschüttelt. Die Aufschlämmung wurde durch eine 4 ml Sintersäule (Isolab Mikrosäule) in ein 2 Dram Gefäß unter Waschen mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 1 ml), CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH (1 : 1, 1 · 1 ml) und MeOH (2 · 1 ml) filtriert und das Filtrat wurde auf einem Vakuum-Zentrifugen-Konzentrator zu einem gelben Feststoff konzentriert. Filtration durch eine 500 mg Kieselgel SPE Säule (Supelco LC-Si) mit 10% MeOH -CH&sub2;Cl&sub2; ergab die Titelverbindung als einen gelben Feststoff (14,8 mg). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 9,45 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 9,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 8,97 (breit s, 2H), 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,0- 7,5 (m, 5H), 5,25 (s, 2H) und 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, Gentisinsäurematrix) ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S&sub3;: 362,0 (M + H). Gefunden: 361,7.
    • Beispiele 98-126
  • Beispiele 98-104 wurden unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 97, Schritten (b) und (c) unter Verwendung von 0,050 mmol des in der Tabelle spezifizierten Reagenzes durchgeführt. Beispiele 105-126 wurden unter Verwendung der Prozedur von Beispiel 97, Schritten (a), (b) und (c) unter Verwendung von 0,05 mmol Reagens durchgeführt.
    • Beispiel 127
  • a) 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-bromethan-1-on: Eine gerührte Suspension aus 1 g (3,9 mmol) 3,5-Bis(trifluormethyl)acetophenon (Lancaster, Windham, NH, USA) in trocknen Methanol (20 ml) und 1 g (15 mmol, 2,6 Eq.) Poly(4-vinylpyridiniumtribromid) (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) wurde vor Feuchtigkeit mit trockenen Stickstoff geschützt und 70 Min. lang am Rückfluss erhitzt. Das Polymer wurde aus der abgekühlten Lösung filtriert und mit Methanol und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-bromethan-1-on (1,2 g, 92%) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,43 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 4,46 (s, 3H).
  • b) Methyl-4-{4-[3,5-bis(triftuormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}5-methylthiothiophen-2- carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 101 mg (0,3 mmol) 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-bromethan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl](1,3- thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (7 mg, 5%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,75 (s, 1H), 8,73 (m, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;NO&sub2;S&sub3;F&sub6;, 484,0 (M + H), gefunden 484,0.
  • c) 4-{4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-[4-3,5-bis(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat (7 mg, 14,5 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (6 mg, 89%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,78 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 2,82 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub3;F&sub6;, 468,0 (M + H), gefunden 468,0.
    • Beispiel 128
  • a) 2-Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]ethan-1-on: eine gerührte Suspension aus 1 g (4,5 mmol) 3-Fluor-5-(trifluormethyl)acetophenon (Lancaster, Windham, NH, USA) wurde in einer zu der in Beispiel 127, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um eine 1 : 1 Mischung von 2-Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]ethan-1-on und dibromiertem Produkt (1,6 g, 100%) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,25-7,52 (m, 6H), 6,54 (s, 1H), 4,42 (s, 2H).
  • b) Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen. 2-carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 86 mg (0,3 mmol) 2- Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]ethan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-{4-[3-fluor-5- (trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (41 mg, 31%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,59 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 und 8,21 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 7,73 und 7,70 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub1;NO&sub2;S&sub3;F&sub4;, 434,0 (M + H), gefunden 434,0.
  • c) 4-{4-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (40 mg, 0,92 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin (31 mg, 81%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,36 (br s, 2H), 9,01 (br s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,30 (m, 1H), 8,25 und 8,22 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 7,75 und 7,73 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 2,82 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub3;F&sub4;, 418,5 (M + H), gefunden 418,0.
    • Beispiel 129
  • a) 2-Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-on: Eine gerührte Suspension aus 1 g (4,5 mmol) 1-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-on (Lancaster, Windham, NH, USA) wurde in einer zu der in Beispiel 127, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um 2- Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-on (1,33 g; 99%) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,07 (m, 1H), 7,92 und 7,89 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 7,57 und 7,55 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 5,20 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,93 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
  • b) Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)- 5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 90 mg (0,3 mmol) 2-Brom-1-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5- methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-Methylthiothiophen-2-carboxylat (31,9 mg, 24%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 und 7,92 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 7,77 und 7,74 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 3,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI- TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S&sub3;F&sub4;, 448,0 (M + H), gefunden 448,0.
  • c) 4-{4-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-{4-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol- 2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (30 mg, 0,067 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[3-Fluor-5- (trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (32 mg, quantitive Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) 89,42 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,95 und 7,92 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 7,79 und 7,76 (m, 1H, 1 : 1 Verhältnis Konformationsisomere), 2,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub3;F&sub4;, 432,0 (M + H), gefunden 432,6.
    • Beispiel 130
  • a) 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-brompropan-1-on: Eine gerührte Suspension aus 1 g (3,7 mmol) 1-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-propan-1-on (Lancaster, Windham, NJ, USA) wurde in einer zu der in Beispiel 127, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um 2-Brom-1-[3- fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]propan-1-on (1,1 g, 86%) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,46 (m, 2H), 8,09 (m, 1), 5,26 (q, 1H, J = 6,6 Hz), 1,96 (d, 3H, J = 6,5 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub7;OBrF&sub6;, 349,0 (M + H), gefunden 348,9.
  • b) Methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 105 mg 1-[3,5- Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-brompropan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach präparativer Dünnschichtschromatographiereinigung Methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (16,2 mg, 11%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,41 (m, 2H), 8,18 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S&sub3;F&sub6;, 498,0 (M + H), gefunden 497,6.
  • c) 4-{4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin: Methyl-4-{4-[3,5-bis(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3-thiazol-2-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (15 mg, 0,031 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-5-methyl(1,3- thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (13 mg, 88%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,40 (m, 2H), 8,19 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub3;F&sub6;, 482,0 (M + H), gefunden 482,5.
    • Beispiel 131
  • a) 2-Brom-1,2-diphenylethan-1-on: Eine gerührte Suspension aus 0,2 g (1 mmol) Benzylphenylketon wurde in einer zu der in Beispiel 127, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um 2-Brom-1,2-diphenylethan-1-on (270 mg, 98%) zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,10-8,06 (m, 2H), 7,95-7,31 (m, 8H), 7,21 (s, 1H).
  • b) Methyl-4-(4,5-diphenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 92 mg, 0,3 mmol) 2-Brom-1,2- diphenylethan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach präparativer Dünnschichtchromatrographiereinigung Methyl-4-(4,5-diphenyl(1,3- thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (9 mg, 7%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO = d&sub6;; 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 und 7,20 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 und 7,35 (AB Quartett, 2H, J = 8,2 Hz), 2,77 (s, 3H),), 2,33 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S&sub3;, 424,0 (M + H), gefunden 424,3.
  • c) 4-(4,5-Diphenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-(4,5- diphenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (9 mg, 0,021 mmol) würde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4,5-Diphenyl(1,3- thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (3 mg, 35%) als ein braunes Öl zu ergeben. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;N&sub3;S&sub3;, 408,1 (M + H), gefunden 408,0.
    • Beispiel 132
  • a) Methyl-4-(4-benzo[b]thiophen-2-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2- carboxylat wurde mit 77 mg (0,3 mmol) 3-Bromacetylbenzo[b]thiophen (Maybridge, Cornwall, UK) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach präparativer Dünnschichtchromatrographiereinigung Methyl-4-(4-benzo[b]thiophen-2- yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (28 mg, 23%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,63 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,78 (s, 3H).
  • b) 4-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-(4-benzo[b]thiophen-2-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (28 mg, 0,69 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4-Benzo[b]thiophen-2-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (17 mg, 64%) als einen braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,22 (br s, 4H), 8,68 (s, 1H), 8,66 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 8,30 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,55-7,45 (m, 2H), 2,81 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, GS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub4;, 388,0 (M + H), gefunden 388,2.
    • Beispiel 133
  • a) Methyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: Eine Lösung aus 75 mg (0,3 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 86 mg (0,3 mmol) 2- (Bromacetyl)-dibenzofuran (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach präparativer Dünnschichtchromatrographiereinigung Methyl-4-(4,5-diphenyl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (45 mg, 36%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,83-7,44 (m, 7H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;NO&sub3;S&sub3;, 438,0 (M + H), gefunden 438,5.
  • b) 4-4-Benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-(4-benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (45 mg, 0,11 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-4-Benzo[d]benzo[3,4-b]furan-3-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin (16,8 mg, 36%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,72-9,10 (m, 3H), 8,84-7,31 (m, 9H), 2,84 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;N&sub3;OS&sub3;, 422,0 (M + H), gefunden 421,9.
    • Beispiel 134
  • a) Methyl-4-(4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2 yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 1 g (4 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 987 mg (4 mmol) 2-Brom-4'-nitroacetophenon in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-(4-(4- nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (1,7 g, quantitive Ausbeute) als einen braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,57 (s, 1H), 8,34 (s, 4H), 8,25 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub4;S&sub3; 393,0 (M + H), gefunden 392,8.
  • b) Methyl-4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(4-(4-nitrophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (800 mg, 2 mmol) wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 20% Titanchlorid-Lösung (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, USA) 1 Std. lang behandelt. Die Mischung wurde in 2 M Natriumhydroxidlösung (100 ml) gegossen, mit Dichlormethan (4 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dieses Material wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (30 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 98/2 (v : v) gereinigt, um Methyl- 4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (500 mg, 69%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,17 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,74 und 6,62 (AB Quartett, 2H, J = 8,6 Hz), 5,35 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub3; 363,0 (M + H), gefunden 362,4.
  • c) Methyl-4-(4-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat: Methyl-4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (200 mg, 0,55 mmol) wurde in trockenen Dichlormethan (20 ml) gelöst. N-Methylmorpholin (150 ul, 1,38 mmol) und Dimethylaminopyridin (6,1 mg, 0,055 mmol) wurden dazu zugegeben, die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und Methansulfonylchlorid (43 ul, 0,55 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 8 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zwischen gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (20 ml) verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Dichlormethan (3 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), Salzlösung (2 · 20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Säulenchromatrographie auf Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 99/1 (v : v) ergab Methyl-4-(4-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (155 mg, 64%) als einen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,92 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,40 und 6,90 (AB Quartett 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,76 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub4;S&sub4; 441,0 (M + H), gefunden 441,2.
  • d) 4-(4-{4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin: Methyl-4-(4-{4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (81 mg, 0,184 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4-{4-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (24,9 mg, 32%) als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 10,0 (br s, 1H), 9,3 (br s, 2H), 8,98 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,98 und 7,5 (AB Quartett, 2H, J = 8,6 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;S&sub4; 425,0 (M + H), gefunden 425,1.
    • Beispiel 135
  • a) Methyl-4-(4-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2 yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat: Methyl-4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (100 mg, 0,28 mmol) wurde in trockenen Dichlormethan (10 ml) gelöst. N-Methylmorpholin (46 gl, 0,42 mmol) und Dimethylaminopyridin (3,4 mg, 0,028 mmol) wurden dazu zugegeben, die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und Benzolsulfonylchlorid (35 ul, 0,28 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 24 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 134, Schritt (c) durchgeführt. Verreibung mit Dichlormethan und Methanol ergab Methyl-4-(4-{4- [(phenylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (44 mg, 31%) als einen kristallinen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 10,46 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 und 7,19 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (m, 2H), 7,64-7,54 (m, 3H) 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub4; 504,2 (M + H), gefunden 504,1
  • b) 4-(4-{4-[(Phenylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2 yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin: Methyl-4-(4-{4-[(phenylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (30 mg, 0,060 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4-{4-[(Phenylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (12,6 mg, 43%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,13 (br s, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (s, 1H) 7,93 und 7,20 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,65-7,53 (m, 3H) 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S&sub4;, 87,0 (M + H), gefunden 487,7.
    • Beispiel 136
  • a) Methyl-4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (200 mg, 0,55 mmol) wurde in trockenen Pyridin (20 ml) gelöst. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,5 ml, 3 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde dann 1,5 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 134, Schritt (c) durchgeführt. Säulenchromatographie auf Kieselgel (30 g) unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 7/3 (v : v), gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 99/1 (v : v) ergab Methyl-4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (160 mg, 59%) als einen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,48 und 7,87 (s, 3/2 Verhältnis Konformationsisomere, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,29 und 7,84 (AB Quartett, 2H, 2/3 Verhältnis Konformationsisomere, J = 8,7 Hz), 8,10 und 7,37 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 3,87 und 3,86 (s, 2/3 Verhältnis Konformationsisomere, 3H), 2,77 und 2,76 (s, 2/3 Verhältnis Konformationsisomere, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHC&sub5;-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub4;F&sub4; 495,0 (M + H), gefunden 495,6
  • b) 4-(4-{4-[(Trifluormethylsulfonyl)amino]pltenyl)}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidin: Methyl-4-(4-{4-[(trifluormethylsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxylat (30 mg, 0,061 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4-{4-[(Trifluormethylsulfonyl)amino]- phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (21,6 mg, 74%) als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,39 (br s, 2H), 8,97 (br s, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,12 und 7,39 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 4,78 (br s, 1H), 2,79 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub4;O&sub2;S&sub4;F&sub3;, 479,0 (M + H), gefunden 479,5.
    • Beispiel 137
  • a) Methyl-4-(4-{4-((toluolsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxylat: Methyl-4-(4-(4-aminophenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylat (33 mg, 0,09 mmol) wurde in trockenen Dichlormethan (5 ml) gelöst. N Methylmorpholin (10 ul, 0,09 mmol) und p-Toluolsulfonylchlorid (17 mg, 0,09 mmol) wurden dazu zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Die Aufarbeitung wurde wie in Beispiel 134, Schritt (c) durchgeführt. Verreiben mit Dichlormethan und Methanol ergab Methyl-4-(4-{4-[(Toluolesulfonyl)amino]phenyl}(1,3- thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (20 mg, 43%) als einen braunen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 10,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 und 7,18 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 und 7,35 (AB Quartett, 2H, J = 8,2 Hz), 3,85 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,27. (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;S&sub4;, 517,2 (M + H), gefunden 517,0.
  • b) 4-(4-{4[(Toluolsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin: Methyl-4-(4-{4-[(toluolsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (15 mg, 0,029 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(4-{4-[(Toluolsulfonyl)amino]phenyl}(1,3-thiazol-2- yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (17,9 mg, 81%) als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,94 (br s, 0,4H), 8,66 (s, 1H), 8,60 (br s, 0,3 H), 8,08 (s, 1H), 7,93 und 7,20 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 und 7,35 (AB Quartett, 2H, J = 8,2 Hz), 2,77 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber, für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub2;S&sub4;: 501,1 (M + H), gefunden 501,1.
    • Beispiel 138
  • a) Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl))-5-(methylsulfinyl)thiophen-2-carboxylat: Zu einer gerührten Lösung aus 764 mg (2 mmol) Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2- yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK), in 1,1,1,3,3,3- Hexafluorisopropanol (2,5 ml) gelöst, wurde 30% Wasserstoffperoxid (0,45 ml, 4 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 45 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (10 ml) wurde nach 2 Stunden zugegeben. Zusätzliches Wasserstoffperoxid (2 · 0,45 ml Portionen) wurde nach 4 Stunden und 24 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde mit 10% Natriumsulfit in Salzlösung (4 ml) gequencht. Die organische Phase wurde getrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie auf Kieselgel (45 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 99/1 (v : v) ergab Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfinyl)thiophen-2- carboxylat (720 mg, 90%) als einen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 und 7,52 (AB Quartett, 2H, J = 8,6 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,16 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, GS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub3;S&sub3;Cl: 398,0 (M + H), gefunden 397,8.
  • b) 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfinyl)thiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfinyl)thiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,25 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um nach präparativer Dünnschichtchromatographiereinigung unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol : Essigsäure 9/1/0,5 (v : v : v) 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- (methylsulfinyl)thiophen-2-carboxamidin (18,2 mg, 19%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H- NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 und 7,57 (AB Quartett, 2H, J = 8,6 Hz), 3,12 (s, 3H). Massenspektrum. (MALDI-TOF, CHCS-Matrix m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub3;OS&sub3;Cl 382,0 (M + H), gefunden 382,1.
    • Beispiel 139
  • a) Methyl-4-cyan-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat: Für eine gerührte Lösung aus (4,5 g, 21 mmol) wurde Methyl-4-cyan-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) in Dichlormethan (250 ml) gelöst und mit m-Chlorperbenzoesäure (15,3 g, 90 mmol) bei Raumtemperatur 2,25 Std. lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonat (2 · 100 ml), Natriumthiosulfat (100 ml), Natriumhydrogencarbonat (100 ml), Wasser (100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um Methyl-4-cyan-5- (methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat (4,91 g, 95%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,58 (s, 3H).
  • b) Methyl-4-cyan-5-methoxythiophen-2-carboxylat: Methyl-4-cyan-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat (2 g, 8 mmol) wurde mit 0,5 M Natriummethoxid in Methanol (16 ml) 15 Minuten lang am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, der kristallisierte Feststoff wurde auf einem Büchnertrichter gesammelt und mit Methanol (50 ml) gewaschen, um Methyl-4-cyan-5-methoxythiophen-2-carboxylat (1,145 g, 73%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,87 (s, 1H) 4,19 (s, 3H), 3,82 (s, 3H).
  • c) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methoxythiophen-2-carboxylat: Methyl-4-cyan-5- methoxythiophen-2-carboxylat (1 g, 5 mmol) wurde in trockenen Methanol (150 ml) gelöst und Triethylamin (3,5 ml, 25,4 mmol) wurde zugegeben. Nach Entgasen der Lösung mit Argon für 10 Minuten wurde Schwefelwasserstoffgas 5 Std. lang durch die Lösung geblubbert. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung durch Durchblubbern von Argon (6 Std.) entgast, auf 20 ml konzentriert und Aceton (20 ml) wurde zugegeben. Der dunkle Feststoff wurde auf einem Büchnertrichter gesammelt und mit Aceton gewaschen. Kristallisiere den Feststoff zum Ergeben von Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methoxythiophen-2-carboxylat (683 mg, 59%) als ein braunes Öl aus heißem Ethanol (15 ml) um. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub8;H&sub9;NO&sub3;S&sub2; 232,0 (M + H), gefunden 232,4
  • d) Methyl-5-methoxy-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 400 mg (1,73 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methoxythiophen-2-carboxylat wurde mit 345 mg (1,73 mmol) 2-Bromacetophenon (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-5-methoxy-4-(4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (56 mg, 10%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 4,26 (s, 3H), 3,85 (s, 3H).
  • e) 5-Methoxy-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl-5-methoxy-4- (4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (55 mg, 0,16 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 5-Methoxy-4-(4-phenyl(1,3-thiazol- 2-yl))thiophen-2-carboxamidin (36 mg, 69%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,34 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 4,32 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub2; 316,5 (M + H), gefunden 316,1
    • Beispiel 140
  • a) Methyl 4 cyan-5-[(4-methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat: Zu einer gerührten Lösung aus 2,5 g (10 mmol) Methyl-4-cyan-5-(methylsulfonyl)thiophen-2- carboxylat (Beispiel 139, Schritt (a)) in trockenen Methanol (15 ml) wurde p- Methoxybenzylmercaptan (3,8 ml, 28 mmol) und Triethylamin (1,4 ml, 10 mmol) zugegeben. Diese Lösung wurde 15 Min. lang am Rückfluss erhitzt und gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde auf einem Büchnertrichter gesammelt und mit Methanol (2 · 25 ml) gewaschen, um Methyl-4-cyan-5-[(4-methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat (2,84 g, 89%) als einen Feststoff zu ergeben.
  • b) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-cyan-5-[(4-methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat (2,5 g, 7,8 mmol) wurde wie in Beispiel 139, Schritt (c) behandelt, um Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[(4- methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat (1,32 g, 48%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,64 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,35 und 6,92 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 4,27 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (s, 3H).
  • c) Methyl-5-(methoxyphenylthio)-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 1,2 g (3,4 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-[(4-methoxyphenyl)methylthio]thiophen-2-carboxylat wurde mit 676 mg (3,4 mmol) 2-Bromacetophenon (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um Methyl-5-(methoxyphenylthio)-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (755 mg, 49%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,33 und 6,89 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 4,40 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,72 (s, 3H).
  • d) 5-(Methoxyphenylthio)-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl- 5-(methoxyphenylthio)-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,22 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 5- Methoxy-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin (94 mg, 91%) als einen orangenen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,49 (br s, 2H), 9,15 (br s, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,35 und 6,90 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,73 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS- Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS&sub3; 438,5 (M + H), gefunden 438,1.
    • Beispiel 141
  • a) Methyl 4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat: Für eine gerührte Lösung aus 1 g (2,6 mmol) wurde Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol- 2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK), in trockenen Dichlormethan (50 ml) gelöst und mit m-Chlorperbenzoesäure (1,94 g, 11,3 mmol) bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang behandelt. Die Lösung wurde filtriert und der Feststoff wurde mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 20 ml), Natriumthiosulfatlösung (20 ml), Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml), Salzlösung (20 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- (methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat (826 mg, 77%) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;NO&sub4;S&sub3;Cl 414,0 (M + H), gefunden 414,8.
  • b) 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-[4-(4-chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxylat (200 mg, 0,4 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidin (85 mg, 53%) als einen gelben Feststoff zu ergeben.
  • c) 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(phenylmethylthio)thiophen-2-carboxamidin: Eine gerührte Lösung aus 80 mg (0,2 mmol) 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5- (methylsulfonyl)thiophen-2-carboxamidinbenzylmercaptan (115 ul, 0,980 umol) wurde in einer zu der in Beispiel 140, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um nach Kieselgel- Säulenchromatographie (20 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol : Essigsäure 9/1/0,5 (v : v : v), 4-[4-(4-Chlorphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-(phenylmethylthio)thiophen-2-carboxamidin (75 mg, 85%) als einen blass orangenen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 und 7,56 (AB Quartett, 2H, J = 8,7 Hz), 7,54-7,17 (m, 5H), 4,45 (s, 2H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber: für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub6;N&sub3;S&sub3;Cl 442,0 (M + H), gefunden 442,7.
    • Beispiel 142
  • a) 1-[5-(tert-Butyl)-2-methyl(3-furyl)]-2-bromethan-1-on: Eine Lösung aus 1 g (5 mmol) 5- (tert-Butyl)-2-methylfuran-3-carbonylchlorid (Maybridge, Cornwall, UK), in trockenen Acetonitril (4 ml) gelöst, und 6,25 ml (12,5 mmol) 2 M Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (Aldrich, Milwaukee, WI) wurde 1,75 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt und die Mischung wurde 5 Min. lang auf einem Eisbad gekühlt. 30% Bromwasserstoff in Essigsäure (2 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise über 10 Min. dazu zugegeben. Dies wurde zusätzliche 20 Minuten auf einem Eisbad gerührt. Abdampfen der Lösungsmittel ergab 1-[5-(tert-Butyl)-2- methyl(3-furyl)]-2-bromethan-1-on (1 g, 77%) als ein braunes Öl. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 6,50 (s, 1H), 4,57(s, 2H), 2,52 (s, 1H), 1,24 (s, 9H). Massenspektrum (LCA, m/z): Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;O&sub2;Br, 259,1 und 261,1 (M + H), gefunden 259,1 und 261,1.
  • b) Methyl-4-{4-[5-(tert-butyl)-2-methyl(3-furyl)](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxylat: Eine Lösung aus 955 mg (3,86 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 1 g (3,86 mmol) 1- [5-(tert-Butyl)-2-methyl(3-furyl)]-2-bromethan-1-on (1 g) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-{4-[5-(tert-butyl)-2-methyl(3- furyl)](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (999 mg, 64%) als einen rotbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,14 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Massenspektrum (MALDI- TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;NO&sub3;S&sub3;, 408,1 (M + H), gefunden 408,0.
  • c) 4-{4-[5-(tert-Butyl)-2-methyl(3-furyl)](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-{4-[5-(tert-butyl)-2-methyl(3-furyl)](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (940 mg, 2,3 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[5-(tert-Butyl)-2-methyl(3-furyl)](1,3-thiazol-2-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin (930 mg, quantitive Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,42 (br s, 2H), 9,03 (br s, 2H), 8,59 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,47 (s, 1H); 2,78 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,27 (s, 9H). Massenspektrum (MALDI- TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub3;OS&sub3;, 392,1 (M + H), gefunden 392,1.
    • Beispiel 143
  • a) 1-[3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-y]-2-bromethan-1-on: Eine Lösung aus 1 g (3,6 mmol) 3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-carbonylchlorid (Maybridge, Cornwall, UK) wurde in trockenen Acetonitril (4 ml) gelöst und 4,5 ml (9 mmol) 2 M Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) wurden zugegeben. Nach 1 Std. 20 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung auf einem Eisbad 5 Min. lang gekühlt. 30% Bromwasserstoff in Essigsäure (2 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise über 15 Min. dazu zugegeben. Dies wurde zusätzliche 15 Minuten auf einem Eisbad gerührt. Filtration des ausgefallenen Feststoffs und Eindampfen der Lösungsmittel ergab 1-[3-(tert-Butyl)-1- benzylpyrazol-5-yl]-2-bromethan-1-on (1,47 g, quantitive Ausbeute) als einen orangenen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 7,33-7,06 (m, 5H), 7,08 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 1,28 (s, 9H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub9;N&sub2;OBr, 335,1 und 337,1 (M + H), gefunden 335,6 und 337,6.
  • b) Methyl-4-{4-[3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-yl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 823 mg (3,3 mmol Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiothiophen-2-carboxylat (Maybridge, Cornwall, UK) wurde mit 1,36 g (3,3 mmol) 1- [3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-yl]-2-bromethan-1-on in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-{4-[3-(tert-butyl)-1-benzylpyrazol-5- yl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (1,25 g, 79%) als einen kristallinen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,28-6,99 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,88 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 484,1 (M + H), gefunden 483,9.
  • c) 4-{4-[3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-yl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin: Methyl-4-{4-[3-(tert-butyl)-1-benzylpyrazol-5-yl](1,3-thiazol-2-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (1,2 mg, 2,6 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-{4-[3-(tert-Butyl)-1-benzylpyrazol-5-yl](1,3-thiazol-2-yl)}- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin (1,21 g, quantitive Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,43 (br s, 1H), 9,07 (br s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,37-6,97 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub5;S&sub3;, 468,1 (M + H), gefunden 468,1.
    • Beispiel 144
  • a) 4-Brom-5-methylthiophen-2-carbonsäure: Eine gerührte Lösung aus 1 g (3,9 mmol) 2- Methyl-3,5-dibromthiophen (hergestellt durch das Verfahren von Kano, 5. et al., Heterocycles 20(10): 2035, 1983) in trockenen Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und 2 M n-Butyllithium in Cyclohexan (1,93 ml, 3,87 mmol) wurde über 3 Min. zugegeben. Nach 3- minütigen Rühren bei -78ºC wurde die Mischung zu Tetrahydrofuran (100 ml) mit suspendiertem Trockeneis zugegeben. Dieser Mischung wurde erlaubt, zu rühren und auf Raumtemperatur aufzuwärmen. 6 N Salzsäure (50 ml) wurde vorsichtig dazu zugegeben. Dann wurde Wasser (50 ml) zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässerige Phase wurde mit Diethylether (4 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um eine 85/15 Mischung von 4-Brom-5- methylthiophen-2-carbonsäure und 5-Bromthiophen-2-carbonsäure (780 mg, 90%) als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 13,33 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,56 und 7,34 (AB Quartett, 0,35H, J = 3,9 Hz), 2,41 (s, 3H). Gaschromotographie/Massenspektroskopie (m/z): Ber. für C&sub6;H&sub5;O&sub2;SBr, 220,9 und 222,9 (M + H), gefunden 221,3 und 223,3. Ber. für C&sub5;H&sub3;O&sub2;SBr, 206,9 und 208,9 (M + H), gefunden 207,3 und 209,3.
  • b) Methyl-4-brom-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 780 mg (3,5 mmol) einer 85/15 Mischung von 4-Brom-5-methylthiophen-2-carbonsäure und 5-Bromthiophen-2- carbonsäure wurde in Methanol (50 ml) gelöst und mit 9 ml (18 mmol) 2 M Trimethylsilyldiazomethan in Hexan (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) versetzt. Eindampfen der Lösungsmittel ergab eine 8/2 Mischung von Methyl-4-brom-5-methylthiophen-2- carboxylat und Methyl-5-bromthiophen-2-carboxylat (858 mg, quantitive Ausbeute) als ein braunes Öl. Gaschromotographie/Massenspektroskopie (m/z): Ber. für C&sub7;H&sub7;O&sub2;SBr, 234,9 und 236,9 (M + H), gefunden 235,3 und 237,3. Ber. für C&sub6;H&sub4;O&sub2;SBr, 220,9 und 222,9 (M + H), gefunden 221,3 und 223,3.
  • c) Methyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus einer 8/2 Mischung von 823 mg (3,5 mmol) Methyl-4-brom-5-methylthiophen-2-carboxylat und Methyl-5- bromthiophen-2-carboxylat wurde in trockenen Dimethylformamid (5 ml) gelöst und mit Kupfercyanid (345 mg, 3,9 mmol) 7 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in 0,1 M wässerige Natriumcyanidlösung (200 ml) gegossen und mit Diethylether (5 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung (2 · 30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende braune Feststoff wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 9/1 (v : v) gereinigt, um eine 95/5 Mischung von Methyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat und Methyl-5-methylthiophen-2-carboxylat (369 mg, 68%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,06 (s, 1H), 8,05 und 7,90 (2H, 0,1H, J = 4,0 Hz, Nebenbestandteil), 3,87 (s, 3H, Nebenbestandteil), 3,84 (s, 3H) 2,68 (s, 3H).
  • d) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 804 mg (4,4 mmol) Methyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde in einer zu Beispiel 139, Schritt (c) ähnlichen Weise behandelt, um nach fraktionierter Kristallisation, Ethanol des nichtumgesetzten Ausgangsnitrils, ein 2 : 3 Verhältnis an Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5- methylthiophen-2-carboxylat und Methyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat (457 mg, 48 %) als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H, kleiner), 9,34 (br s, 1H, kleiner), 8,06 (s, 1H, größer), 7,77 (s, 1H, Nebenbestandteil), 3,84 (s, 3H, kleiner), 3,81 (s, 3H, größer), 2,68 (s, 3H, größer), 2,61 (s, 2H, kleiner). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub8;H&sub9;NO&sub2;S&sub2; 216,0 (M + H), gefunden 216,4.
  • e) Methyl-5-methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 200 mg (0,93 mmol) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde mit 185 mg (0,93 mmol) 2-Bromacetophenon in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 7/3 (v : v) eine Mischung von Methyl-5- methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat und Methyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat (96 mg, 36%) als einen Feststoff zu ergeben.
  • f) 5-Methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-(4-phenyl- (1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (64 mg, 0,23 mmol) wurde in einer zu Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um nach präparativer Hochdruckflüssigkeitschromatographie (Dynamax C18 Säule, 300 Å Porengröße, 10 um Partikelgröße, 40% bis 100% Acetonitril über 30 Minuten in 0,1% wässeriger Trifluoressigsäure) 5-Methyl-4-(4-phenyl(1,3- thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin (0,6 mg, 0,9%) als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (Methanol-d&sub4;, 300 MHz) δ 8,44 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 2,96 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub2; 300,1 (M + H), gefunden 300,6.
  • g) 5-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2-carboxamid: Aus der HPLC-gereinigten Mischung in dem vorhergehenden Schritt wurde 5-(4-Phenyl-1,3-thiazol-2-yl)thiophen-2- carboxamid als ein gebrochen weißer Feststoff (2 mg) isoliert. ¹H-NMR (Methanol-d&sub4;; 300 MHz) δ 7,99 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,95 und 7,78 (AB Quartett, 2H, J = 4,2 Hz), 7,48-7,35 (m, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;N&sub3;S&sub2; 286,0 (M + H), gefunden 286,2.
    • Beispiel 145
  • a) Methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 257 mg (0,48 mmol, basierend auf einer Mischung, die 60% Nitril enhielt) Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde mit 124 mg (0,48 mmol) 2-Brom-(3',4'-dimethoxy)-acetophenon (Beispiel 31, Schritt (a)) zur Reaktion gebracht, wurde in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Methyl-4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat (95 mg, 53%) als einen Feststoff zu ergeben. Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S&sub2; 376,1 (M + H), gefunden 376,3.
  • b) 4-[4-(3,4-Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxamid: Methyl- 4-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat (95 mg, 0,25 mmol) wurde in einer zu Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-[4-(3,4- Dimethoxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxamid (8 mg, 9%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (Methanol-d&sub4;; 300 MHz) δ 8,42 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub2; 360,1 (M + H), gefunden 360,2.
    • Beispiel 146
  • a) 4-Brom-5-methylthiophen-2-carbonsäure: Eine Lösung aus 27,65 g (108 mmol) 2- Methyl-3,5-dibromthiophen (hergestellt durch das Verfahren von Kano, S. et al., Heterocycles 20(10): 2035, 1983) wurde in trockenen Tetrahydrofuran (280 ml) gelöst, auf -78ºC gekühlt und 2 M n-Butyllithium in Cyclohexan (54 ml, 108 mmol) wurde über 10 Min. zugegeben. Nach 20-minütigen Rühren bei -78ºC wurde trockenes Kohlendioxidgas durch die Lösung 1,5 Std. lang durchgeblubbert, als der Mischung erlaubt wurde, auf Raumtemperatur aufzuwärmen. 6 N Salzsäure (100 ml) wurde vorsichtig dazu gegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase wurde mit Diethylether (4 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 4-Brorn-5- methylthiophen-2-carbonsäure (22,4 g, 94%o) als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 13,34 (br s, 1H), 7,61 (s, 1H), 2,41 (s, 3H).
  • b) Isopropyl-4-brom-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 5 g (22,6 mmol) 4- Brom-5-methylthiophen-2-carbonsäure wurde in trockenen Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2 ml, 22,6 mmol) und Dimethylformamid (100 ul) unter Rühren auf einem Eisbad 30 Min. lang und dann bei Raumtemperatur 2,5 Std. lang zur Reaktion gebracht. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel unter Auseluieren mit Hexan : Ethylacetat 7/3 (v : v), Ethylacetat und Dichlormethan passiert. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde in trockenen Dichlormethan (100 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit trockenen Pyridin (9 ml, 113 mmol) und trockenen Isopropanol (40 ml, 522 mmol) 88 Std. lang zur Reaktion gebracht. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) und Dichlormethan (75 ml) verteilt. Die wässerigen Phasen wurden mit Dichlormethan (2 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 9/1 (v : v) gereinigt, um Isopropyl-4-brom-5-methylthiophen-2-carboxylat (1,91 g, 32%) als ein blass gelbes Öl zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 5,07 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,42 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub9;H&sub1;&sub1;O&sub2;SBr 264,2 (M + H), gefunden 264,8.
  • c) Isopropyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 1,9 g (7,3 mmol) Isopropyl-4-brom-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde in trockenen Dimethylformamid (30 ml) gelöst und mit Kupfercyanid (785 mg, 8,8 mmol) 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde in 0,1 M wässerige Natriumcyanid-Lösung (300 ml) gegossen und mit Diethylether (4 · 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Salzlösung (2 · 40 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 9/1 (v : v) ergab Isopropyl-4-cyan-5-methylthiophen-2- carboxylat (960 mg, 63%) als einen gelben kristallinen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,01 (s, 1H), 5,09 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,67 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz).
  • d) Isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 960 mg (4,59 mmol) Isopropyl-4-cyan-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde in einer zu Beispiel 139, Schritt (c) ähnlichen Weise behandelt; um nach Kristallisation aus Diethylether, Isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (623 mg, 56%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H), 9,34 (br s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,07 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,60 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (MALDI-TOF, GS-Matrix, m/z): Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S&sub2; 244,0 (M + H), gefunden 243,8.
  • e) Isopropyl-5-methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 375 mg (1,54 mmol) Isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde mit 307 mg (1,54 mmol) 2-Bromacetophenon (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach Kristallisation aus Methanol Isopropyl-5-methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (347 mg, 66%) als leicht braune Nadeln zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,23 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,86 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S&sub2; 344,1 (M + H), gefunden 344,1.
  • f) 5-Methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Isopropyl-5-methyl-4- (4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (340 mg, 0,99 mmol) wurde in einer zu Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 5-Methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2- yl))thiophen-2-carboxamidin (360 mg, quantitive Ausbeute) als einen gelben Feststoff zu ergeben. Dieses Material wurde in trockenen Methanol (20 ml) gelöst und mit 1 M HCl (g) in Diethylether versetzt. Eindampfen der Lösungsmittel im Vakuum und Umkristallisieren aus Methanol ergab das Hydrochloridsalz von 5-Methyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2- carboxamidin (252 mg, 76%) als einen leicht braunen kristallinen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,45 (br s, 2H), 9, 10 (br s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;S&sub2; 300,1 (M + H), gefunden 300,2.
    • Beispiel 147
  • a) 2-Methyl-5-[(methylethyl)oxycarbonyl]thiophen-3-carbonsäure: Eine gerührte Mischung aus 500 mg (2,39 mmol) Isopropyl-2-methyl-3-cyanthiophen-5-carboxylat und Tetrafluorphthalsäure (570 mg, 2,39 mmol) wurde in einer Glasbombe bei 160ºC 66 Stunden lang erhitzt. Der abgekühlte Rückstand wurde in heißem Chlorform (30 ml) aufgeschlossen, mit Norit versetzt und durch Celite filtriert. Die Celite wurde mit heißem Chlorform (30 ml) gewaschen. Die abgekühlten Chlorformextrakte wurden filtriert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (4 · 10 ml) gewaschen. Die basischen Extrakte wurden mit Chlorform gewaschen, durch Celite filtriert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser (3 · 10 ml) gewaschen, um 2-Methyl-5-[(methylethyl)oxycarbonyl]thiophen-3-carbonsäure (288 mg, 53 %) als einen leicht braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 13,03 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 5,08 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,71 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;O&sub4;S 229,1 (M + H), gefunden 228,8
  • b) Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 300 mg (1,3 mmol) 2-Methyl-5-[(methylethyl)oxycarbonyl]thiophen-3-carbonsäure wurde in trockenen Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (174 gl, 2 mmol) und Dimethylformamid (50 ul) versetzt. Die Mischung wurde 1,25 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Kieselgel (1 Inch in einem 60 ml Sinterglas-Büchnertrichter) passiert und mit Dichlormethan (150 ml) auseluiert. Dieses Material wurde in einer zu Beispiel 142, Schritt (a) ähnlichen Weise behandelt, um Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (266 mg, 67 %) als einen Feststoff zu ergeben.
  • c) Isopropyl-4-(2-amino(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 260 mg (0,85 mmol) Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat wurde mit 65 mg (0,85 mmol) Thioharnstoff in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Isopropyl-4-(2-amino(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiophen-2-carboxylat (257 mg, quantitive Ausbeute) als einen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 7,90 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,09 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,61 (s, 3H), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub4;N2O&sub2;S&sub2; 283,1 (M + H), gefunden 283,1
  • d) 4-(2-Amino(1,3-thiazol-4 yl))-5-methylthiophen-2-carboxamidin: Isopropyl-4-(2-amino- (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiophen-2-carboxylat (240 mg, 0,85 mmol) wurde in einer zu Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-(2-Amino(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiophen-2-carboxamidin (20 mg, 10%) als einen Feststoff zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz): δ 9,30 (br s, 2H), 8,99 (bs, 2H), 8,28 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 2,71 (s, 3H); Massenspektrum (ESI, m/z) ber. für C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;S&sub2;, 238,8 (M + H), gefunden 239,2.
    • Beispiel 148
  • a) 4-Brom-5-ethylthiophen-2-carbonsäure: Eine gerührte Lösung aus 10 g (35 mmol) 4,5- Dibromthiophen-2-carbonsäure (Lancaster, Windham, Nil, USA) in trockenen THF (100 ml) wurde auf -78ºC gekühlt. 35 ml (70 mmol) 2,0 M n-Butyllithium in Cyclohexan (Aldrich, Milwaukee, WI, USA) wurde tropfenweise über 15 Min. dazu zugegeben und der Reaktion wurde erlaubt, 15 Min, lang bei -78ºC zu rühren. Die Mischung wurde mit Ethyliodid (2,8 ml, 35 mmol) gequencht und ihr wurde erlaubt, auf Raumtemperatur aufzuwärmen. Die Mischung wurde vorsichtig in 6 N Salzsäure (100 ml) gegossen und mit Diethylether (4 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (2 · 50 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um 2-Ethyl-3-brom-thiophen-5-carboxylat (7 g, 85%) als einen dunklen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 13,25 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 2,80 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • b) Isopropyl-4-brom-5-ethylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 7 g (30 mmol) 4-Brom- 5-ethylthiophen-2-carbonsäure wurde in trockenen Dichlormethan (200 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (3,2 ml, 36 mmol) und Dimethylformamid (0,5 ml) 18,5 Std. lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das rückständige braune Öl wurde durch Kieselgel (2 Inch in einem 350 ml Sinterglas-Büchnertrichter) passiert und mit 700 ml Hexan : Ethylacetat 9/1 (v : v) eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum konzentriert und das Öl wurde in trockenen Dichlormethan (200 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Pyridin (12 ml, 150 mmol) und trockenen Isopropanol (60 ml, 750 mmol) 4 Std. lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässerigen Phasen wurden mit Dichlormethan (2 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 · 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (250 g) unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 95/5 (v : v) ergab Isopropyl-2-ethyl-3-brom-thiophen-5-carboxylat (4 g, 48 %) als ein gelbes Öl. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 7,66 (s, 1H), 5,89 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,80 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • c) Isopropyl-4-cyan-5-ethylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 4 g (14,4 mmol) Isopropyl-4-brom-5-ethylthiophen-2-carboxylat wurde in trockenen Dimethylformamid (50 ml) mit Kupfercyanid (1,94 g, 22 mmol) 8 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde in 0,1 M Natriumcyanid (500 ml) gegossen und mit Diethylether (4 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zweimal mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Säulenchromatographie auf Kieselgel (400 g) unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 9/1 (v : v) ergab Isopropyl-2-ethyl-3-cyanthiophen-5-carboxylat (1,7 g, 53 %) als ein blass gelbes Öl. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,03 (s, 1H), 5,10 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 3,04 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,30 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI m/z): Ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S 224,1 (M + H), gefunden 224,0.
  • d) Isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-ethylthiophen-2-carboxylat: Eine gerührte Lösung aus 1,7 g (7,6 mmol) Isopropyl-4-cyan-5-ethylthiophen-2-carboxylat wurde wie in Beispiel 139, Schritt (c) behandelt, um Isopropyl-5-ethyl-4-(aminothioxomethyl)-5-ethylthiophen-2- carboxylat (1,45 g, 74%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,93 (br s, 1H), 9,39 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 5,08 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 3,08 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,29 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
  • e) Isopropyl-5-ethyl-4-(4 phenyl(1,3-thiazol-2 yl))thiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 450 mg (1,75 mmol) Isopropyl-5-ethyl-4-(aminothioxomethyl)-5-ethylthiophen-2-carboxylat wurde mit 348 mg (1,75 mmol) 2-Bromacetophenon (Aldrich, Milaukee, WI, USA) in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um Isopropyl-5-ethyl-4-(4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (303 mg, 49%) als einen gebrochen weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 5,13 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 3,34 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,39 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1,33 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub2;S&sub2; 358,1 (M + H), gefunden 358,1.
  • f) 5-Ethyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxamidin: Isopropyl-5-ethyl-4-(4- phenyl(1,3-thiazol-2-yl))thiophen-2-carboxylat (250 mg, 0,70 mmol) wurde in einer zu der in Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 5-Ethyl-4-(4-phenyl(1,3-thiazol-2- yl))thiophen-2-carboxamidin (148 mg, 67%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,44 (br s, 2H), 9,07 (br s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 3,44 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,4 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;S&sub2; 314,1 (M + H), gefunden 314,2.
    • Beispiel 149
  • a) Isopropyl-4[-4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat: Eine Lösung aus 1,97 g (8,1 mmol) Isopropyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiophen-2- carboxylat wurde mit 1,74 g (8,1 mmol) 3'-Hydroxy-2-bromacetophenon (Beispiel 40, Schritt (a)) zur Reaktion gebracht, sie wurden in einer zu Beispiel 8, Schritt (a) ähnlichen Weise zur Reaktion gebracht, um nach Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Eluieren mit Hexan : Ethylacetat 7/3 (v : v), Kristallisation aus Acetonitril und Umkristallisation aus Hexan Isopropyl-4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat (1,4 g, 48%) als braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,57 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H),), 6,78 (m, 1H), 5,12 (Septett, 1H, J = 6,2 Hz), 2,85 (s, 3H), 1,33 (d, 6H, J = 6,2 Hz). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S&sub2; 360,1 (M + H), gefunden 360,1.
  • b) 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxamid: Isopropyl-4- [4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxylat (1,4 g, 3,89 mmol) wurde in einer zu Beispiel 10, Schritt (b) ähnlichen Weise behandelt, um 4-[4-(3- hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxamid (360 mg, 31%) als einen braunen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) d 9,62 (br s, 1H), 9,45 (br s, 2H), 9,09 (br s, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 2,93 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub2; 316,1 (M + H), gefunden 316,2.
    • Beispiel 150
  • a) (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid: Eine gerührte Lösung aus 320 mg (1 mmol) 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)- (1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiophen-2-carboxamid wurde in trockenen Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit 262 mg (1,2 mmol) Di-tert-butyl-dicarbonat (Acros, Pittsburgh, PA, USA) und Diisopropylethylamin (261 gl, 1,5 mmol) 64 Stunden lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde in Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan (6 · 30 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und Säulenchromatographie auf Kieselgel (100 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 95/5 (v : v) ergab (tert-Butoxy)-N-({4-[4-(3- hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid (247 mg, 59 %) als ein gelbes Öl. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,56 (s, 1H), 9,12 (br s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,45 (s, 9H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S&sub2; 416,1 (M + H), gefunden 415,7
  • b) Methyl-2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3- thiazol-4-yl]phenoxy}acetat: Eine gerührte Lösung aus 247 mg (0,595 mmol) (tert-Butoxy)- N-({4-[4-(3-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methyl(2-thienyl)}iminomethyl)carboxamid wurde in trockenen Dimethylformamid (4 ml) gelöst und mit Cäsiumcarbonat (291 mg, 0,89 mmol) und Methylbromacetat (136 mg, 0,89 mmol) 3 Std. lang bei 60ºC behandelt. Die Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (9 · 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (10 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und Säulenchromatographie auf Kieselgel (50 g) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 98/2 (v : v) ergab Methyl-2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat (178 mg, 61%) als ein Öl. Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub5;S&sub2; 488,1 (M + H), 388,1 ((M-BOC) + H), gefunden 487,8, 388,2.
  • c) Methyl-2-{3-[2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetat: Methyl- 2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]- phenoxy}acetat (15 mg, 0,031 mmol) wurde mit Dichlormethan : Trifluoressigsäure 1/1 (v : v) mit zugesetzten 2,5% Wasser bei Raumtemperatur 1,5 Std. lang behandelt. Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab Methyl-2-{3-[2-(5-amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol- 4-yl]phenoxy}acetat (8,1 mg, 52%) als einen braunen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;S&sub2; 388,1 (M + H), gefunden 388,3.
    • Beispiel 151
  • a) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}essigsäure: Eine gerührte Lösung aus 50 mg (0,11 mmol) Methyl-2-{3-[2-(5- {[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}- acetat wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und mit 2M wässeriger Natriumhydroxidlösung (2 ml) bei Raumtemperatur 1 Std. 10 Min. lang behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung durch Passieren des Feststoffs durch Kieselgel (1 Inch in einem 60 ml Sinterglas-Büchnertrichter) unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 8/2 (v : v) ergab 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure (44 mg, 88%) als einen gelben Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,38 (br s, 2H), 8,94 (br s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber, für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub5;S&sub2; 474,1 (M + H), 374,1 ((M- BOC) + H) gefunden 374,2, 473,7.
  • b) 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure: Methyl-2- {3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]- phenoxy}acetat (4 mg, 0,0084 mmol) wurde mit Dichlormethan : Trifluoressigsäure 1/1 (v : v ) mit 2.5% zugesetztem Wasser bei Räumtemperatur 2 Std. 35 Min. lang behandelt. Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab 2-{3-[2-(5-Amidino-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4- yl]phenoxy}essigsäure (2,9 mg, 71%) als einen Feststoff. Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;S&sub2; 373,1 (M + H), gefunden 374,2.
  • c) tert-Butyl-4-(2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)- 1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetyl)piperazincarboxylat: Eine gerührte Lösung aus 40 mg (0,084 mmol) 2-{3-[2-(5-{[(tert-Butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}essigsäure, in trockenen Dimethylformamid (5 ml) gelöst, wurde mit Hydroxybenzotriazol (23 mg, 0,17 mmol), 32 mg (0,17 mmol) N-tert-Butoxycarbonylpiperazin (Lancaster, Windham, NH, USA), 65 mg (0,17 mmol) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N',N-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU) 20 Std. lang bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Salzlösung (50 ml) verteilt. Die wässerigen Phasen wurden zweimal mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan : Methanol 95/5 (v : v) ergab tert-Butyl-4-(2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3-thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetyl)piperazincarboxylat (25 mg, 46%) als einen weißen Feststoff. ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;; 300 MHz) δ 9,13 (br s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,47- 3,34 (m, 8H), 2,82 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;N&sub5;O&sub6;S&sub2; 642,3 (M + H), 542,3 ((M-BOC) + H), 442,3 ((M-2 BOC) + H), gefunden 642,0, 542,2, 442,3.
  • d) 5-Methyl-4-{4-[3-(2-oxo-2-piperazinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidin: tert-Butyl-4-(2-{3-[2-(5-{[(tert-butoxy)carbonylamino]iminomethyl}-2-methyl-3- thienyl)-1,3-thiazol-4-yl]phenoxy}acetyl)piperazincarboxylat (25 mg, 0,039 mmol) wurde mit Dichlormethan : Trifluoressigsäure 1/1 (v : v) mit 2,5% zugesetztem Wasser 2 Std. lang bei Raumtemperatur behandelt. Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum ergab 5-Methyl-4-{4-[3- (2-oxo-2-piperazinylethoxy)phenyl](1,3-thiazol-2-yl)}thiophen-2-carboxamidin (27,4 mg, quantitive Ausbeute) als einen gebrochen weißen Feststoff. ¹H-NMR (Methanol-d&sub6;; 300 MHz) δ 8,41 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,88 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,95 (s, 3H). Massenspektrum (ESI, m/z): Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;S&sub2; 442,1 (M + H), gefunden 442,4.
    • Beispiel 152 Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat
  • Zu einer rührenden Aufschlämmung aus 2-Methylthio-(5-carbomethoxy)-thiophen-3-carbonsäure (2,0 g, 8,61 mmol) in 28 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter N&sub2;, enthaltend 0,8 ml DMF, bei 0ºC, wurde Oxalylchlorid (1,9 Eq., 16,3 mmol) langsam durch eine Spritze zugegeben. Der Reaktion wurde erlaubt, nach 1 Std. auf Umgebungstemperatur aufzuwärmen und sie wurde dann zusätzlich 1 Std. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch eine 20 cm Kieselgeleinlage in einem 30 ml Sinterglastrichter filtriert, der mit 50% Ethylacetat-Hexan benetzt war, und weiterhin mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert, bis das Eluierungsmittel kein Produkt durch UV-Sichtbarmachung zeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, mit Toluol (1x) azeotrop destilliert und unter Vakuum getrocknet, um das Säurechlorid (1,52 g) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Das Säurechlorid wurde in 20 ml CH&sub3;CN gelöst, auf 0ºC gekühlt und mit TMSCHN&sub2; (2,1 Eq., 6,3 ml, 2 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Der Reaktion wurde erlaubt, auf Umgebungstemperatur (0,5 Std.) aufzuwärmen, sie wurde auf 5ºC zurück gekühlt und sofort mit 30% HBr-Essigsäure (0,66 ml) tropfenweise mittels eines Zugabetrichters versetzt. Nach 15 Min. bei 0ºC wurde die Reaktion mit 20 ml Ether verdünnt, filtriert und gründlich mit Ether (3 · 20 ml) gewaschen. Die gelben Feststoffe wurden unter Vakuum getrocknet, um Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (1,0 g, 37% Ausbeute) als ein gelbes Pulver zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 8,29 (s, 1H).
    • Beispiel 153 Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat
  • Zu einer rührenden Aufschlämmung aus 2-Methyl-(5-carboisopropoxy)-thiophen-3-carbonsäure (0,40 g, 1,75 mmol) in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; unter N&sub2;, enthaltend 0,8 ml DMF, bei 0ºC, wurde Oxalylchlorid (1,9 Eq., 3,32 mmol,) langsam mittels einer Spritze zugegeben. Der Reaktion wurde erlaubt, nach 1 Std. auf Umgebungstemperatur aufzuwärmen, und sie wurde dann zusätzlich 1 Std. lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, mit Toluol (1x) azeotrop destilliert, und unter Vakuum getrocknet, um das Säurechlorid (0,397 g, 1,60 mmol) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben. Das Säurechlorid wurde in 7 ml CH&sub3;CN gelöst, auf 0ºC gekühlt und mit TMSCHN&sub2; (2,1 Eq., 1,68 ml, 2 M in Hexan) tropfenweise mittels einer Spritze versetzt. Der Reaktion wurde erlaubt, auf Umgebungstemperatur (0,5 Std.) aufzuwärmen, sie wurde zurück auf 5ºC gekühlt und sofort mit 30% HBr-Essigsäure (0,5 ml) tropfenweise mittels eines Zugabetrichters versetzt. Nach 15 Min. bei 0ºC wurde die Reaktionsmischung durch eine 10 cm Kieselgeleinlage in einem 15 ml Sinterglastrichter filtriert, der mit 50% Ethylacetat-Hexan benetzt war, und weiterhin mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert, bis das Eluierungsmittel kein Produkt durch UV- Sichtbarmachung zeigte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, unter Vakuum getrocknet, um Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (0,329 g, 61% Ausbeute) als ein Öl zu ergeben, das beim Stehen zu einem gelbbraunen Feststoff erstarrte. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,31 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 2,71 (s, 3H), 4,60 (s, 2H), 5,09 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).
    • Beispiel 154
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[2-(phenylamino)-(1,3-thiazol-4-yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60,5 mg, 0,19 mmol) wurde in 4 ml Aceton mit Phenylthioharnstoff (1 Eq., 30 mg) aufgeschlämmt und auf 70ºC erhitzt. Nach 3 Std. wurde der Reaktion erlaubt, auf Räumtemperatur abzukühlen, sie wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um 62,5 mg (69% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-[2- (phenylamino)-(1,3-thiazol-4-yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 4H), 7,67 (d, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz), 8,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 362,49 (M + H), gefunden 363,7.
  • b) 5-Methylthio-4-(2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: In einem ausgeflammten Kolben, der 57,8 mg (8 Eq., 1,08 mmol) NH&sub4;Cl unter N&sub2; enthielt, wurden 1,3 ml Toluol eingefüllt. AlMe&sub3; (8 Eq., 2 M/Hexan, 0,54 ml) wurde tropfenweise zu der rührenden Aufschlämmung über eine 3 Min. Periode zugegeben und ihr wurde erlaubt, weitere 5 Min. zu rühren. Zu dieser Zeit wurde Methyl-5-methylthio-4-[2- (phenylamino)-(1,3-thiazol-4-yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid (1 Eq., 60 mg, 0,135 mmol) schnell in einer Portion zugegeben und die resultierende Mischung wurde in ein 120 ºC Ölbad eingetaucht. Nach 2 Std. 10 Min. bei dieser Temperatur zeigte eine Dünnschichtchromatographie (Kieselgel 60 F254, Merck KGaA, Darmstadt, Germany, 9 : 1 : 0,5 CH&sub2;Cl&sub2;-MeOH-AcOH Eluierungsmittel) durch Verschwinden des Ausgangsmaterials, dass die Reaktion vollendet war. Der Reaktion wurde erlaubt, auf Umgebungstemperatur abzukühlen, dann wurde sie mittels einer Pipette zu einer rührenden Aufschlämmung aus 1,3 g SiO&sub2; in 20 ml CHCl&sub3; zugegeben. Der rückständige Rückstand in dem Kolben wurde mit 4 ml MeOH nachgespült, kurz beschallt und zu der SiO&sub2; Aufschlämmung zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 10 Min. lang gerührt und dann durch einen 15 ml Sinterglastrichter filtriert, der 20 cm SiO&sub2; mit 50% CHCl&sub3;-MeOH enthielt. Die gelbe Fraktion wurde unter Verwerfen des Vorlaufs gesammelt. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass das Produkt im Wesentlichen rein war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 10% MeOH-CH&sub2;Cl&sub2; verrieben. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert, um 30,1 mg (66% Ausbeute) 5-Methylthio-4- [2-(phenylamino)-(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid als ein rotbraunes Pulver zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,49 (s, 1H), 8,87 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H), 10,38 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub3;, 346,50 (M + H), gefunden 347,2.
    • Beispiel 155
  • a) Methyl-4-{2-[(2-chlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (50 mg) wurde erlaubt, mit 2-Chlorphenylthioharnstoff (26,7 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 58 mg (75%) Methyl-4-{2-[(2-chlorphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,47 (dd, 1H, J = 1,4, 8,7 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,56 (dd, 1H, J = 1,4, 8,3 Hz), 9,75 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 396,94 (M + H), gefunden 397,1.
  • b) 4-{2-[(2-Chlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2-chlorphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen- 2-carboxylathydrobromid (40 mg, 0,08 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 24 mg (71,8%) 4-{2-[(2-Chlorphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 7,04 (td, 1H, J = 1,4, 7,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,35 (t, 1H, J = 8,5 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,57 (dd, 1H, J = 1,3, 8,3 Hz), 8,80 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 9,79 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub3;Cl, 380,94 (M + H), gefunden 381,1.
    • Beispiel 156
  • a) Methyl-4-(2-amino(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (50 mg, 0,16 mmol) wurde erlaubt, mit Thioharnstoff (12 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 54 mg (70% Ausbeute) Methyl-4-(2-amino-(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 8,05 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;O&sub2;S&sub3;N&sub2;, 286,41 (M + H), gefunden 287,1;
  • b) 4-(2-Amino-(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-amino-(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (110 mg, 0,29 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt. Das resultierende Amidin (74 mg) wurde in 3 ml trockenen Methanol unter N&sub2; gerührt und mit ca. 1 ml Ether versetzt, der mit trockenen HCl-Gas gesättigt war. Trockner Ether (1,5 ml) wurde dann zugegeben und dem Resultat wurde erlaubt, 2 Std. lang bei Umgebungstemperatur zu ruhen und es wurde dann filtriert, um 40 mg (45% Ausbeute) 4-(2-Amino-(1,3-thiazol-4-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 6,90 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,20, 9,42 (s, 4H, NH); Massenspektrum (ESI) m/z Ber. C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;S&sub3;, 270,4 (M + H), gefunden 271,2.
    • Beispiel 157
  • a) Methyl-4-{2-[(2,5-dimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (49,4 mg, 0,15 mmol) wurde erlaubt, mit 2,5-Dimethoxyphenylthioharnstoff (37,2 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 65,5 mg (87% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(2,5- dimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,49 (dd, 1H, J = 3,0, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,26 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 9,70 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub3;, 422,54 (M + H), gefunden 423,1.
  • b) 4-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-{2-[(2,5-dimethoxyphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (45,5 mg, 0,09 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, gefolgt von präparativer Dünnschichtchromatographie (500 zm Kieselgelplatte, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ, 10%-Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;-mit NH&sub3; gesättigtes Eluierungsmittel), um 9,9 mg (27% Ausbeute 4-{2-[(2,5-Dimethoxyphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,60 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,48 (dd, 1H, J = 3,1, 8,8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,05 (s, 1H), 7,5 (bs, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 1,0 Hz), 9,6 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S&sub3;, 406,55 (M + H), gefunden 407,1.
    • Beispiel 158
  • a) Methyl-4-{2-[(3-methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat. (53,3 mg, 0,17 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Methoxyphenylthioharnstoff (34,5 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 61 mg (76% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(3- methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,53 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,13-7,24 (m, 2H, 7,29 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 8,16 (s, 3H), 10,32 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;S&sub3;, 392,52 (M + H), gefunden 393,2.
  • b) 4-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(3-methoxyphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (54,6 mg, 0,11 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 25,2 mg (56%) 4-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4- yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,54 (m, 1H), 7,15 (s, 3H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,36 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;OS&sub3;, 376,52 (M + H), gefunden 377,2.
    • Beispiel 159
  • a) Methyl-4-{2-[(4-methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (41,3 mg, 0,13 mmol) wurde erlaubt, mit 5-Methoxyphenylthioharnstoff (26,8 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 25 mg (41% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(4- methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,64, 2,68 (s, 3H Rotamer)), 3,72, 3,73 (s, 3H Rotamer), 3,83 (s, 3H), 6,91 (dd, 2H, J = 6,7, 8,8 Hz), 7,21 (s, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,05, 8,13 (s, 1H Rotamer), 10,16, 10,34 (bs, 1H, Rotamer); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 392,52 (M + H), gefunden 393,1.
  • b) 4-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(4-methoxyphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (22 mg, 0,046 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 11,5 mg (61% Ausbeute) 4-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino]- (1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,08 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,83 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;OS&sub3;, 376,52 (M + H), gefunden 377,1.
    • Beispiel 160
  • a) Methyl-4-(2-{[4-(dimethylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen- 2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (50 mg, 0,16 mmol) wurde erlaubt, mit 4-N,N-Dimethylaminophenylthioharnstoff (31,5 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 53,2 mg (75% Ausbeute) Methyl-4- (2-{[4-(dimethylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,15 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,16 (s, 1H), 10,56 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 405,56 (M + H), gefunden 406,1.
  • b) 4-(2-{[4-(Dimethylamino)phenyl]amino](1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{(4-(dimethylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (50 mg, 0,10 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 9,4 mg (22% Ausbeute) 4-{2-[(4- Methoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 2,70 (s, 3H), 2,84 (s, 6H), 6,75 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,56 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,68 (bs, 3H), 9,92 (bs, 1H).
    • Beispiel 161
  • a) Methyl-4-{2-[(4-chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (50 mg, 0,16 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Methyl-4-chlorphenylthioharnstoff (32,1 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 62,2 mg (79% Ausbeute) Methyl-4- {2-[(4-chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,28, 2,29 (s, 3H Rotamer), 2,62, 2,66 (s, 3H Rotamer), 3,82 (s, 3H), 7,21-7,29 (m, 3H), 8,04, 8,11 (s, 1H Rotamer), 8,17 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 9,44 (s, 1H), 9,59 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 410,96 (M + H), gefunden 411,1.
  • b) 4-{2-[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(4-chlor-2-methylphenyl)amino]-(1,3-thiazol-4-yl)}- 5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (55 mg, 0,17 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 16 mg (22% Ausbeute) 4-{2-[(4-Chlor-2- methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,23- 7,29 (m, 2H), 8,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,86 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 9,47 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;S&sub3;, 394,97 (M + H), gefunden 395,1.
    • Beispiel 162
  • a) Methyl-4-{2-[(diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (50 mg, 0,16 mmol) wurde erlaubt, mit Diphenylmethanthioharnstoff (38 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 145 mg (100% Ausbeute) Methyl-4-{2- [(diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid nach dem Entfernen von Lösungsmittel im Vakuum zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,50 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 6,13, 6,18 (d, 1H Rotamer, J = 7,9 Hz), 7,23-7,41 (m, 11H), 8,00, 8,02 (s, 1H Rotamer), 8,73, 8,86 (d, 1H, Rotamer, J = 8,0 Hz); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;O&sub2;S&sub3;, 452,62 (M + H), gefunden 453,0.
  • b) 4-{2-[(Diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin: Methyl-4-{2-[(diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (96,3 mg. 0,18 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 16 mg (20% Ausbeute) 4-{2-[(Diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) 2,59 (s, 3H), 6,23 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 7,22-7,40 (m, 10H), 8,09 (bs, 3H), 8,12 (s, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;S&sub3;, 436,62 (M + H), gefunden 437,1 .
    • Beispiel 163
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (131 mg, 0,42 mmol) wurde erlaubt, mit Propylphenylthioharnstoff (82,3 mg) in DMF zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, wurde dann durch eine 5 cm Kieselgeleinlage in einem 15 ml gefritteten Glastrichter mit 10% Methanol-CHCl&sub3; filtriert. Konzentration des Lösungsmittels im Vakuum ergab 203 mg (100% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3- phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid. ¹H NMR (DMSO- d&sub6;, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,27-3,39 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, SH), 8,06 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;ON&sub2;O&sub2;S&sub3;, 404,57 (M + H), gefunden 405,1.
  • b) 5-Methylthio-4-{2-[(3-phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (112 mg, 0,23 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 16 mg (16% Ausbeute) 4-{2-[(Diphenylmethyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben, das weiterhin durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 20%-Methanol- CH&sub2;Cl&sub2;-gesättigt mit NH&sub3; als Eluierungsmittel gereinigt. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,89 (m, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,66 (at, 2H, J = 7,3 Hz), 3,31 (m, 2H), 6,69 (bs, 3H), 6,76 (s, 1H), 7,15-7,31 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,84 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub4;S&sub3;, 388,58 (M + H), gefunden 389,2.
    • Beispiel 164
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit 2,4,5-Trimethylphenylthioharnstoff zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 42,3 mg (41% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-{2- [(2,4,5-trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,29 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 404,57 (M + H), gefunden 405,1.
  • b) 5-Methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2,4,5-trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol- 4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (37,3 mg, 0,07 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 28,3 mg (95% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{2-[(2,4,5- trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,16 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 6,97 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 3H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;S&sub3;, 388,58 (M + H), gefunden 389,2.
    • Beispiel 165
  • a) Methyl-4-{2-[(2-fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4 yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Fluorphenylthioharnstoff zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 55,6 mg (70% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(2-fluorphenyl)amino]- (1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,14-7,29 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 8,06, 8,14 (s, 1H Rotamer), 8,53, 8,8,61 (td, 1H Rotamer, J = 1,5, 8,5 Hz), 10,14, 10,30 (s, 1H Rotamer); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 380,48 (M + H), gefunden 381,1.
  • b) 4-{2-[(2-Fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2-fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen- 2-carboxylathydrobromid (55,6 mg, 0,13 mmol)) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 12,4 mg (24%) 4-{2-[(2-Fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz); δ 2,72 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 6,97-7,08 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 4H), 8,49 (s, 1H), 8,70 (td, 1H, 1,4, 8,4 Hz), 8,92 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,18 (d, 1H, J = 1,6 Hz); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;FN&sub4;S&sub3;, 364,49 (M + H), gefunden 365,1.
    • Beispiel 166
  • a) Methyl-4-{2-[(3-chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Methyl-3-chlorphenylthioharnstoff (39 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 61.8 mg (66% Ausbeute) Methyl-4- {2-[(3-chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 410,96 (M + H), gefunden 411,1.
  • b) 4-{2-[(3-Chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(3-chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (61,8 mg, 0,12 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 46,7 mg (90% Ausbeute) 4-{2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,34 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18- 7,26 (m, 2H), 8,12 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;S&sub3;, 394,97 (M + H), gefunden 395,1.
    • Beispiel 167
  • a) Methyl-4-(2-{[2-(methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Isopropylphenylthioharnstoff (40 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 33,1 mg (36% Ausbeute) Methyl-4-(2-{[2- (methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,17 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 2,60, 2,65 (s, 3H Rotamer), 3,27 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99, 8,08 (s, 1H Rotamer), 9,52, 9,61 (bs, 1H Rotamer); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 404,57 (M + H), gefunden 405,1:
  • b) 4-(2-{[2-(Methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{[2-(methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (33,1 mg, 0,06 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 22,4 mg (88%) 4-(2-{[2-(Methylethyl)phenyl]- amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,19 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,70 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 7,35 (dd, 1H, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,86 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 8,37 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub4;S&sub3;, 388,58 (M + H), gefunden 389,2.
    • Beispiel 168
  • a) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen- 2-carboxylat: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (336,3 mg, 1,08 mmol) wurde erlaubt, mit 4-Benzyloxyphenylthioharnstoff (279 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 450 mg (76% Ausbeute) Methyl-4-(2-{[4- phenylmethoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;S&sub3;, 468,61 (M + H), gefunden 469,2.
  • b) 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{[4-phenylmethoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (100 mg, 0,18 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 23,9 mg (27% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(2-{[4- (phenylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,73 (s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,00 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,31-7,47 (m, 5H), 7,70 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,88 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 10,20 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;OS&sub3;, 452,62 (M + H), gefunden 453,1.
    • Beispiel 169
  • a) Methyl-4-{2-[(2-bromphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Bromphenylthioharnstoff (44 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 63,1 mg (64% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(2- bromphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,65 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,00 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H, J = 1,4, 7,9 Hz), 8,04, 8,11 (s, 1H Rotamer), 8,27, 8,37 (dd, 1H 9,60, 9,80 (bs, 1H Rotamer, J = 1,5, 8,2 Hz), Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 441,39 (M + H), gefunden 441,1, 443,0.
  • b) 4-{2-[(2-Bromphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2-bromphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen- 2-carboxylathydrobromid (63,1 mg, 0,12 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 47,9 mg (86% Ausbeute) 4-{2-[(2-Bromphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 7,01 (m 1H), 7,20 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 1,5, 8,0), 8,38 (dd, 1H, J = 1,5, 8,3 Hz), 8,44 (s, 1H), 8,89 (bs, 2H), 9,30 (bs, 2H), 9,62 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;BrN&sub4;S&sub3;, 425,39 (M + H), gefunden 425,1, 427,0.
    • Beispiel 170
  • a) Methyl-4-{2-[(2,6-dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2,6-Dichlorphenylthioharnstoff (42 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 63,1 mg (65% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(2,6- dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,59 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,97 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 431,38 (M + H), gefunden 431,0, 433,0.
  • b) 4-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2,6-dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (43 mg, 0,08 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 14,5 mg (40% Ausbeute) 4-{2-[(2,6- Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 7,15 (s, 1H), 7,18-7,26 (m, 2H), 8,13 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 9,61 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;S&sub3;, 415,39 (M + H), gefunden 415,1.
    • Beispiel 171
  • a) Methyl-4-{2-[(2-brom-4-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Brom-4-methylphenylthioharnstoff (47 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 62 mg (61% Ausbeute) Methyl-4- {2-[(2-brom-4-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,19- 7,23 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 8,14, 8,17 (s, 1H Rotamer), 9,52, 9,72 (bs, 1H Rotamer); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;BrN&sub2;O&sub2;S&sub3;, 455,42 (M + H), gefunden 455,0, 457,0.
  • b) 4-{2-[(2-Brom-4-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2-brom-4-methylpheny)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (62 mg, 0,11 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 26 mg (50% Ausbeute) 4-{2-[(2-Brom-4- methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,28 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 1,6, 8,5 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 8,16 (d, 1H, 8,3 Hz), 8,41 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 9,53 (s, 1H); Massenspektrum (ESL) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;BrN&sub4;S&sub3;, 439,42 (M + H), gefunden 439,1, 441,1.
    • Beispiel 172
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,32 mmol) wurde erlaubt, mit 1-Ethylmorpholinothioharnstoff (61,2 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 120,8 mg (79% Ausbeute) Methyl-5- methylthio-4-{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (CD&sub3;OD, 300 MHz) δ 2,64 (s, 3H), 3,43-3,52 (m, 5H), 3,83-3,86 (m, 10H), 6,95 (s, 1H), 8,04 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S&sub3;, 399,55 (M + H), gefunden 400,1.
  • b) 5-Methylthio-4{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4- yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (62 mg, 0,12 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 26 mg (52% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{2-[(2- morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,69 (s, 3H), 3,16-3,95 (m, 15H), 6,96 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,49 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub5;OS&sub3;, 383,56 (M + H), gefunden 384,2.
    • Beispiel 173
  • a) Methyl-4-{2-[(2,3-dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2,3-Dichlorphenylthioharnstoff (42 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 60,5 mg (62% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(2,3- dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,27 (dd, 1H, J = 1,5, 6,5 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,43 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 9,95 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 431,38 (M + H), gefunden 431,1, 433,0.
  • b) 4-{2-[(2,3-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(2,3-dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (60,5 mg, 0,11 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 15 mg (30% Ausbeute) 4-{2-[(2,3-Dichlorphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 7,27-7,28-7,41 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,63 (dd, 1H, J = 1,5, 8,4 Hz), 8,84 (bs, 2H), 9,29 (bs, 2H), 9,99 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;S&sub3;, 415,34 (M + H), gefunden 415,1, 417,1.
    • Beispiel 174
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 2,3,4-Trimethoxyphenylthioharnstoff (46 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 61,8 mg (63% Ausbeute) Methyl-5- methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 7,11 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub4;O&sub3;S&sub3;, 436,56 (M + H), gefunden 437,1.
  • b) 5-Methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (61,8 mg, 0,11 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 14 mg (27% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{2-[(3,4,5- trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 7,08 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,26 (bs, 2H), 10,29 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S&sub3;, 436,56 (M + H), gefunden 437,1.
    • Beispiel 175
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (100 mg, 0,32 mmol) wurde erlaubt, mit N-Ethylpiperidylthioharnstoff (60,6 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 90 mg (59% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-{2- [(2-piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben, ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,41 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (s, 1H), 7,96 (at, 1H, J = 5,3 Hz), 8,09 (s, 1H), 9,40 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 397,6 (M + H), gefunden 398,1.
  • b) 5-Methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (72 mg, 0,15 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 26,8 mg (43% Ausbeute) 5-Methylthio-4-{2-[(2- piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,40 (m, 2H), 1,72-1,79 (m, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 8,08 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,60 (s, 1H), 8,95 (bs, 1H), 9,35 (bs, 2H), 10,25 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub3;N&sub5;S&sub3;, 381,1 (M + H), gefunden 382,2.
    • Beispiel 176
  • a) Methyl-4-(2-{[(4-methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (111 mg, 0,35 mmol) wurde erlaubt, mit 4-Methylphenylmethylthioharnstoff zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 125 mg (81% Ausbeute) Methyl-4-(2-{[(4- methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;, 358,5 (M + H), gefunden 359,1.
  • b) 4-(2-{[4-Methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{[(4-methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (118 mg, 0,26 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 58,2 mg (54% Ausbeute) 4-(2-{[(4- Methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,27 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 6,88 (s, 1H), 7,13 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,20 (t, 1H, J = 5,8 Hz), 8,42 (s, 1H), 8,90 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;S&sub3;, 374,55 (M + H), gefunden 375,2.
    • Beispiel 177
  • a) Amino{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}methan-1-thion: Wenn nicht anders angezeigt wurden alle Thioharnstoffe, Isothiocyanate, Thioamide und Amine von Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall, U. K.), Transworld Chemical Co. (Rockville, MD) oder Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, WI) bezogen. (a) 4-Amino-4'-chlordiphenylether (TCI America, Portland OR, 520 mg, 2,03 mmol) wurde in 10 ml Ether aufgeschlämmt und mit ca. 1 ml Ether versetzt, der mit HCl-Gas gesättigt war. Nach 5 Min. wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Zu einer rührenden zweiphasigen Lösung Amin-HCl-Salz in 20 ml CHCl&sub3;-gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (1 : 1, v/v) bei Umgebungstemperatur wurde Thiophosgen (1,2 Eq., 2,4 mmol) in 5 ml CHCl&sub3; tropfenweise mittels eines Zugabetrichters zugegeben. Die Reaktion wurde 1 Std. lang kräftig gerührt (Dünnschichtchromatographie, 50% Ethylacetat-Hexan zeigt eine saubere Umwandlung zu einem höhren Rf-Punkt), zu der Zeit wurden die Phasen getrennt, die wässerige Phase wurde mit CHCl&sub3; (1 · 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung (1 · 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Konzentration des Lösungsmittel im Vakuum ergab das rohe 4-(4-Chlorphenoxy)- phenylisothiocyanat (414 mg). (b) Das 4-(4-Chlorphenoxy)-phenylisothiocyanat wurde in ein Ein-Glasdruckrohr überführt, das mit einem mit Teflon-beschichteten Rührstab ausgestattet war, und mit einer 2,0 M Lösung NH&sub3; in 5 ml Methanol (Aldrich Chemical Co., Milwaukee; WI)) versetzt. Das Rohr wurde verschlossen und in ein 80ºC Ölbad eingetaucht. Nach 2 Std. wurde die Reaktion in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Die Niederschläge wurden filtriert und unter Vakuum getrocknet, um Amino{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}methan-1-thion (328 mg, 79%) zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 7,02 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 9,65 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;OS, 278,8 (M + H), gefunden 279,4.
  • b) Methyl-4-(2-{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (309 mg, 1,0 mmol) wurde erlaubt, mit Amino{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}methan-1- thion (297 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 410 mg (72% Ausbeute) Methyl-4-(2-{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;ClN&sub2;O&sub3;S&sub3;, 489,1 (M + H), gefunden 489,1.
  • c) 4-(2-{[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{[4-(4-chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))- 5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (300 mg, 0,52 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 129,9 mg (49% Ausbeute) 4-(2-{[4-(4- Chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,97 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,82 (bs, 2H), 9,27 (bs, 2H), 10,43 (bss, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub7;ClN&sub4;OS&sub3;, 473.1 (M + H), gefunden 473,2, 475,1.
    • Beispiel 178
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (70 mg, 0,23 mmol) wurde erlaubt, mit 4-[5-(Trifluormethyl)pyrid-2-yloxy]thiobenzamid (50 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 115 mg (98% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4- yl)]thiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,38 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,28 (dd, 1H, J = 2,7, 8,8 Hz), 8,32 (s, 1H), 8,60 (m, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S&sub3;, 508,56 (M + H), gefunden 509,2.
  • b) 5-Methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2- pyridyloxy)]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylat (95 mg, 0,18 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 30,3 mg (32% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[2-({4-[5-(trifluormethyl)(2-pyridyloxy)]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]- thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,41 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,10-8,14 (m, 2H), 8,29 (dd, 1H, J = 2,5, 8,4 Hz), 8,60 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (bs, 2H), 9,31 (bs, 2H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub5;F&sub3;N&sub4;OS&sub3;, 492,6 (M + H), gefunden 493,1.
    • Beispiel 179
  • a) Methyl-4-(2-{[4-phenoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (200 mg, 0,64 mmol) wurde erlaubt, mit 4-Phenoxyphenylthioharnstoff (158 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 300 mg (88% Ausbeute) Methyl-4-(2-{[4- (phenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub3;S&sub3;, 454,6 (M + H), gefunden 455,2.
  • b) 4-(2-{[4-Phenoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(2-{[4-(phenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (230 mg, 0,42 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt und durch präparative Dünnschichtchromatographie (20% Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;-gesättigt mit NH&sub3;, 500 gm Kieselgelplatte, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) gereinigt, um 86 mg (47% Ausbeute) des Produkts zu ergeben. Eine 46 mg Aliquote wurde in 1 ml Methanol gelöst; mit 3 Tropfen Ether versetzt, der mit HCl-Gas gesättigt war, und im Vakuum mit Toluol (2 · 5 ml) konzentriert, um 42,3 mg (21% Ausbeute) 4-(2-{[4- Phenoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 6,97-7,11 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,72, 7,85 (d, 2H Rotamer, J = 8,7 Hz), 8,36, 8,55 (s, 1H Rotamer), 9,00 (bs, 2H), 9,35 (bs, 2H), 10,49 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;OS&sub3;; 438,6 (M + H), gefunden 439,2.
    • Beispiel 180
  • a) Amino{[4-(phenylamino)phenyl]amino}methan-1-thion: 4-Aminodiphenylamin (500 mg, 2,71 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschieben, behandelt und aus Toluol umkristallisiert, um 350 mg (53% Ausbeute) Amino{[4-(phenylamino)phenyl]amino)methan- 1-thion zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 6,80 (m, 1H), 7,01-7,24 (m, 8H), 8,15 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;N&sub3;S; 243,33 (M + H), gefunden 244,2.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (90 mg, 0,28 mmol) wurde erlaubt, mit Amino{[4-(phenylamino)phenyl]amino}methan-1-thion (70,8 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 71 mg (47% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,96-7,24 (m, 9H), 7,63 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,12 (s, 1H), 10,13 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 453,60 (M + H), gefunden 454,2.
  • c) 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid (71 mg, 0,13 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 23,3 mg (38% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(2-{[4- (phenylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 6,74 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,08 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,03 (bs, 4H), 10,17 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;N&sub5;S&sub3;, 437,59 (M + H), gefunden 438,2.
    • Beispiel 181
  • a) Amino{[4-benzylphenyl]amino}methan-1-thion: 4-Benzylphenylamin (500 mg, 2,73 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben, behandelt, um 410 mg (62% Ausbeute) Amino{[4-benzylphenyl]amino}methan-1-thion zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 3,89 (s, 2H), 7,14-7,28 (m, 9H), 9,59 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;N&sub2;S&sub3;, 242,1 (M + H), gefunden 243,2.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (90 mg, 0,28 mmol) wurde erlaubt, mit Amino{[4-benzylphenyl]amino}methan-1-thion (70,5 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 70,1 (47% Ausbeute) Methyl-5- methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,14-7,30 (m, 8H), 7,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,12 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); (Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 453,6 (M + H), gefunden 454,2.
  • c) 5-Methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid (82,2 mg, 0,15 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 33,4 mg (47% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]- amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,16-7,29 (m, 7H), 7,69 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,02 (bs, 4H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;S&sub3;, 436,6 (M + H), gefunden 437,2.
    • Beispiel 182
  • a) ({4-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperidin: 4-Aminophenylsulfonylpiperidin (500 mg, 2,08 mol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben, behandelt, um 382 mg (61% Ausbeute) ({4-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperidin zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,34 (m, 2H), 1,53 (m, 4H), 2,85 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 10,10 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;S&sub2;, 299,4 (M + H), gefunden 300,2.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (90 mg, 0,28 mmol) wurde erlaubt, mit ({4-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}sulfonyl)piperidin (87,1 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 105 mg (63% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol- 4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,33 (m, 2H), 1,52 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,84 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,98 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); (Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub4;, 509,69 (M + H), gefunden 510,2.
  • c) 5-Methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2- carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid (105 mg, 0,17 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 30,3 mg (34% Ausbeute) 5-Methylthio-4- (2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,36 (m, 2H), 1,54 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,86 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 7,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,51 (s, 1H), 8,84 (bs, 2H), 9,28 (bs, 2H), 10,94 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub2;S&sub5;, 493,69 (M + H), gefunden 494,2.
    • Beispiel 183
  • a) Amino(3-chinolylamino)methan-1-thion: 3-Aminochinolin (500 mg, 3,46 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben, behandelt, um 285 mg (41% Ausbeute) Amino(3- chinolylamino)methan-1-thion zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 7,57 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,94 (m, 2H), 8,41 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,85 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 10,03 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub0;H&sub9;N&sub3;S, 203,3 (M + H); gefunden 204,1.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (90 mg, 0,28 mmol) wurde erlaubt, mit Amino(3-chinolylamino)methan-1-thion (59.1 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 107,5 mg (78% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-[2-(3- chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,92-8,05 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 9,22 (m, 2H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;S&sub3;, 413,54 (M + H), gefunden 414,1.
  • c) 5-Methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylathydrobromid (107,5 mg, 0,21 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 4,5 mg (4,9% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4- yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,80 (s, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,89 (bs, 2H), 8,91 (m, 1H), 9,16 (m, 1H), 9,29 (bs, 2H), 10,97 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;N&sub5;S&sub3;, 397,5 (M + H), gefunden 398,1.
    • Beispiel 184
  • a) Methyl-5-methylthio-4-[2-(2-naphthylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (65 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Napthylthioharnstoff (42,4 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 82,5 mg (80% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-[2-(2- naphthylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,50-7,67 (m, 4H), 7,93 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31-8,35 (m, 1H), 8,46 (d, 1H, J = 7,6), 10,22 (s, 1H)); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 412,6 (M + H), gefunden 413,1.
  • c) 5-Methylthio-4-[2-(2-naphthylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-[2-(2-naphthylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxylathydrobromid (42,7 mg, 0,086 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 5,8 mg (16% Ausbeute) 5-Methylthio-4-[2-(2-naphthylamino)(1,3-thiazol-4- yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 7,12-7,27 (m, 3H), 7,50-7,68 (m, 3H), 7,94 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,97 (bs, 2H), 9,34 (bs, 2H), 10,26 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;S&sub3; 396,6 (M + H), gefunden 397,2.
    • Beispiel 185
  • a) Methyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (65 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit 2,3-Methylendioxyphenylthioharnstoff (41,2 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 51 mg (50% Ausbeute) Methyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,66 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,84-6,89 (m, 1H), 6,96, 7,04 (dd, 1H Rotamer, J = 2,2, 8,5 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,46, 7,60 (d, 1H Rotamer, J = 2,1 Hz), 8,05, 8,13 (s, 1H Rotamer), 10,19, 10,34 (s, 1H, Rotamer); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub4;S&sub3;, 406,5 (M + H), gefunden 407,1.
  • b) 4-[2-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-[2-(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3- thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (51 mg, 0,10 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 16,6 mg (39% Ausbeute) 4-[2-(2H- Benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 5,98 (s, 2H), 6,87 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,09-7,13 (m, 2H), 7,67 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,50 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,30 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S&sub3;, 390,51 (M + H), gefunden 391,2.
    • Beispiel 186
  • a) Amino[(7-bromfluoren-2-yl)amino]methan-1-thion: 2-Amino-7-bromfluoren (500 mg, 1,90 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben, behandelt, um 128 mg (21% Ausbeute) Amino[(7-bromfluoren-2-yl)amino]methan-1-thion zu ergeben. ¹H NMR (DMSO- d&sub6;, 300 MHz) δ 3,35 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,77-7,87 (m, 3H), 9,80 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;BrN&sub2;S, 319,2 (M + H), gefunden 320,1, 321,1.
  • b) Methyl-4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (90 mg, 0,28 mmol) wurde erlaubt, mit Amino[(7-bromfluoren-2-yl)amino]methan-1-thion (92,8 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 141 mg (82% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,70 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,93 (s, 28), 7,33 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J = 1,9, 8,0 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,74 (ad, 2H, J = 8,3 Hz), 7,83 (ad, 1H, J = 8,4 Hz), 8,18 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 10,47 (s, 1H).
  • c) 4-{2-[(7-Bromfluoren-2-yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(7-bromfluoren-2-yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (100 mg, 0,15 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 3,3 mg (4% Ausbeute) 4-{2-[(7-Bromfluoren-2- yl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H, J = 1,8, 10,0 Hz), 7,67-7,76 (m, 3H), 7,85 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub7;BrN&sub4;S&sub3;, 513,5 (M + H), gefunden 513,1, 515,1.
    • Beispiel 187
  • a) Methyl-4-{2-[(4-cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (65 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit 4-Cyclohexylphenylthioharnstoff (49,2 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 45 mg (41% Ausbeute) Methyl-4-{2-[(4- cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,23-1,39 (m, 5H), 1,71-1,79 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,14 (s, 1H), 10.19 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S&sub3;, 444,64 (M + H), gefunden 445,2.
  • b) 4-{2-[(4-Cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-{2-[(4-cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxylathydrobromid (31,1 mg, 0,059 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 12,8 mg (47% Ausbeute) 4-{2-[(4-Cyclohexylphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO- d&sub6;, 300 MHz) δ 1,33-1,40 (m, SH), 1,68-1,79 (m, 5H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,47 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,28 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;S&sub3;, 428,64 (M + H), gefunden 429,2.
    • Beispiel 188
  • a) Amino{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}methan-1-thion: 4-Phenylazophenylisothiocyanat (314 mg, 1,30 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a), Teil (b) beschrieben, behandelt, um 295 mg (88% Ausbeute) Amino{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}methan-1-thion zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 6,84 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,85-7,89 (m, 4H), 10,04 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub2;N&sub4;S, 256,3 (M + H), gefunden 257,2.
  • b) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (65 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit Amino{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}methan-1-thion (53,8 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 80,6 mg (70% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,72 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,49-7,61 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 7,91-8,02 (m, 4H), 8,20 (s, 1H), 10,83 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S&sub3;, 466,6 (M + H), gefunden 467,1.
  • c) 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol- 4-yl))thiophen-2-carboxylathydrobromid (47,7 mg, 0,087 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 32,8 mg (77% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(2-{[4- (phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,78 (s, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,49-7,63 (m, 3H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,84-8,08 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 11,02 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub6;S&sub3;, 450,6 (M + H), gefunden 451,1.
    • Beispiel 189
  • a) {3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}methan-1-ol: 3-Aminobenzylalkohol (550 mg, 4,46 mmol) wurde, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben, behandelt, um 618 mg (76% Ausbeute) {3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}methan-1-ol zu ergeben. ¹H NMR (DMSO- d&sub6;, 300 MHz) δ 4,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 5,19 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,18-7,30 (m, 3H), 9,73 (s, 1H).
  • b) Methyl-5-methylthio4-(2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-thiophen-2- carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (1,01 g, 3,26 mmol) wurde erlaubt, mit {3-[(Aminothioxomethyl)amino]phenyl}methan-1-ol zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 1,42 g (92% Ausbeute) Methyl-5- methylthio4-(2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,81 (bs, 1H), 8,17 (s, 1H), 10,29 (bs, 1H).
  • c) 5-Methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio4-(2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol- 4-yl))-thiophen-2-carboxylathydrobromid (700 mg, 1,47 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, unter Verwendung von 1 : 9 : 1 Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;-DMF als Eluierungsmittel behandelt, um 195 mg (32% Ausbeute) 5-Methylthio-4-(2-{[3- (hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,71 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,15 (s, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,38 (bs, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,80 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H), 9,32 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;OS&sub3;, 376,5 (M + H), gefunden 377,2.
    • Beispiel 190
  • a) (tert-Butoxy)-N[(4-{2-[(3-hydroxymethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio(2- thienyl))iminomethyl]-carboxamid: 5-Methylthio-4-(2-{[3-(hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3- thiazol-4-yl))-thiophen-2-carboxamidin (103 mg, 0,27 mmol) wurde in THF (4 ml) aufgeschlämmt und mit 0,5 ml 0,5 N NaOH versetzt. tert-Butyldicarbonat (0,40 mmol) wurde zu dieser Zeit in einer Portion zugegeben und das Resultat wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion würde in CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrennt und mit Salzlösung (1 · 20 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gefolgt von Reinigung auf präparativer Dünnschichtchromafographie (500 um Kieselgelplatte, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ, 1% Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;), ergab 45 mg (35% Ausbeute) ((tert-Butoxy)- N-[(4-{2-[(3-hydroxymethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio(2-thienyl))iminomethyl]-carboxamid. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,66 (s, 3H), 4,49 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 5,15 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,66 -7,75 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,98 (bs, 2H), 10,24 (s, 1H).
  • b) (tert-Butoxy)-N-(imino{4-[2-({3-[(3-methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4- yl)}-5-methylthio(2-thienyl)}methyl)carboxamid: Zu einer rührenden Lösung aus ((tert-Butoxy)- N-[(4-{2-[(3-hydroxymethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio(2-thienyl))iminomethyl]-carboxamid (45 mg, 0,094 mmol) unter N&sub2; wurde Triethylamin (2 Eq., 26,3 ul) zugegeben, gefolgt von Methansulfonylchlorid (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 0,13 mmol, 10,2 ul). Die Reaktion wurde 1 Std. lang gerührt, zu dieser Zeit wurde die Reaktion in. CH&sub2;Cl&sub2;-Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (1 · 20 ml) gewaschen, durch eine 5 cm Kieselgeleinlage in einem 15 ml gefritteten Glastrichter filtriert und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das rohe Mesylat (44 mg), das sofort direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Zu 25,3 mg (0,045 mmol) des Mesylats in 0,5 ml DMF wurde 3-Methylpiperidin (0,18 mmol, 21,4 ul) zugegeben und das Resultat wurde auf 65ºC in einem Ölbad 4 Std. lang erhitzt. Die Reaktion wurde im Vakuum konzentriert und durch präparative Dünnschichtchromatographie (250,im Kieselgelplatte, 10% Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;, J. T. Baker, Phillipsburg, NJ) gereinigt, um 8,2 mg (32% Ausbeute) (tert-Butoxy)-N-(imino{4-[2- ({3-[(3-methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthio(2- thienyl)}methyl)carboxamid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub2;S&sub3;, 557,8 (M + H), gefunden 557,9, 458,2 (-C(O)OC(CH&sub3;)&sub3;.
  • c) 4-[2-({3-[(3-Methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen- 2-carboxamidinhydrochlorid: (tert-Butoxy)-N-(imino{4-[2-({3-[(3-methylpiperidyl)methyl]- phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthio(2-thienyl)}methyl)carboxamid (8,2 mg, 0,014 mmol) wurde mit 2 ml einer 10% 3 N HCl-Ethylacetat-Lösung bei 0ºC 30 Min. lang gerührt, zu dieser Zeit wurde das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 8 mg (100% Ausbeute) des 4-[2-({3-[(3-Methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidinhydrochlorids zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 0,83 (d, 3H, J = 5,6 Hz), 1,54-2,48 (m, 5H), 2,52-2,63 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 4,23 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,41 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,86-7,92 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,01 (bs, 2H), 9,42 (bs, 2H), 10,63 (s, 1H); (Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub5;S&sub3;, 457,7 (M + H), gefunden 458,2.
    • Beispiel 191
  • a) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid: Methyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (60 mg, 0,19 mmol) wurde erlaubt, mit 3-Hydroxyphenylthioharnstoff (32,6 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 80,2 mg (92% Ausbeute) Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3- hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,67 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,38 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
  • b) 4-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-5-methylthio-4-{2-[(3-hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-thiophen- 2-carboxylathydrobromid (460 mg, 1,0 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 215 mg (54% Ausbeute) 4-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. (Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;OS&sub3;, 362,5 (M + H), gefunden 363,2.
  • c) (tert-Butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl}-5-methylthio(2- thienyl))iminomethyl]carboxamid: Zu einer rührenden Lösung aus 4-{2-[(3-Hydroxyphenyl)- amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid (215 mg, 0,48 mmol) in 4 ml CH&sub2;Cl&sub2;-DMF (3 : 1, v/v) wurde Diisopropylethylamin (1,2 Eq.) zugegeben. Ditert-butyldicarbonat (1,2 Eq., 127 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) wurde dann tropfenweise in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; mittels eines Zugabetrichters zugegeben. Der Reaktion wurde erlaubt, über Nacht zu rühren, sie wurde in CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (1% Methanol-CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, um 60 mg (27% Ausbeute) (tert-Butoxy)-N-[(4-{2-[(4-hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio(2- thienyl))iminomethyl]carboxamid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 6,38 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06-7,12 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,28 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S&sub3;, 462,6 (M + H), gefunden 462,7, 363,2 [-C(O)OC(CH&sub3;)&sub3;].
  • d) (tert-Butoxy)-N-{[4-(2-{[3-(carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthio(2-thienyl)]iminomethyl}carboxamid: Zur rührenden Lösung aus (tert-Butoxy)-N-[(4-{2- [(4-hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthio(2-thienyl))iminomethyl]carboxamid (65 mg, 0,14 mmol) in 1,5 ml DMF wurden sequentiell Cs&sub2;CO&sub3; (1,5 Eq., 60,1 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI), Bromacetamid (1,2 Eq., 20,4 mg, Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI) und eine katalytische Menge KI zugegeben. Die Reaktion wurde in einem Ölbad auf 58ºC erwärmt, 48 Std. lang gerührt, zu dieser Zeit wurden weitere 0,6 Eq. Bromacetamid zugegeben. Das Rühren wurde weitere 24 Std. lang fortgeführt, zu dieser Zeit wurde die Reaktion filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (50% Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 9 mg (12% Ausbeute) (tert-Butoxy)-N- {[4-(2-{[3-(carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthio(2- thienyl)]iminomethyl}carboxamid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub4;S&sub3;, 519,7 (M + H), gefunden 519,7, 420,7 [-C(O)OC(CH&sub3;)&sub3;].
  • e) 4 (2-{[4-(Carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2- carboxamidintrifluoracetat: Zu einer rührenden Suspension aus (tert-Butoxy)-N-{[4-(2-{[3- (carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthio(2-thienyl)]iminomethyl}carboxamid (ca. 4 mg, 0,007 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2;-DMF (4 ml, 3 : 1 v/v) bei 0ºC wurde 1 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Die homogene Lösung wurde zusätzliche 40 Min. bei dieser Temperatur gerührt, über eine 30-minütige Periode auf Umgebungstemperatur erwärmt und im Vakuum konzentriert, um 4 mg (100% Ausbeute) 4-(2-{[4-(Carbamoylmethoxy)phenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidintrifluoracetat zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 4,21 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 2,4, 8,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 1,1, 8,2 Hz), 7,16 (s, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 7,88 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 8,42 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub5;O&sub2;S&sub3;, 419,6 (M + H), gefunden 420,1.
    • Beispiel 192
  • a) Isopropyl-5-methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid: Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (84 mg, 0,27 mmol) wurde erlaubt, mit 3,4,5-Trimethoxyphenylthioharnstoff (66,5 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 68 mg (48% Ausbeute) Isopropyl-5-methyl-4-{2- [(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino)(1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z Ber. für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S&sub2;, 448,56 (M + H), gefunden 449,0.
  • b) 5-Methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Isopropyl-5-methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (59 mg, 0,11 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 24,4 mg (50% Ausbeute) 5-Methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)- amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO- d&sub6;, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 7,04 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 8,40 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) nilz ber. für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S&sub2;, 404,5 (M + H), gefunden 405,2.
    • Beispiel 193
  • a) Isopropyl-5-methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid: Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (91 mg, 0,29 mmol) wurde erlaubt, mit 4-Phenoxyphenylthioharnstoff (72,6 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 115 mg (75% Ausbeute) Isopropyl-5-methyl-4-{2-[(4- phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 1,28 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 2,70 (s, 3H), 6,06 (Quintett, 1H, J = 6,2 Hz), 6,92-7,09 (m, 5H), 7,15 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,98 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S&sub2;, 450,6 (M + H), gefunden 451,2, 409,2 [- CH(CH&sub3;)&sub2;].
  • b) 5-Methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Isopropyl-5-methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxylathydrobromid (95,5 mg, 0,17 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 23,8 mg (32% Ausbeute) 5-Methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4- yl)}thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,76 (s, 3H), 6,95-7,12 (m, 6H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,72-7,78 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,98 (bs, 3H), 10,29 (bs, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S&sub3;, 406,5 (M + H), gefunden 407,2.
    • Beispiel 194
  • a) Isopropyl-5-methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid: Isopropyl-4-(2-bromacetyl)-5-methylthiophen-2-carboxylat (64 mg, 0,21 mmol) wurde erlaubt, mit Phenylthioharnstoff (32,1 mg) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 80 mg (87% Ausbeute) Isopropyl-5-methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4- yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid zu ergeben. Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S&sub2;, 358,5 (M + H), gefunden 359,2.
  • b) 5-Methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Isopropyl-5-methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]-thiophen-2-carboxylathydrobromid (74 mg, 0,16 mmol) wurde mit Phenylthiohamstoff (24,3 mg), wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 15 mg (28% Ausbeute) 5-Methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4- yl)]thiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben, das weiterhin durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser gereinigt wurde. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,96 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,09 (s, 1H), 7,33 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 8,39 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H), 9,33 (bs, 2H), 10,37 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;S&sub3;, 314,4 (M + H), gefunden 315,2.
    • Beispiel 195
  • a) Methyl-4-(4-isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Methyl-4- (aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (872 mg, 2,51 mmol) wurde erlaubt, mit 2-Brom-1-isoxazol-5-ylethan-1-on (737 mg, aus Isoxazol-5-carbonylchlorid, [Maybridge Chemicals, Cornwall, UK] hergestellt, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 704 mg (83% Ausbeute) Methyl-4-(4-isoxazol- 5-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,22 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,70 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
  • b) 4-(4-Isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-(4-isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (350 mg, 1,03 5 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 290 mg (78% Ausbeute) 4-(4-Isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-2-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben, von dem eine Aliquote weiterhin durch Umkristallisation aus Methanol- Isopropanol-Wasser (3 : 1 : 0,2, v/v/v) gereinigt wurde. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,79 (s, 3H), 6,93 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 8,45 (s, 1H), 8,74 (m, 2H), 9,23 (bs, 2H), 9,53 (bs, 2H); Massenspektrum (MALDI-TOF, CHCS-Matrix) m/z ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;N&sub4;OS&sub3;, 322,4 (M + H), gefunden 323,3.
    • Beispiel 196
  • a) Methyl-4-[4-(2-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat: Methyl-4-(aminothioxomethyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (808 mg, 3,26 mmol) wurde erlaubt, mit 2-(2-Bromacetyl)hydroxybenzol (925 mg, aus 2-(Chlorcarbonyl)phenylacetat [Aldrich Chemicals, Milwaukee, WI] hergestellt, wie in Beispiel 177, Schritt (a) beschrieben) zu reagieren, wie in Beispiel 154, Schritt (a) beschrieben, um 433 mg (37% Ausbeute) Methyl-4-[4- (2-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,77 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,18-7,27 (m, 1H), 8,14-8,19 (m, 2H), 8,24 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;NO&sub3;S&sub3;, 363,48 (M + H), gefunden 364,2.
  • b) 4-[4-(2-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid: Methyl-4-[4-(2-hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxylat (400 mg, 1,1 mmol) wurde, wie in Beispiel 154, Schritt (b) beschrieben, behandelt, um 173 mg (41% Ausbeute) 4-[4-(2-Hydroxyphenyl)(1,3-thiazol-2-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidinhydrochlorid zu ergeben. ¹H NMR (DMSO-d&sub6;, 300 MHz) δ 2,81 (s, 3H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 8,20 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 8,27 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H), 9,41 (bs, 2H), 10,58 (s, 1H); Massenspektrum (ESI) m/z ber. für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;OS&sub3;, 347,48 (M + H), gefunden 348,2.
    • Beispiel 197 Tablettenherstellung
  • Tabletten, die 25,0, 50,0 bzw. 100,0 mg der folgenden Wirkstoffe bzw. aktiven Verbindungen enthalten, werden, wie nachstehend veranschaulicht, hergestellt:
  • a. 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin;
  • b. 4-[4-(4-Phenylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin. TABLETTEN FÜR DOSEN, DIE 25-100 MG DES WIRKSTOFFS ENTHALTEN
  • Alle von dem Wirkstoff, der Cellulose und eine Portion der Maisstärke werden gemischt und zu 10% Maisstärkenpaste granuliert. Die resultierende Granulation wird gesiebt, getrocknet und mit dem Rest der Maisstärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Die resultierende Granulation wird dann in Tabletten komprimiert, die 25,0, 50,0 bzw. 100; 0 mg des Wirkstoffbestandteils pro Tablette enthalten.
    • Beispiel 198 Intravenöses Lösungspräparat
  • Eine intravenöse Dosierungsform der vorstehend aufgezeigten Wirkstoffe wird folgendermassen hergestellt:
  • Wirkstoff 0,5-10,0 mg
  • Natriumcitrat 5-50 mg
  • Zitronensäure 1-15 mg
  • Natriumchlorid 1-8 mg
  • Wasser zur Injektion (USP) q.s. bis 1 ml
  • Unter Verwendung der vorstehenden Mengen wird der Wirkstoff bei Raumtemperatur in einer vorher hergestellten Lösung aus Natriumchlorid, Zitronensäure und Natriumcitrat in Wasser zur Injektion (USP, siehe Seite 1636 von Pharmakopöe der Vereinigten Staaten/Nationales Offizinalbuch für 1995, veröffentlicht von United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1994), gelöst.
    • Beispiel 199 In vitro Hemmung von gereinigten Enzymen
  • Reagenzien: Alle Puffersalze wurden von Sigma Chemicals Company (St. Louis, MO) erhalten und waren von der höchsten erhältlichen Reinheit. Die Enzymsubstrate, N-Benzoyl-Phe-Val- Arg-p-Nitroanilid (Sigma B7632), N-Benzoyl-Ile-Glu-GIy-Arg-p-Nitroanilidhydrochlorid (Sigma B2291), N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-Nitroanilid (Sigma T6140), N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p- Nitroanilid (Sigma 57388) und N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-Nitroanilid (Sigma C7271) wurden von Sigma erhalten. N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-Nitroanilid (BACHEM L-1720) und N-Succinyl- Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitroanilid (BACHEM L-1770) wurden von BACHEM (King of Prussia, PA) erhalten.
  • Humanes α-Thrombin, humaner Faktor Xa und humanes Plasmin wurden von Enzyme Research Laboratories (South Bend, Indiana) erhalten. Rinder-α-Chymotrypsin (Sigma C4129), Rinder- Trypsin (Sigma T8642) und humane Nierenzellenurokinase (Sigma U5004) wurden von Sigma erhalten. Humane Leukozytenelastase wurde von Elastin Products (Pacific, MO) erhalten.
  • Ki-Bestimmungen: Alle Assays basieren auf der Fähigkeit der Testverbindung, die Enzymkatalysierte Hydrolyse eines Peptid-p-Nitroanilid-Substrats zu hemmen. In einer typischen K Bestimmung wird ein Substrat in DMSO hergestellt und in einem Assay-Puffer verdünnt, der aus 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7,5 besteht. Die Endkonzentrationen für jedes Substrat sind nachstehend aufgelistet. Im Allgemeinen sind Subtratkonzentrationen geringer als der experimentell bestimmte Km Wert. Testverbindungen werden als eine 1,0 mg/ml Lösung in DMSO hergestellt. Es werden Verdünnungen in DMSO hergestellt, die 8 Endkonzentrationen ergeben, die einen 200-fachen Konzentrationbereich umfassen. Enzymlösungen werden bei den Konzentrationen hergestellt, die nachstehend beim Assay-Puffer aufgelistet sind.
  • In einer typischen Ki-Bestimmung wird in jede Vertiefung einer Platte mit 96 Vertiefungen 280 ul Substratlösung, 10 ul Testverbindungslösung pipettiert und der Platte wird erlaubt, thermisch bei 37ºC in einem Molekularvorrichtungsplattenleser für > 15 Minuten zu equilibrieren. Reaktionen wurden durch die Zugabe von 10 ul Enzym-Aliquot initiiert und der Extinktionsanstieg bei 405 nm wurde 15 Minuten lang registriert. Daten, die weniger als 10% der Gesamtsubstrathydrolyse entsprachen, wurden in den Berechnungen verwendet. Das Verhältnis der Geschwindigkeit (Änderungsrate in der Extinktion als eine Funktion der Zeit) für eine Probe, die keine Testverbindung enthielt, wird durch die Geschwindigkeit einer Probe geteilt, die Testverbindung enthielt, und wird als eine Funktion der Testverbindungskonzentration aufgetragen. Die Daten werden linearer Regression angepasst und der Wert des Anstiegs der Linie wird berechnet. Der Kehrwert des Anstiegs ist der experimentell bestimmte Ki-Wert.
  • Thrombin: Thrombin-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, das Substrat N-Succinyl-Ala- Ala-Pro-Arg-p-Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 32 uM (32 uM < < Km = 180 uM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%. Gereinigtes humanes &alpha;-Thrombin wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 15 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Thrombin] = 0,5 nM, [Substrat N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Arg-p-Nitroanilid] = 32 uM.
  • Faktor X [FXa]: FXa-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, das Substrat N-Benzoyl-Ile- Glu-Gly-Arg-p-Nitroanilidhydrochlorid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 51 uM (51 < < Km = 1,3 mM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO- Endkonzentration war 4,3%. Gereinigter aktivierter humaner Faktor X wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 300 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [FXa] = 10 nM, [N-Benzoyl-Ile-Glu-Gly-Arg-p-Nitroanilidhydrochlorid] = 51 uM.
  • Plasmin: Plasmin-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p- Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 37 uM (37 uM < < Km = 243 uM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%.
  • Gereinigtes humanes Plasmin wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 240 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Plasmin] = 8 nM, [N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-p-Nitroanilid] = 37 uM.
  • Chymotrypsin: Chymotrypsin-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Succinyl-Ala-Ala- Pro-Phe-p-Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 14 uM (14 uM < < Km = 62 uM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%. Gereinigtes Rinder-Chymotrypsin wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 81 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Chymotrypsin] = 2,7 nM, [N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-Nitroanilid] = 14 uM.
  • Trypsin: Trypsin-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p- Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 13 uM (13 uM < < Km = 291 uM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%. Gereinigtes Rinder-Trypsin wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 120 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Trypsin] = 4 nM, [N-Benzoyl-Phe-Val-Arg-p-Nitroanilid] = 13 uM.
  • Elastase: Elastase-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p- Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 19 uM (19 uM < < Km = 89 uM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%. Gereinigte humane Leukozytenelastase wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 750 nM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Elastase] = 25 nM, [N-Succinyl-Ala-Ala-Pro-Val-p-Nitroanilid] = 19 uM.
  • Urokinase: Urokinase-Aktivität wurde als die Fähigkeit bewertet, N-CBZ-Val-Gly-Arg-p- Nitroanilid zu hydrolysieren. Substratlösungen wurden bei einer Konzentration von 100 uM (100 uM < < Km = 1,2 mM) in Assay-Puffer hergestellt. Die DMSO-Endkonzentration war 4,3%. Gereinigte humane Nieren-Urokinase wurde in Assay-Puffer zu einer Konzentration von 1,2 uM verdünnt. Reagenzendkonzentrationen waren: [Urokinase] = 40 nM, und [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-Nitroanilid] = 100 mM.
  • Die Resultate von beispielhaften Assays sind in der folgenden Tabelle gezeigt. Protease-Inhibitions-Daten
  • Zudem weisen die folgenden Verbindungen Kl-Werte unter 2,5 mikromolar für uPA auf: xz Bsp. # 28, 40, 53, 79, 84, 89, 131, 138, 139, 140, 143, 145, 172, 187.
  • Nun wurde die Erfindung vollständig beschrieben, es sollte dem Fachmann klar sein, dass die selbe in einem breiten und equivalenten Bereich von Bedingungen, Formulierungen und anderen Parametern durchgeführt werden kann, ohne den den Schutzumfang der Erfindung oder irgendeine Ausführungsform davon zu beeinflussen. Alle hier zitierten Patente und Veröffentlichungen sind hier unter Bezugnahme vollständig in ihrer Gesamtheit mit einbezogen.

Claims (47)

1. Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Tumormetastase, Restenose und Psoriasis:
oder deren Solvat, Hydrat oder pharmazeutisch akzeptablem Salz, worin:
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung, CH&sub2; oder NH ist;
Z NR&sup5;R&sup6;, Wasserstoff oder Alkyl ist, vorausgesetzt, dass Y NH ist, jedesmal wenn Z Wasserstoff oder Alkyl ist;
R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Halogen, Cyan, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, -CH&sub2;R ist, wobei R Hydroxyamino oder C&sub1;&submin;&sub3; Alkoxy ist;
R² und R³ unabhängig voneinander sind:
1. Wasserstoff;
2. Halogen;
3. Hydroxy;
4. Nitro;
5. Cyan;
6. Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Monoarylamino, Diarylamino, Monoalkylmonoarylamino, Monoaralkylamino, Diaralkylamino, Alkarylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Alkylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Formylamino, Acylamino, H(S)CNH- oder Thioacylamino;
7. Aminocarbonyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Acyl, Arylaminocarbonyl oder Aminoacyl;
8. Aminothiocarbonyl, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Thioacyl oder Aminothioacyl;
9. Aminocarbonylamino, Monoalkylaminocarbonylamino, Dialkylaminocarbonylamino, Monoarylaminocarbonylamino, Diarylaminocarbonylamino, Monoaralkylaminocarbonylamino oder Diaralkylaminocarbonylamino,
10. Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoarylaminocarbonyloxy, Diarylaminocarbonyloxy, Monoaralkylaminocarbonyloxy oder Diaralkylaminocarbonyloxy,
11. Aminosulfonyl, Monoalkylaminosulfonyl, Dialkylaminosulfonyl, Monoarylaminosulfonyl, Diarylaminosulfonyl oder Monoaralkylaminosulfonyl oder Diaralkylaminosulfonyl,
12. Alkoxy oder Alkylthio, wobei der Alkylteil der Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppe wahlweise substituiert sein kann;
13. Aralkoxy, Aryloxy, Aralkylthio oder Arylthio, wobei der Arylteil der Aralkoxy-, Aryloxy, Aralkylthio- oder Arylthio-Gruppe wahlweise substituiert sein kann;
14. Alkylsulfonyl, wobei der Alkylteil wahlweise substituiert sein kann;
15. Aralkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei der Arylteil jeder Gruppe wahlweise substituiert sein kann;
16. Alkenyl oder Alkinyl;
17. wahlweise substituiertes Aryl;
18. wahlweise substituiertes Alkyl;
19. wahlweise substituiertes Aralkyl;
20. wahlweise substituierter Heterocyclus; oder
21. wahlweise substituiertes Cycloalkyl; und
R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Aryl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylamino(C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;)alkyl, Dialkylamino(C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;)alkyl, Carboxyalkyl, Cyan, Amino, Alkoxy oder Hydroxy sind,
und worin, wenn nicht anders angegeben, Alkyl ein gerader oder verzweigter Alkylkettenrest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt; Alkenyl einen geraden oder verzweigten Alkenylkettenrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt; Alkinyl einen geraden oder verzweigten Alkinylkettenrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt; Alkylthio einen geraden oder verzweigten Alkylkettenrest darstellt, der mit einem Schwefelatom verbunden ist; Alkoxy einen geraden oder verzweigten Alkoxykettenrest mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, der mit einem Sauerstoffatom verbunden ist; Cycloalkyl eine cyclische Alkylgruppe darstellt, die 3 bis 9 Kohlenstoffatome enthält; Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe darstellt, die 6 bis 14 Kohlenstoffe in dem Ringteil enthält; Aralkyl und Arylalkyl C&sub1;&submin;&sub6;-Gruppen mit einem Aryl-Substituenten darstellen; Heterocyclus ein gesättigtes oder ganz oder teilweise ungesättigtes 3 bis 7 gliedriges monocyclisches oder 7 bis 10 gliedriges bicyclisches Ringsystem darstellt, das aus Kohlenstoffatomen und aus einem bis vier Heteroatomen besteht, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, und einschließlich irgendeiner bicyclischen Gruppe, in der irgendeiner der vorstehend definierten hetreocyclischen Ringe mit einem Benzol-Ring kondensiert ist, und worin der heterocyclische Ring an einem Kohlenstoff oder an einem Stickstoffatom substituiert sein kann; Heteroatom O, S oder N darstellt, und worin, wenn Heteroatom Stickstoff darstellt, es eine NRyRz-Hälfte bilden kann, worin Ry und Rz unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8; Alkyl oder mit dem Stickstoff zusammen einen gesättigten oder ungesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring bilden; Heteroaryl Gruppen darstellt, die 5 bis 14 Ringatome aufweisen, wobei 6, 10 oder 14 &pi;-Elektronen in einer cyclischen Gruppierung aufgeteilt sind, und die Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 Sauerstoff-, Stickstoff oder Schwefelheteroatome enthalten; Acyl die Gruppe -C(O)Rg darstellt, in der Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist; Thioacyl die Gruppe -C(S)Rg darstellt, in der Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist; Monoalkylamin eine Aminogruppe darstellt, die mit einer Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Dialkylamin eine Aminogruppe darstellt, die mit zwei Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; und worin wahlweise substituiertes Alkyl eine Alkylgruppe darstellt, die mit 1 bis 4 Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Aminoiminomethyl, Acylamino, Aminoacyl, Mono- oder Di-Alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di- Alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Mono- oder Di- Alkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio; wahlweise substituiertes Aryl oder Heterocyclus eine Aryl- oder eine Heterocyclusgruppe darstellt, die 1 bis 4 Gruppen aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus Chlor, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy; C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Carboxy; Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, substituiertes Phenyl, Tetrazolyl, Thienyl, wahlweise substituiert mit ein, zwei oder drei Chlor, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Amino oder Carboxy), 3,4- Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Propylendioxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Arylsulfonylamino, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;)Alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)Arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-(C&sub7;&submin; &sub1;&sub5;)Aralkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl und C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Verbindung zur Verabreichung in einer Menge zwischen 0,01 und 50 Milligramm pro Kilogramm pro Tag liegt.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1, bei der die Verbindung zur Verabreichung in einer Menge zwischen 0,1 und 20 Milligramm pro Kilogramm pro Tag liegt.
4. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 und bei der X, Y, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; wie darin definiert sind, vorausgesetzt, dass wenigstens einer von R² oder R³ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
(a) einer wahlweise substituierten Alkylgruppe;
(b) Alkoxy, Aryloxy, Alkylthio oder Arylthio, welche wahlweise substituiert sind;
(c) wahlweise substituiertem C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, oder wahlweise substituiertes Aralkyl, mit der Ausnahme, dass R³ nicht Nitrophenyl oder Aminophenyl ist, wenn R¹ und R² beide Wasserstoff oder Methyl sind;
(d) wahlweise substituiertem Heterocyclus; und
(e) wahlweise substituiertem Cycloalkyl;
vorausgesetzt, dass die Verbindung nicht 5-(1,1-Dimethylethyl)-N-hydroxy-2-thiophenethanimidamid oder 5-Carbamimidoyl-3,4-dimethyl-thiophen-2-carbonsäureamid ist.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der R² oder R³ Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl ist, und der Alkylteil des Alkyl, Cycloalkyl, Alkyloxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl wahlweise mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoarylaminocarbonyloxy, Diarylaminocarbonyloxy, Monoaralkylaminocarbonyloxy, Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy; Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio.
6. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der R³ wahlweise substituiertes Alkyl oder Alkylthio ist.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5, bei der 1 bis 4 Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Hydroxy, Amino; Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin; &sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Aralkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Arylsulfonylamino, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Mono(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Di(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Monoaralkylcarbonyloxy, Diaralkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino und C&sub6;-C&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino.
8. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der wenigstens einer von R² oder R³ Aryl, Aralkoxy, Arylthio, Aralkyl, Aryloxy, Aralkylthio, Aralkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Heterocyclus oder Heterocycloalkyl ist, der wahlweise mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Thiol, Amino; Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoarylaminocarbonyloxy, Diarylaminocarbonyloxy, Monoaralkylaminocarbonyloxy, Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio.
9. Verbindung gemäß Anspruch 8, bei der die 1 bis 4 Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub3;&submin;&sub7; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;alkyl, C&sub2;&submin;&sub6; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, Tetrazolyl, Thienyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Propylendioxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Aralkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub6; Arylsulfonylamino, Mono- oder Dialkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Diaralkylcarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub5; Aralkoxycarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl und C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl.
10. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung oder NH- ist;
R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Halogen ist;
einer von R² oder R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy ist und der andere von R² oder R³ Aminoacyl, Acylamino, Aminosulfonyl, Sulfonylamino, Aminocarbonylamino, Alkoxycarbonylamino, wahlweise substituiertes Oxazolyl, wahlweise substituiertes Isoxazolyl, wahlweise substituiertes Benzothienyl, wahlweise substituiertes Furanyl, wahlweise substituiertes Pyrazolyl oder wahlweise substituiertes Pyridyl ist.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, bei der R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; Wasserstoff sind.
12. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung oder Nil- ist;
Z NR&sup5;R&sup6; ist;
R¹ Wasserstoff, Amino, Hydroxy oder Halogen ist;
einer von R² und R³ Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy ist, und das andere von R² und R³
ist, worin
Ar Phenyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Furanyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Tetrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Oxazolinyl, Isoxazolinyl, Imidazolinyl, Triazolyl, Pyrrolinyl, Benzothiazolyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, 1,3-Oxazolidin-2-onyl und Imidazolin-2-onyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Arylamino, Mono(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)Arylamino, Di(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)arylamino, Mono(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub2;&submin;&sub6; Acylamino, Aminocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminoacyl, C&sub2;&submin;&sub6; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, C&sub2;&submin;&sub8; Aminothioacyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub2;&submin;&sub8; Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Tetrazolyl, Thienyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryloxy, C&sub1;&submin;&sub6; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Arylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl und C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Ar(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, wobei die Arylteile von irgendeiner der Gruppen wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylamino, Formylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Acylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Aminoacyl, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyloxy, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminocarbonyloxy, Mono(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Di(C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;)arylaminocarbonyloxy, Mono(C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;)aralkylaminocarbonyloxy, Di(C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;)aralkylaminocarbonyloxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfonyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonyl, (C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;) Aralkylsulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylsulfonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonylamino, (C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;) Aralkylsulfonylamino, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonylamino, C&sub7;&submin;&sub1;&sub2; Aralkoxycarbonylamino, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryloxycarbonylamino, Mono(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminothiocarbonyl, Di(C&sub1;&submin;&sub4;)alkylaminothiocarbonyl, C&sub7;&submin;&sub1;&sub2; Aralkoxy, Carboxy, Carboxy(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkylthio, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylthio, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy und 3,4-Propylendioxy; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy oder Hydroxy sind.
13. Verbindung gemäß Anspruch 12, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung ist;
Z NR&sup5;R&sup6; ist;
R¹ Wasserstoff ist;
R²
ist, worin
Ar Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl oder Imidazolyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6; Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Amino, Carboxy, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Hydroxyphenyl, Methoxyphenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Aminophenyl, Carboxyphenyl, Nitrophenyl, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Methylendioxy und 3,4-Propylendioxy;
R³ Methylthio oder Methyl ist; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
14. Verbindung gemäß Anspruch 4, bei der
X Schwefel ist;
Y eine direkte kovalente Bindung ist;
Z NR&sup5;R&sup6; ist;
R¹ Wasserstoff ist;
R² Alkyl, Ar(alkyl), Alkylsulfonyl, -SO&sub2;-Alkyl, Amido, Amidino oder
ist, worin
Ar eine aromatische oder heteroaromatische Gruppe ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl und Pyridyl;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Carboxy, Phenyl, Naphthyl, Alkyl, Pyridyl, Oxazolyl, Furanyl, Cycloalkyl und Amino, welche wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Alkyl, Haloalkyl, Alkaryl, Heteroaryl, Phenyl, Naphthyl, Alkoxy, Aryloxy, Hydroxy, Amino, Nitro, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Fluorenyl, 3,4-Ethylendioxy, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Propylendioxy, Arylsulfonamido, Alkylsulfonamido und Aryloxy, wobei jeder der 1 bis 3 Substituenten weiterhin wahlweise mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus Alkoxy, Haloalkyl, Halogen, Alkyl, Amino, Acetyl, Hydroxy, Dialkylamino, Dialkylaminoacyl, Monoalkylaminoacyl, -SO&sub2;-Heteroaryl, -SO&sub2;-Aryl oder Aryl;
R³ -SO&sub2;-Alkyl, Trifluormethyl, S(O)-Alkyl, Wasserstoff, Alkoxy, Alkylthio, Alkyl, Aralkylthio; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
15. Verbindung gemäß Anspruch 14, bei der Ar Thiazolyl ist und wenigstens einer von R&sup7; und R&sup8; Phenyl ist.
16. Verbindung gemäß Anspruch 14 oder 15, bei der das Thiazolyl Thiazol-2-yl ist.
17. Verbindung gemäß Anspruch 13, bei der R² eine 4-Phenylthiazol-2-yl Gruppe ist, bei der die Phenylgruppe weiterhin wahlweise substituiert ist.
18. Verbindung gemäß Anspruch 14 oder 15, bei der das Thiazolyl Thiazol-4-yl ist.
19. Verbindung gemäß Anspruch 18, bei der R² eine 2-Aminothiazol-4-yl-Gruppe ist.
20. Verbindung gemäß Anspruch 14, bei der das Oxazolyl Oxazol-2-yl ist.
21. Verbindung gemäß Anspruch 14, bei der das Oxazolyl Oxazol-4-yl ist.
22. Verbindung gemäß Anspruch 14, bei der R³ Methylthio ist.
23. Verbindung mit der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung ist;
Z NR&sup5;R&sup6; ist;
R¹ Wasserstoff ist;
R²
ist, worin
Ar Phenyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, das wahlweise mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Chlor, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4; Alkoxy, Phenyl, 3,4-Ethylen- dioxy, 3,4-Methylendioxy und 3,4-Propylendioxy;
R³ Methylthio ist; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
24. Verbindung mit der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung ist;
R¹ Wasserstoff ist;
R²
ist, worin
Ar Thiazolyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, das mit einer Sulfonamidgruppe substituiert ist;
R³ Methylthio ist; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
25. Verbindung gemäß Anspruch 24, bei der die Sulfonamidgruppe ein C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Arylsulfonamid, Alkylsulfonamid, Alkoxysulfonamid oder Heterosulfonamid ist.
26. Verbindung gemäß Anspruch 25, bei der die Sulfonamidgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus 4-Methylphenylsulfonamid, Methylsulfonamid, Phenylsulfonamid, Trifluormethylsulfonamid, 4-Fluorphenylsulfonamid, 4-Chlorphenylsulfonamid, 3-Chlorphenylsulfonamid, 4-Methoxysulfonamid, 2,4-Difluorphenylsulfonamid, 2-(Thiophen)- sulfonamid, 2-(5-Chlorthiophen)sulfonamid, Butylsulfonamid und Isopropylsulfonamid.
27. Verbindung mit der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, bei der
X Schwefel ist;
Y eine kovalente Bindung ist;
Z NR&sup5;R&sup6; ist;
R¹ Wasserstoff ist;
R²
ist, worin
Ar Thiazolyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, das mit einer Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus -OCH&sub2;C(O)-Alkoxy, - OCH&sub2;C(O)-Amino, -OCH&sub2;C(O)-NH-Alkyl oder -OCH&sub2;C(O)-N(Alkyl)&sub2;;
R³ Methylthio ist; und
R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; Wasserstoff sind.
28. Verbindung gemäß Anspruch 14, bei der
Ar Thiazolyl ist; und
einer von R&sup8; und R&sup9; Wasserstoff ist und der andere von R&sup8; und R&sup9; Amino ist, wobei die Aminogruppe wahlweise substituiert ist mit Halogen, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoarylaminocarbonyloxy, Diarylaminocarbonyloxy, Monoaralkylaminocarbonyloxy, Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Ararlkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio.
29. Verbindung gemäß Anspruch 4, die eine ist von: 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-Phenyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Phenylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Nitrophenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-(Naphth-2-yl)thiazol-2-yl]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; und 4-Isopropylsulfonyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; oder deren Hydrat, Solvat oder pharmazeutisch akzeptables Salz.
30. Verbindung gemäß Anspruch 14, die eine ist von: 4-Phenyl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-Methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4- Phenylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Methoxyphenyl)- thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Hydroxyphenyl)thiazol-2-yl]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Phenyl)thiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Nitrophenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4- (3,4-Ethylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-Methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4- Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-Methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,4-Propylendioxyphenyl)thiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-Isopropylsulfonyl-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Methylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4- (2-Naphthylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Chlor-3-methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(5-Methyl-4-phenyl)thiazol-2-yl)- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(5-Phenyloxazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)-5-methylthiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)-5-methyl-thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Fluor-5-trifluormethylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Bromphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,4-Methylendioxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4- [4-(4-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2-Methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Phenylimidazol-2-yl)-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Benzylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4- [4-(3,4-Dichlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3,5-Dimethoxyphenyl)- thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2-Methylphenyl)thiazol-2-yl]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2,5-Dimethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4,5-Diphenyl)thiazol-2-yl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(2-Phenyl)thiazol-4-yl-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2-Chlor-3- pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(Phenoxymethyl)thiazol-2- yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Cyclohexylthiazol-2-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Chlorphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2-Hydroxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Trifluormethoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(2-Chlor-4-pyridyl)thiazol-2-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(5-Phenyl-2-pyridyl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Chlorphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(3-Methoxyphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin; 4-[2-(Phenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2- (2,5-Dimethoxyphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(2-Aminothiazol-4-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)- thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen 2-carboxamidin; 4-[2-(4-Dimethylaminophenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(4-Methoxyphenylamino)thiazol-4- yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]- 5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[4-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl]-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Fluorphenylamino)thiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2,4,5-Trimethylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(3-Chlor-2-methylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Isopropylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin; 4-[2-(4-Benzyloxyphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Bromphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2- (2,5-Dichlorphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Brom- 4-methylphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2,3-Dichlorphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(2-Piperidi- nylethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(4-Methylphenyl)- aminothiazol-4-yl)-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-(4-Phenyloxazol-2-yl)-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(Diphenylmethyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin; 4-[2-(3-Phenylpropyl)aminothiazol-4-yl]-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin oder deren Solvat, Hydrat oder pharmazeutische akzeptables Salz.
31. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments für die Hemmung einer Protease, die ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus neutrophiler Leukozyt-Elastase, Chymotrypsin, Trypsin, Pankreaselastase, Kathepsin G, Thrombin, Urokinase, Faktor Xa, Plasmin, Thermolysin, C-1 Esterase, C-3 Convertase, Acrosin, Thrombin, Kallikrein und Pepsin.
32. Verwendung gemäß Anspruch 31, bei der die Protease Trypsin, Chymotrypsin, Plasmin oder Urokinase ist.
33. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schocklunge, Wundheilung, Gicht, rheumatischer Arthritis, Reperfusionsschaden, Atherosklerose, Restenose, Neoplasie, Metastase, Emphysem, Alzheimer'-Krankheit, Pankreatitis, benigner Prostatavergrößerung, Prostatakrebs, Psoriasis oder Parkonson'-Krankheit.
34. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 4 oder Anspruch 14 oder deren pharmazeutisch akzeptablen Ester, Salz oder Ether und einen pharmazeutisch akzeptablen Täger enthält.
35. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 34, bei der die Verbindung in einer Menge zwischen 0,01 und 100 Milligramm vorhanden ist.
36. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 35, die für parenterale, orale, subkutane, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, transdermale, bukkale oder okulare Verabreichung geeignet ist.
37. Pharmazeutische Zusammensetzung, die für orale Verabreichung gemäß Anspruch 36 geeignet ist, bei der die Verbindung in einer Menge zwischen 25 Milligramm und 100 Milligramm vorhanden ist.
38. Pharmazeutische Zusammensetzung, die für parenterale Verabreichung gemäß Anspruch 34 geeignet ist, bei der die Verbindung in einer Menge zwischen 0,5 Milligramm und 10 Milligramm vorhanden ist.
39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel I, wie in Anspruch definiert, wobei das Verfahren umfasst:
(a) Zusetzen einer Lewis-Säure zu einer Suspension aus wasserfreiem Ammoniumchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel, das unter einer inerten Atmosphäre bei einer Tempertaur nahe bei 0ºC gerührt wird, um eine Mischung zu bilden;
(b) Ermöglichen, dass die Mischung sich unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, und danach Rühren der Mischung bis im Wesentlichen der gesamte Feststoff gelöst ist;
(c) Zugeben einer Verbindung gemäß Formel V zu der Mischung
worin R¹-R³, X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind; und
R&sup8; aus Alkyl und Aryl ausgewählt ist;
(d) Erwärmen der Mischung am Rückfluß für eine vorbestimmte Zeitdauer und danach Ermöglichen, dass diese Mischung auf Raumtemperatur abkühlt.
40. Verfahren gemäß Anspruch 39, bei dem die Lewis-Säure Trimethylaluminium oder Triethylaluminium ist.
41. Verfahren gemäß Anspruch 39, bei dem das aprotische Lösungsmittel ausgewählt ist aus Toluol, Benzol, Xylol oder Mesitylen.
42. Verfahren gemäß Anspruch 39, bei dem die inerte Atmosphäre durch Durchführen des Verfahrens unter einem Gas gebildet wird, das ausgewählt ist aus Stickstoff oder Argon.
43. Verbindung gemäß Formel III,
oder dessen Salz, worin
A Methylthio oder Methyl ist;
G¹-O-, -S-, -NH- oder eine kovalente Bindung ist;
n eine ganze Zahl von 1-10 ist;
m eine ganze Zahl von 0-1 ist; und
R' und R" unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl oder R' und R" mit dem N-Atom, mit dem sie verbunden sind, zusammen genommen einen 3-8- gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der wahlweise ein zusätzliches O-, N-, oder S-Atom enthält
und worin, wenn nicht anders angegeben, Alkyl ein gerades oder verzweigtes Alkylkettenradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt; Aryl eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe darstellt, die 6 bis 14 Kohlenstoffe in dem Ringteil enthält; und Aralkyl C&sub1;&submin;&sub6;-Gruppen mit einem Aryl-Substituenten darstellt.
44. Verbindung gemäß Anspruch 43, bei der 3-8-gliedrige heterocyclische Ring ein zusätzliches N-Atom enthält, wobei das zusätzliche N-Atom wahlweise mit Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4; Alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0; Aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;Ar(C&sub1;&submin;&sub4;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl substituiert ist.
45. Verbindung gemäß Anspruch 43, bei der der 3-8-gliedrige heterocyclische Ring Piperazinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl ist, welches weiterhin wahlweise mit 1-4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Monoalkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Monoalkylaminocarbonyloxy, Dialkylaminocarbonyloxy, Monoarylaminocarbonyloxy, Diarylaminocarbonyloxy, Monoaralkylaminocarbonyloxy, Diaralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Ararlkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Monoalkylaminothiocarbonyl, Dialkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio.
46. Verbindung gemäß Formel IV
worin
A Methylthio oder Methyl ist; und
R''' Wasserstoff, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4; Aryl, C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl, Alkoxy(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Amino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Monoalkylamino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Dialkylamino(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;Ar(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, C&sub1;&submin;&sub6; Alk(C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;)aryl, Amino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Monoalkylamino, (C&sub1;&submin;&sub6;)Alkyl, Dialkylamino(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, Hydroxy(C&sub6;&submin; &sub1;&sub4;)aryl oder Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl ist, welches weiterhin wahlweise mit 1-4 Substituenten, die nicht Wasserstoff sind, substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Formylamino, Acylamino, Aminoacyl, Mono- oder Di- Alkylaminocarbonyl, Thiocarbonylamino, Thioacylamino, Aminothiocarbonyl, Alkoxy, Aryloxy, Aminocarbonyloxy, Mono- oder Di-Alkylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di- Arylaminocarbonyloxy, Mono- oder Di-Aralkylaminocarbonyloxy, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aralkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, Aralkylsulfonylamino, Alkoxycarbonylamino, Aralkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, Mono- oder Di- Alkylaminothiocarbonyl, Aralkoxy, Carboxy, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, Alkylthio und Arylthio, wobei, wenn nicht anders angegeben, Alkyl ein gerades oder verzweigtes Alkylkettenradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt; Alkylthio ein gerades oder verzweigtes Alkylkettenradikal darstellt, das mit einem Schwefelatom verbunden ist; Alkoxy ein gerades oder verzweigtes Alkoxykettenradikal mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen darstellt, das mit einem Sauerstoffatom verbunden ist; Aralkyl und Arylalkyl C&sub1;&submin;&sub6;-Gruppen mit einem Aryl- Substituenten darstellen; Acyl die Gruppe -C(O)Rg darstellt, in der Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist; Thioacyl die Gruppe -C(S)Rg darstellt, in der Rg Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl oder Aralkyl ist; Monoalkylamino eine Aminogruppe darstellt, die mit einer Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Dialkylamino eine Aminogruppe darstellt, die mit zwei Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; Alkenyl ein gerades oder verzweigtes Alkenylkettenradikal mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt; Alkinyl ein gerades oder verzweigtes Alkinylkettenradikal mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellt.
47. Verbindung gemäß Anspruch 46, die eine ist von: 4-{2-[(3-Methoxyphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(4-Methoxyphenyl)amino](1,3- thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4-Dimethylamino)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(4-Chlor-2-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(Diphenylmethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2- [(3-Phenylpropyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2- [(2,4,5-Trimethylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2-Fluorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(3-Chlor-2- methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[2- (Methylethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5- Methylthio-4-(2-{[4-(Phenylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2-Bromphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2,6-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(2-Brom-4-methylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2- carboxamidin, 4-{2-[(2,3-Dichlorphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2- carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-{2-[(2-piperidylethyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[(4-Methylphenyl)methyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4-(4-Chlorphenoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[4-Phenoxyphenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5- methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenylamino)phenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-benzylphenyl]amino}- (1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-(piperidylsulfonyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-[2-(3-chinolylamino)(1,3-thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-[2-(2-naphthylamino)(1,3- thiazol-4-yl)]thiophen-2-carboxamidin, 4-[2-(2H-Benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-ylamino)(1,3- thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(7-Brom-fluoren-2-yl)amino]- (1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(4-Cyclohexylphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[4-(phenyldiazenyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))thiophen-2-carboxamidin, 5-Methylthio-4-(2-{[3- (hydroxymethyl)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl)}thiophen-2-carboxamidin, 4-[2-({3- [(Methylpiperidyl)methyl]phenyl}amino)(1,3-thiazol-4-yl)]-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-{2-[(3-Hydroxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 4-(2-{[(4-(Carbamoylmethoxy)phenyl]amino}(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-{2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4- yl)}thiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-{2-[(4-phenoxyphenyl)amino](1,3-thiazol-4-yl)}- thiophen-2-carboxamidin, 5-Methyl-4-[2-(phenylamino)(1,3-thiazol-4-yl)thiophen-2-carboxamidin, 4-(4-Isoxazol-5-yl(1,3-thiazol-4-yl))-5-methylthiothiophen-2-carboxamidin.
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