DE69901506T2

DE69901506T2 - Verwendung von natriumchlorid zur verminderung der gastrointestinalen toxizität von camptotecinderivaten.

Info

Publication number: DE69901506T2
Application number: DE69901506T
Authority: DE
Inventors: Magali Guffroy; Herve Toutain
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1998-08-05
Filing date: 1999-08-03
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2019-08-04
Also published as: HUP0103314A2; IL141232A0; AU5168799A; SK1732001A3; CZ2001382A3; BG105216A; EA200100214A1; JP2002522392A; ATE217531T1; CZ295775B6; TR200100331T2; NO20010454D0; GEP20043254B; EA002917B1; BG64641B1; NO20010454L; DE69901506D1; KR20010072228A; CA2340020A1; EE200100066A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Natriumchlorid-Lösungen für die Verringerung der durch die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins hervorgerufenen gastro-intestinalen Nebenwirkungen.
Es ist bekannt, daß die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins zahlreiche Nebenwirkungen hervorruft. Insbesondere im Bereich des Gastrointestinal-Traktes verursachen sie meistens sehr schwere Zustände von Erbrechen und Diarrhöen, die zur Unterbrechung der Behandlung führen können.
In dem europäischen Patent EP 137145 wurden Derivate von Camptothecin der allgemeinen Formel
beschrieben, in der insbesondere R&sub1; Wasserstoff, Halogen oder Alkyl darstellt, X ein Chloratom oder NR&sub2;R&sub3; bedeutet, worin R&sub2; und R&sub3;, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten Rest Alkyl, einen Carbocyclus oder einen Heterocyclus, gegebenenfalls substituiert, oder Reste Alkyl (gegebenenfalls substituiert) darstellen können, die mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit gegebenenfalls einem weiteren Heteroatom bilden, ausgewählt unter O, S und/oder NR&sub4;, worin R&sub4; ein Wasserstoffatom oder ein Rest Alkyl ist, und worin sich die Gruppe X-CO-O- in Position 9, 10 oder 11 des Ringes A befindet. Diese Derivate von Camptothecin sind antikanzerogene Mittel, Inhibitoren der Topoisomerase I, unter denen Irinotecan, worin X-CO-O- [4-(1-Piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxy darstellt, ein besonders effizienter Wirkstoff bei festen Tumoren und insbesondere von Krebszuständen des Colorectums ist. In der Patentanmeldung EP 74256 sind ebenfalls andere Derivate von Camptothecin beschrieben, die auch als antikanzerogene Mittel erwähnt wurden, insbesondere die Derivate mit einer zu der oben angegebenen analogen Struktur und in der X-CO-O- durch einen Rest -X'R' ersetzt ist, worin X' O oder S ist und R' ein Wasserstoffatom, einen Rest Alkyl oder Acyl darstellt. Weitere Derivate von Camptothecin wurden ebenfalls beispielsweise in den folgenden Patenten oder Patentanmeldung beschrieben: EP 56692, EP 88642, EP 296612, EP 321122, EP 325247, EP 540099, EP 737686, WO9003169, WO 9637496, WO 9638146, WO 9638449, WO 9700876, US 7104894, JP 57 116015, JP 57 116074, JP 59 005188, JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01 246287, JP 91/12070 oder in Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 oder 95 (San Diego - 12.-16. April), Canc. Res., 55(3), 603-609 (1995) oder AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seoul - 27. Juli - 1. August).
Die Derivate von Camptothecin werden üblicherweise auf dem Injektionsweg verabreicht, ganz besonders auf intravenösem Weg in Form einer sterilen Lösung oder Emulsion. Die Derivate von Camptothecin können aber auch auf oralem Weg in Form von festen oder flüssigen Zusammensetzungen verabreicht werden.
Die Derivate von Camptothecin können ebenfalls in Kombination mit anderen antikanzerogenen Mitteln verabfolgt werden, wie beispielsweise Cisplatin, Oxaliplatin, Tomudex®, Taxotere®, 5-Fluoruracil und die Inhibitoren der Thymidilat-Synthase.
Unglücklicherweise stellt man unter den klinischen Nebenwirkungen, die mit der Behandlung durch Derivate des Camptothecins verbunden sind, ganz besonders das Auftreten von Diarrhöen (vom Niveau 3 oder 4), von cholinergischem Syndrom, von Übelkeit oder Erbrechen fest. Es wurden insbesondere bei 38% der Patienten schwere Diarrhöen beobachtet, die das Leben der Patienten durch Dehydratation und/oder assoziierte Infektion in Gefahr bringen können.
Es wurden bereits zahlreiche Strategien entwickelt, um gegen die intestinale Toxizität, die mit der Verabreichung des Wirkstoffes verbunden ist, anzukämpfen und sie zu verringern, jedoch bis heute ohne Erfolg. Daraus ergibt sich, daß die Derivate von Camptothecin bei einer Verwendung durch sehr erfahrene Onkologen eingeschränkt sind und nur einige Kategorien von Erkrankten können damit unterstützt werden.
Es wurde jetzt gefunden, und dies bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung, daß man einen Schutz gegenüber den durch eine Behandlung mit Derivaten des Camptothecins induzierten gastro- intestinalen Schädigungen dank der Verabreichung einer Lösung von Natriumchlorid erreichen kann. Der Schutz resultiert aus der Verringerung, sogar der spezifischen Unterdrückung der gastro-intestinalen Nebenwirkungen, ohne daß die systemische Exposition des Wirkstoffes oder die antitumorale Aktivität herabgesetzt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Natriumchlorid zur Herstellung eines Mittels, das zur Verringerung oder Unterdrückung der durch die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins induzierten gastro-intestinalen Nebenwirkungen vorgesehen ist. Gemäß der Erfindung ist das zur Verringerung oder Unterdrückung der durch die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins induzierten gastro-intestinalen Nebenwirkungen vorgesehene Mittel eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid.
Der Schutz wird durch Verabreichung einer Lösung von Natriumchlorid gleichzeitig mit der Verabfolgung des Camptothecins erzielt, oder auch einige Tage vor und anschließend während der Verabreichung des Derivates von Camptothecin.
Dieser überraschende Effekt weist eine ganz und gar günstige Konsequenz auf und insbesondere ermöglicht er, Unterbrechungen der Behandlung, die mit zu schweren gastro-intestinalen Nebenwirkungen verbunden ist, zu vermeiden.
Gemäß der Erfindung ist die verwendete Lösung von Natriumchlorid eine wäßrige Lösung, deren Konzentration zwischen 4 und 13 g/l beträgt. Sie wird auf oralem Weg verabreicht.
Vorzugsweise wird die Lösung von Natriumchlorid in einer Konzentration von 0,9 g/l verwendet.
Die Lösung von Natriumchlorid wird nach üblichen Methoden durch Auflösen von Natriumchlorid in Wasser (beispielsweise gereinigtes Wasser, steriles Wasser) hergestellt. Sie kann außerdem Mittel wie insbesondere Süßstoffe oder Aromastoffe umfassen.
Die Lösung von Natriumchlorid kann im Verhältnis von 5 bis 10 ml/kg/Verabreichung ein- oder zweimal pro Tag verabreicht werden, von 5 Tagen vor dem Beginn der Behandlung an bis zu 1 Tag nach dem Ende der Behandlung und bei einer Dauer der Behandlung durch das Derivat von Camptothecin zwischen 1 und 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Gemäß einer anderen Verabreichungsart wird die Lösung von Natriumchlorid im Verhältnis von 5 bis 10 ml/kg/Verabreichung ein- oder zweimal pro Tag während der Dauer der Behandlung verabreicht, vorzugsweise im Verhältnis von 10 ml/kg/Verabreichung zweimal pro Tag und bei einer Dauer der Behandlung durch das Derivat von Camptothecin zwischen 1 und 14 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Lösung von Natriumchlorid wird vorzugsweise nach der zweiten Verabreichungsart angewendet.
Das Derivat von Camptothecin wird auf oralem Weg in Form von festen Zusammensetzungen wie beispielsweise harten Gelatinekapseln oder einer halbfesten hydrophilen Matrix verabreicht. Sie können ebenfalls in Form von Tabletten, Pillen, Gelatinekapsel, Kapseln, Pulvern oder Granulaten verabreicht werden. Vorzugsweise können die oralen Zusammensetzungen Tabletten sein. Bei allen diesen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff insbesondere mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusatzstoffen vermischt, wie Zuckern, Zuckerderivaten oder hydrophilen Makromolekülen, insbesondere Saccharose, Lactose, Glucose, Maltose, D-Fructose, Sorbitol, Stärke wie Weizenstärke, Stärke von Mais oder Reis, Cellulose und seine Derivate wie beispielsweise Ethyl- oder Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxymethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose oder Carboxymethylcellulose, oder die Gummen, wie beispielsweise Gummi arabicum, Adragantgummi, Guargummi, die Alginate, die Carraghenate oder das Dextrin, oder Proteine, synthetische Produkte wie Polyvinylpyrrolidon, PEG mit hohem Molekulargewicht oder auch mineralische Produkte wie die kolloidalen Kieselerden oder die Silicate. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen umfassen, wie beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder eine Umhüllung, die im Hinblick auf eine kontrollierte Freisetzung vorgesehen ist. Sie können ebenfalls in Form von pharmazeutisch akzeptablen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixieren verabreicht werden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Öle, beispielsweise Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel umfassen, wie Netzmittel, Süßstoffe oder Aromamittel, wie insbesondere Zucker oder Polyole.

Experimentelle Untersuchungen

Die vorliegende Erfindung wurde bei verschiedenen, an der Maus und dem Hund unter den nachfolgend beschriebene Bedingungen durchgeführten Untersuchungen bewertet.

Herstellung einer injizierbaren Lösung

Es wurde eine Injektions-Lösung auf der Basis von Irinotecan- Hydrochlorid-Trihydrat im Verhältnis von 20 mg/ml in Anwesenheit der folgenden Bestandteile hergestellt:
Irinotecan-Hydrochlorid-Trihydrat 20 mg
D-Sorbitol 45 mg
Milchsäure 0,9 mg
Natriumhydroxid zu pH = 3,5
Wasser für Injektionspräparate zu 1 ml

1/ Experimentelle Untersuchungen an der Maus

1.1/ Versuch I

Bewertung der Schutzwirkung einer auf oralem Weg verabreichten Lösung von Natriumchlorid auf die intestinale Toxizität von auf intravenösem Weg verabreichtem CPT-11

Männliche Mäuse CD1 (Alter 5 bis 6 Wochen), aufgeteilt in zwei Gruppen, erhalten in jeder der zwei Gruppen eine intravenöse Injektion (20 ml/kg im Verhältnis von 0,5 ml/Minute) einer wäßrigen Lösung von CPT-11 in Natriumchlorid mit 9 g/l bei der Dosis von 40 mg/kg (etwa 120 mg/m² Körperfläche) während 5 aufeinanderfolgenden Tagen, und zwar vom Tag 6 bis zum Tag 10. Dieser Behandlungsperiode folgt eine Periode von 3 Tagen ohne Behandlung (bis zum Tag 13). In einer der Gruppen erhalten die Mäuse obendrein eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) in einem Volumen von 20 ml/kg/Tag (das heißt 10 ml/kg/Verabreichung, zweimal pro Tag mit etwa 10 Stunden Intervall)- auf oralem Weg während 10 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 10) (Gruppe CPT-11/NaCl). Die Tiere der zweiten Gruppe erhalten kein Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg (Gruppe CPT-11).
Es werden jeden Tag die Mortalität und die klinischen Anzeichen beobachtet. Das Körpergewicht wird an den Tagen 1, 6, 11 und 13 festgestellt. Am Tag 13 werden die Mäuse getötet und autopsiert. An allen Mäusen wird der komplette Gastrointestinaltrakt entnommen. Diejenigen Mäuse, die bis zum Ende der Beobachtungsperiode überwacht wurden, werden einer mikroskopischen Überprüfung unterzogen.
Die an den Tagen 6 und 7 festgestellte Mortalität, die mit der Verabreichung von CPT-11 verbunden ist, wird bei 7/15 Mäusen in der Gruppe CPT-11 und bei nur 2/10 Mäusen in der Gruppe CPT-11/ NaCl beobachtet. Die Verringerungen der motorischen Aktivität, das Zittern, die Konvulsionen und/oder die mit der Verbreichung von CPT-11 einhergehenden Atmungsschwierigkeiten werden in zufälliger Weise nach der Verabreichung von CPT-11 beobachtet. Verluste an Körpergewicht werden in den Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl während der Dauer der Behandlung mit CPT-11 festgestellt. Der Verlust an Körpergewicht ist in der Gruppe CPT-11 größer als in der Gruppe CPT-11/NaCl und besteht nach dem Ende der Behandlung in der Gruppe CPT-11 weiter fort.
Die Beschaffenheit der beobachteten mikroskopischen Schädigungen im Darm entspricht der, die mit einem antikanzerogenen Mittel erwartet wird. Die Schädigungen liegen überwiegend bei beiden Gruppen im Dünndarm. Diese hervorzuhebenden, mäßigen globalen Schädigungen sind durch einen Verlust der Krypte und eine Verkürzung der Darmzotten gekennzeichnet. Die intestinalen Schädigungen sind bei der Gruppe CPT-11/NaCl weniger schwer, insbesondere wurden nur minimale Verluste dieser Krypten in zufälliger Weise beobachtet.
Schlußfolgernd kann festgestellt werden, daß die orale Verabreichung einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) bei 10 ml/kg/Verabreichung zweimal pro Tag (20 ml/kg/Tag) während 5 Tagen zuvor und während 5 Tagen der intravenösen Verabreichung von CPT-11 dem Auftreten von durch CPT-11 induzierten intestinalen histopathologischen Schädigungen vorbeugt.

1.2/ Versuch II

Bewertung der Schutzwirkung von verschiedenen Systemen der Verabreichung einer Lösung von Natriumchlorid auf oralem Weg auf die intestinale Toxizität von CPT-11

Männliche Mäuse CD1 (Alter 5 oder 6 Wochen) werden in 5 Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt und erhalten eine intravenöse Injektion (20 ml/kg im Verhältnis von 0,5 ml/Minute) einer wäßrigen Lösung von CPT-11 in Natriumchlorid mit 9 g/l bei der Dosis von 40 mg/kg (etwa 120 mg/m² Körperfläche) während 5 aufeinanderfolgenden Tagen, und zwar vom Tag 6 bis zum Tag 10. Eine Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) wird zweimal pro Tag im Verhältnis von 10 ml/kg/Verabreichung (etwa 10 Stunden Intervall) vom Tag 1 bis zum Tag 10 für die Gruppe 1, zweimal pro Tag im Verhältnis von 5 ml/kg/Verabreichung vom Tag 1 bis zum Tag 10 für die Gruppe 2, einmal pro Tag im Verhältnis von 20 ml/kg/Verabreichung vom Tag 1 bis zum Tag 10 für die Gruppe 3 und zweimal pro Tag im Verhältnis von 10 ml/kg/Verabreichung vom Tag 6 bis zum Tag 10 für die Gruppe 4 verabreicht. Die Tiere der Gruppe 5 erhalten keine Lösung von Natriumchlorid mit 9 g/l.
Es werden jeden Tag die Mortalität und die klinischen Anzeichen beobachtet. Das Körpergewicht wird an den Tagen 3, 6, 10 und 13 festgestellt. Am Tag 13 werden die Mäuse getötet und autopsiert. An allen Mäusen wird der komplette Gastrointestinaltrakt entnommen. Diejenigen Mäuse, die bis zum Ende der Beobachtungsperiode überwacht wurden, werden einer mikroskopischen Überprüfung unterzogen.
Die bei allen Gruppen beobachteten klinischen Anzeichen sind die gleichen, wie sie bei dem vorstehenden Versuch (Versuch I) erhalten wurden. Eine Verringerung des Körpergewichtes wurde bei allen Gruppen festgestellt.
Die beobachteten mikroskopischen Schädigungen im Darm entsprechen denen, die mit einem antikanzerogenen Mittel erwartet werden. Die Schädigungen liegen bei allen Gruppen überwiegend im Dünndarm.
Die intestinalen Schädigungen sind bei den Gruppen, die eine Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg erhalten haben, weniger schwer, als bei den Gruppen, die nur mit CPT-11 allein behandelt wurden. Demgegenüber sind die Auswirkungen und die Schwere der intestinalen Schädigungen in den Gruppen 1 bis 4 identisch, die eine Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg mit einem unterschiedlichen Verabreichungs-System erhalten haben.
Schlußfolgernd kann festgestellt werden, daß die orale Verabreichung einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) ein oder zweimal pro Tag mit unterschiedlichen Verabreichungsvolumina (5 bis 20 ml/kg/Verabreichung) vor und während oder nur während der intravenösen Verabreichung von CPT-11 während 5 Tagen in vergleichbarer Weise dem Auftreten von durch CPT-11 induzierten intestinalen histopathologischen Schädigungen vorbeugt.

1.3/ Versuch III

Bewertung der Wirkung einer auf oralem Weg verabreichten isotonischen Lösung von Natriumchlorid auf die intestinale und systhemische Toxizität von CPT-11 und auf die Toxicokinetik von CPT-11 und seinem hauptsächlichen Metaboliten, dem SN-38

Männliche Mäuse CD1 (Alter 5 bis 6 Wochen) werden in drei Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt. Die Tiere von zwei Gruppen erhalten eine intravenöse Injektion (20 ml/kg im Verhältnis von 0,5 ml/Minute) einer wäßrigen Lösung von CPT-11 in Natriumchlorid mit 9 g/l bei der Dosis von 40 mg/kg (etwa 120 mg/m² Körperfläche) während 5 aufeinanderfolgenden Tagen, und zwar vom Tag 1 bis zum Tag 5. Dieser Behandlungsperiode folgt eine Periode von 3 Tagen ohne Behandlung (bis zum Tag 8). In einer dieser zwei Gruppen erhalten die Mäuse außerdem eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) in einem Volumen von 20 ml/kg/Tag (das heißt 10 ml/kg/Verabreichung, zweimal pro Tag mit etwa 10 Stunden Intervall) auf oralem Weg während 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 5) (Gruppe CPT-11/NaCl). Die Tiere der zweiten Gruppe erhalten kein Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg (Gruppe CPT-11). In der dritten Gruppe, die kein CPT-11 erhalten hat, bekommen die Mäuse eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) in einem Volumen von 20 ml/kg/Tag (das heißt 10 ml/kg/Verabreichung, zweimal pro Tag mit etwa 10 Stunden Intervall) auf oralem Weg während 5 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 5) (Kontrollgruppe). Es werden zusätzlich in den Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl 36 Tiere für die Bestimmung der plasmatischen Konzentrationen an CPT-11 und seinem hauptsächlichen Metaboliten, dem SN-38 verwendet.
Es werden jeden Tag die Mortalität und die klinischen Anzeichen beobachtet. Das Körpergewicht wird an den Tagen 1, 3, 6 und 8 gemessen. Die Entnahmen von Plasma für die toxicokinetische Analyse werden an den Tagen 1 und 5 durchgeführt. Am Tag 8 werden die Mäuse getötet und autopsiert. Die relativen und absoluten Gewichte des Thymus, der Milz und der Hoden werden gemessen und der vollständige Gastrointestinaltrakt, das sternale Knochenmark, der Thymus, die Milz, die Hoden und die Nebenhoden von allen Mäusen entnommen und einer mikroskopischen Überprüfung unterzogen.
Die maximalen plasmatischen Konzentrationen (Cmax) und der Flächeninhalt unter der Kurve (AUC), gemessen für CPT-11 und SN-38, seinem hauptsächlichen Metaboliten, sind für die Tiere der Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl an den Tagen 1 und 5 identisch.
Die am Tag 8 festgestellte Mortalität, die mit der Verabreichung von CPT-11 verbunden ist, wird bei 1/10 Tieren in der Gruppe CPT-11/NaCl beobachtet. Die Verringerungen der motorischen Aktivität und die mit der Verbreichung von CPT-11 einhergehenden Atmungsschwierigkeiten werden in zufälliger Weise nach der Verabreichung von CPT-11 in den Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl mit einer größeren Schwere in der Gruppe CPT-11/NaCl beobachtet. Identische Verluste an Körpergewicht werden in den Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl während der Dauer der Behandlung mit CPT-11 festgestellt, und sie bestehen nach dem Ende der Behandlung weiter fort.
Die am Thymus und am Darm beobachteten mikroskopischen Schädigungen entsprechen denen, die mit einem antikanzerogenen Mittel erwartet werden. Die am Thymus der Tiere der Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl beobachteten mikroskopischen Schädigungen sind gleich und durch eine lymphoide Depletion, assoziiert mit einer Verringerung des Gewichtes und der Größe dieser Organe, gekennzeichnet. Die intestinalen mikroskopischen Schädigungen liegen bei den Gruppen CPT-11 und CPT-11/NaCl überwiegend im Dünndarm und sind hauptsächlich durch einen Verlust der Krypten und eine Atrophie der Darmzotten gekennzeichnet. Die intestinalen Schädigungen sind bei der Gruppe CPT-11/NaCl weniger schwer als bei der Gruppe CPT- 11.
Schlußfolgernd kann festgestellt werden, daß die orale Verabreichung einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) zweimal pro Tag mit 10 ml/kg/Verabreichung (20 ml/kg/Tag) während der intravenösen Verabreichung von CPT-11 während 5 Tagen die systhemische Exposition mit CPT-11 und SN-38 nicht modifiziert, die thymische Toxizität von CPT-11 nicht moduliert, jedoch selektiv die Schwere der durch CPT-11 induzierten intestinalen Schädigungen reduziert.

1.4/ Versuch IV

Bewertung der Wirkung der oralen Verabreichung einer Lösung von Natriumchlorid auf die antitumorale Aktivität von auf intravenösem Weg verabreichtem CPT-11

Weibliche Mäuse C3H/HeN, die ein mammäres Adenokarzinom MA16/C tragen, implantiert auf subkutanem Weg am Tag 1, werden in zwei Gruppen aufgeteilt und erhalten in jeder der zwei Gruppen eine intravenöse Injektion (20 ml/kg) einer wäßrigen Lösung von CPT-11 in Glucose (5%) bei einer Dosierung von 14,6-23,6-38,0 oder 61,3 mg/kg während 5 aufeinanderfolgenden Tagen, und zwar vom Tag 6 bis zum Tag 10. In einer Gruppe erhalten die Mäuse außerdem eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) in einem Volumen von 20 ml/kg/Tag (das heißt 10 ml/kg/Verabreichung, zweimal pro Tag mit etwa 10 Stunden Intervall) auf oralem Weg während 10 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 10) (Gruppe CPT-11/NaCl). Die Tiere der zweiten Gruppe erhalten kein Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg (Gruppe CPT-11).
Die antitumorale Aktivität von CPT-11 wird bei der maximalen, nicht toxischen Dosis bewertet. Eine Dosis, die einen Verlust an Körpergewicht von mehr als 20% hervorruft oder eine Auswirkung auf die mit der Verabreichung von CPT-11 verbundene Mortalität von mehr als 20% zeigt, wird als zu toxisch betrachtet. Die bewerteten Parameter schließen die Inhibierung des Tumorwachstums (T/C), ausgedrückt in Prozenten, die Verzögerung des Tumorwachstums (T-C) und die Anzahl der abgetöteten tumoralen Zellen (Log tumor cell kill = T-C/3,32 · Zeit der tumoralen Verdoppelung) mit ein. Ein Wert von Log tumor cell kill von 0,7 entspricht einer minimalen Aktivität, während ein Wert von höher als 2,8 ein erhöhtes Aktivitätsniveau anzeigt.
Bei den Tieren der Gruppe CPT-11 beträgt die maximale, nicht toxische Dosis an CPT-11 23,6 mg/kg/Tag, das entspricht einer kumulierten Gesamtdosis von 118 mg/kg, der maximale Verlust an Körpergewicht beträgt 10% am Tag 11 und der Wert Log cell kill liegt bei 1,7. Bei den Tieren der Gruppe CPT-11/NaCl beträgt die maximale, nicht toxische Dosis an CPT-11 38,0 mg/kg/Tag, das entspricht einer kumulierten Gesamtdosis von 190 mg/kg, der maximale Verlust an Körpergewicht beträgt 14,1% am Tag 12 und der Wert Log cell kill liegt bei 2,3.
Schlußfolgernd kann festgestellt werden, daß die orale Verabreichung einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) zweimal pro Tag mit 10 ml/kg/Verabreichung (20 ml/kg/Tag) während der intravenösen Verabreichung von CPT-11 während 5 Tagen vor und während der intravenösen Verabreichung von CPT-11 bei einer Dauer von 5 Tagen die antitumorale Aktivität nicht herabsetzt.

2/ Experimentelle Untersuchungen am Hund

Sechs weibliche Hunde Beagle (Alter 10 bis 12 Monate) werden in zwei Gruppen von 3 Tieren aufgeteilt und erhalten in jeder der zwei Gruppen eine einzige intravenöse Injektion (5 ml/kg im Verhältnis von 2 ml/Minute) einer wäßrigen Lösung von CPT-11 in Natriumchlorid (9 g/l) bei einer Dosierung von 20 mg/kg (etwa 400 mg/m² Körperfläche) am Tag 6. In einer Gruppe erhalten die Tiere außerdem eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) in einem Volumen von 20 ml/kg/Tag (das heißt 10 ml/kg/Verabreichung, zweimal pro Tag mit etwa 8 Stunden Intervall) auf oralem Weg während 7 aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 7) (Gruppe CPT- 11/NaCl), und zwar von 5 Tagen vor bis 1 Tag nach der Verabreichung von CPT-11. Die Tiere der zweiten Gruppe erhalten kein Natriumchlorid (9 g/l) auf oralem Weg (Gruppe CPT-11). Die Tiere werden ohne jede Verabreichung 2 Tage lang nach der letzten Verabreichung von Natriumchlorid (9 g/l) gehalten (bis zum Tag 9). Es werden jeden Tag die Mortalität und die klinischen Anzeichen beobachtet. Das Körpergewicht wird während der Vortest-Periode und an den Tagen 5 und 9 festgestellt. Am Tag 9 werden die Tiere getötet und autopsiert. Es werden bei allen Tieren repräsentative Gewebeproben aus dem Gastrointestinaltrakt entnommen und einer mikroskopischen Überprüfung unterzogen.
Die mit der Verabreichung von CPT-11 verbundenen Wirkungen während der Behandlungsperiode umfassen den Speichelfluß, die Erregtheit, das Erbrechen (während oder unmittelbar nach der Verabreichung des CPT-11), Diarrhöen und einen leichten Gewichtsverlust. Die Beobachtung des Dickdarmes ergab Rötungen an der Schleimhaut, die bei der Gruppe CPT-11 viel häufiger auftraten als bei der Gruppe CPT-11/NaCl. Die beobachteten Schädigungen ergeben sich aus einer primären Beeinträchtigung des proliferativen Bereiches und bestehen in einer Degeneration der Schleimhaut, mäßig ausgeprägt bei der Gruppe CPT-11 und minimal und leicht bei der Gruppe CPT-11/NaCl.
Schlußfolgernd kann festgestellt werden, daß die intravenöse Verabreichung einer einzigen Dosis von CPT-11 mit 20 mg/kg bei weiblichen Hunden eine gastro-intestinale Toxizität hervorruft, die mit der antimitotischen Wirkung des Produktes kompatibel ist. Die orale Verabreichung einer isotonischen Lösung von Natriumchlorid (9 g/l) bei 10 ml/kg/Verabreichung zweimal pro Tag (20 ml/kg/Tag) während 5 Tagen zuvor bei 1 Tag Verabreichung von CPT-11 beugt dem Auftreten von durch CPT-11 induzierten intestinalen histopathologischen Schädigungen vor.

Claims

1. Verwendung von Natriumchlorid zur Herstellung eines Mittels, das zur Verringerung oder Unterdrückung der durch die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins induzierten gastro-intestinalen Nebenwirkungen vorgesehen ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von Natriumchlorid auf oralem Weg verabreicht wird.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Verringerung oder Unterdrückung der durch die Verabreichung von Derivaten des Camptothecins induzierten gastro-intestinalen Nebenwirkungen vorgesehene Natriumchlorid eine wäßrige Lösung von Natriumchlorid ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von Natriumchlorid eine Konzentration zwischen 4 g/l und 13 g/l besitzt.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von Natriumchlorid eine Konzentration von 9 g/l besitzt.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von Natriumchlorid im Verhältnis von 5 bis 10 ml/kg/Verabreichung verabfolgt wird.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung von Natriumchlorid entweder während oder vor und während der Verabreichung des Derivates von Camptothecin verabfolgt wird.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Derivat von Camptothecin auf dem Injektionsweg oder dem oralen Weg verabreicht wird.