DE69837622T2

DE69837622T2 - Taurinderivate verwendbar in der behandlung von netzhauterkrankungen

Info

Publication number: DE69837622T2
Application number: DE69837622T
Authority: DE
Inventors: Andranik M. 375058 Yerevan-58 PETROSIAN; Jasmine E. 375058 Yerevan-58 HAROUTOUNIAN; Armen 3750 Yerevan VARTANIAN
Original assignee: Karageozian Hampar San Juan Capistrano
Current assignee: Karageozian Hampar San Juan Capistrano
Priority date: 1997-12-10
Filing date: 1998-12-09
Publication date: 2008-01-03
Anticipated expiration: 2018-12-10
Also published as: CA2312842C; EP1037622A1; CN1290162A; CN1191827C; JP2001525362A; CA2312842A1; ATE359774T1; US6391924B1; WO1999029315A1; EP1037622A4; ES2286864T3; EP1037622B1; DE69837622D1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Verwendung bestimmter Derivate des Aminosäuretaurins entsprechend den Festlegungen in den beigefügten Ansprüchen für die Behandlung ophthalmischer Erkrankungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Retina ist eine Schicht von Zellen, welche die innere Auskleidung der Rückseite des Auges bei Säugern bildet. Die Retina schließt bestimmte spezialisierte Photorezeptorzellen ein, die Licht in elektrische Impulse umwandeln. Diese spezialisierten Photorezeptorzellen der Retina schließen "Stäbchenzellen" ein, die schwarzen und weißen Bildern entsprechende Impulse senden, sowie "Zapfenzellen", die Farbbildern entsprechende Impulse senden.
Die Zahl der Krankheiten und Erkrankungen der Retina sind gekennzeichnet bzw. werden hervorgerufen durch Degeneration des retinalen Gewebes und durch den resultierenden Verlust der Sehkraft. Beispiele für diese degenerativen Retinopathien schließen ein: Retinitis pigmentosa, Makuladegeneration und diabetische Retinopathie. Die verfügbaren medikamentösen und chirurgischen Behandlungen bei diese degenerativen Retinopathien waren weniger als perfekt gewesen, und viele Patienten erleiden weiterhin einen vollständigen oder partiellen Verlust der Sehkraft infolge dieser Erkrankungen.
In den äußeren Segmenten der retinalen Photorezeptorzellen sind hohe Konzentration an Aminosäuretaurin identifiziert worden und es ist festgestellt worden, dass Taurin in Reaktion auf Lichtstimulation von der Retina freigesetzt werden kann. Es ist ferner festgestellt worden, dass hohe Mengen an Taurin in der Retina die äußeren Segmente der Photorezeptorzellen gegen strukturelle Schädigung, die durch Licht eingeleitet wird, schützen können. Ein für diese Photo-Schutzwirkung postulierter Mechanismus ist, dass bestimmte Taurin-Derivate (z.B. Metabolite oder Abbauprodukte, die durch die natürliche Wirkung der Retina auf die Taurin-Verbindung zustande kommt) den Transport bestimmter photoreaktiver Verbindungen, die mit Vitamin A verwandt sind – bekannt als Retinoide – zwischen dem Pigment-Epithel und den Photorezeptorzellen, erleichtern können. Speziell ist durch die Forschungsarbeit des Anmelder ein bestimmtes Taurin-Derivat, bekannt als Retinylidentauret, identifiziert worden, das in der Retina und Pigment-Epithel von Natur her vorhanden ist und das in in vitro-Experimenten, die an Frosch-Retinas ausgeführt wurden, gewisse Photo-Schutzwirkungen gezeigt hat. Es wird postuliert, das cis- und trans-Isomere von Retinylidentauret den Transport von Retinoiden in entgegengesetzte Richtungen durch mikroskopische Kanäle in den äußeren Segmenten der Photorezeptorzellen der Retina erleichtern können. (Siehe Tauret: Further Studies of the Role of Taurine in Retina; Petrosian, A.M., Functional Neurochemistry and Cardialogy, S. 471–475 (Wiley-Liss, 1990).
Angesichts des experimentell nachgewiesenen Potentials für Retinylidentauret zur Beeinflussung lichtinduzierter Schädigung der Retina, wäre es wünschenswert, zu Methoden zur synthetischen Darstellung von Retinylidentauret in wesentlichen Mengen zu gelangen und therapeutische Methoden für die Verabreichung von exogenem Retinylidentauret an die Retina eines Menschen oder eines anderen Vertreters der Säuger zu entwickeln, um degenerative Retinophatien abzuwenden oder zu behandeln oder die Retina vor Schädigung zu schützen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung gewährt Verfahren zum Herstellen von Medikamenten für die Behandlung von oder zum Schutz der Retina des Auges der Mammalia gegenüber degenerativen Erkrankungen der Retina – Retinitis pigmentosa, diabetische Retinopathie oder Makuladegeneration, indem das retinale Gewebe mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure in Kontakt gebracht wird.
Weitere Aspekte und Vorteile der Erfindung werden dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet beim Lesen und Verständnis der detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen offensichtlich, wie sie nachfolgend ausgeführt sind.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Darstellung eines bevorzugten Verfahrens zur synthetischen Darstellung von Alltrans-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure].
2 ist eine Darstellung eines bevorzugten Verfahrens zur synthetischen Darstellung von 11-cis-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1 -imido-N-ethansulfonsäure].
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG BEVORZUGTER AUSFÜHRUNGSFORMEN
Informationen im Zusammenhang mit Retinylidentauret und bestimmten Experimenten, die demonstrieren, dass derartige Verbindungen bei dem Transport von Retinoiden zwischen dem Pigment-Epithel und den Photorezeptorzellen der Retina eine Rolle spielen, sind von dem Anmelder und seinen Kollegen im vergangenen Jahr veröffentlicht worden in: Advances in Experimental Biology, Bd. 403, Kapitel 35: "Ataurine-Related Endogenous Substance in the Retina and ist Role in Vision" (Dezember, 1996).
A. METHODEN ZUR SYNTHETISCHEN DARSTELLUNG DER GEWÜNSCHTEN ISOMERE VON 3,7-DIMETHYL-9-(2,6,6-TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL)-2,4,6,8-NONATETRAEN-1-IMIDO-N-ETHANSULFONSÄURE
Die cis- und trans-Isomere von Retinylidentauret mit der Formel 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure lassen sich synthetisch darstellen durch Reaktion ausgewählter cis- und/oder trans-Isomere von Retinal, die die allgemeine Formel 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al haben, mit dem Aminosäuretaurin, d.h. 2-Aminoethansulfonsäure, in Gegenwart von Natriummethylat (d.h. CH₃OH/CH₃ONa). Die Reaktion wird vorzugsweise bei weitgehender Dunkelheit in einer Argon-Atmosphäre bei einer Temperatur im Bereich von –5° und –20°C ausgeführt.
1 zeigt, in welcher Form diese Synthesemethode zur synthetischen Darstellung des Alltrans-Isomers von Retinylidentauret (d.h. All-trans-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure]) angewendet wird. Wie gezeigt wird, wird bei dieser isomerspezifischen Synthese All-trans-Retinal (d.h. All-trans-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al) als Ausgangsmaterial verwendet.
2 zeigt in welcher Form diese Synthesemethode zur synthetischen Darstellung des 11-cis-Isomers von Retinylidentauret (d.h. 11-cis-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure]) angewendet wird. Wie gezeigt wird, wird bei dieser isomerspezifischen Synthese 11-cis-Retinal (d.h. 11-cis-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al) als Ausgangsmaterial verwendet.
Die speziellen Lösemittel, die zur Anwendung gelangen, und die Bedingungen, unter denen die Reaktionen ablaufen, können etwas variieren. Typischerweise wird es jedoch erforderlich sein, dass die Reaktion ausgeführt wird weitgehend unter Abwesenheit von Licht (d.h. im Dunkeln oder unter mattrotem Licht) und bei Temperaturen unterhalb von 30°C. In den nachfolgenden Unterabschnitten i. und ii. werden Beispiele für spezielle Syntheseverfahren zur synthetischen Darstellung von All-trans-Retinylidentauret und 11-cis-Retinylidentauret und einschließlich Lösemittel ausgeführt, die eingesetzt werden können sowie die speziellen Bedingungen, unter denen diese Reaktionen laufen können.
i. BEVORZUGTE SYNTHESE VON ALL-TRANS-RETINYLIDENTAURET

1. Auflösen von 60 mg Taurin (d.h. 2-Aminoethansulfonsäure) in 5,0 ml wasserfreiem Methanol.
2. Zu der in Schritt 1 angesetzten Lösung von Taurin/Methanol 2,0 ml 0,8 n Natriummethylat (d.h. Natriumethoxid) in wasserfreiem Methanol geben.
3. Auflösen von 150 mg All-trans-Retinal (d.h. Vitamin A-Aldehyd/Retinaldehyd) oder 3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al in 3,5 ml wasserfreiem Methanol.
4. Zugabe der in Schritt 2 angesetzten Lösung zu der in Schritt 3 angesetzten Lösung. Es kommt darauf an, ein Molverhältnis von All-trans-Retinal zu Taurin von 1:1 aufrecht zu erhalten.
5. Zu der in Schritt 4 angesetzten Reaktionsmischung 4,0 Gramm Molekularsieb mit einer Porengröße von 3 Angström geben und das Reaktionsgemisch mit einem Magnetrührer rühren.
6. Die Reaktion unter kontinuierlichem Rühren halten und zwar: a) in der Dunkelheit oder unter mattrotem Licht; b) in Abwesenheit von Sauerstoff; c) in einer Argon-Atmosphäre, d) bei einer Temperatur von –5° bis –20°C.
7. Den Ablauf der Reaktion bis zur Vollständigkeit überwachen entweder mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HLPC). Die Vollständigkeit der Reaktion wird im typischen Fall etwa vier (4) Stunden in Anspruch nehmen.

Die Reaktion zur Erzeugung von All-trans-Retinylidentauret läßt sich mit Hilfe der TLC durch regelmäßige Entnahme von Aliquot-Proben aus dem Reaktionsgemisch und Aufsetzen eines solchen Reaktionsgemisches auf Silicagel-Platten überwachen. Die Chromatogramme können entwickelt werden mit Chloroform:Methanol:Trifluoressigsäure in Verhältnissen von 20:6:1 oder 10:1:0,1. Die Blots können anschließend durch Besprühen mit Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht werden oder durch Behandeln mit I₂-Dampf.
Die Reaktion zur Erzeugung von All-trans-Retinylidentauret läßt sich mit Hilfe der HPLC überwachen, indem 10-Mikroliter-Proben des Reaktionsgemisches auf u-Bondapack-C₁₈-Säulen für die HPLC-Analyse gegeben werden. Als die mobile Phase läßt sich Methanol verwenden. Die Durchflussrate beträgt bevorzugt 1 ml/min. Das Absorptionsvermögen wird bei 360 nm beobachtet.
Es wird empfohlen, die Synthese in Gegenwart eines Überschusses von All-trans-Retinal ablaufen zu lassen, da es nach Beendigung der Reaktion sehr leicht sein wird, jeden etwaigen Überschuss an von All-trans-Tauret aus dem Reaktionsgefäß zu entfernen. Sämtliche Reaktionslösemittel werden entfernt, indem man das Reaktionsgefäß leicht erhitzt und über etwaige verbleibende Flüssigkeiten einen leichten Unterdruck aufbringt. Der Niederschlag wird mit Ether oder Hexan gewaschen und der Niederschlag durch ein 16cm-Glasfilter filtriert, das mit einer Vakuumleitung verbunden ist. Die Waschprozedur ist zwei mal zu wiederholen. Der abschließende Niederschlag ist unter einem Vakuum von 10 mmHg zu trocknen. Die Ausbeute dieser Reaktion beträgt im typischen Fall etwa 90%.
Das All-trans-Isomer von Retinylidentauret (d.h. All-trans-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure), das in diesem Beispiel hergestellt wird, hat die folgende Charakteristik: a) maximale Absorption 365 um; b) Extinktionskoeffizient bei 365 um 40200; c) bei Protonierung verschiebt sich das Absorptionsmaximum nach 444 μm; d) der Extinktionskoeffizient bei 444 μm beträgt 40050; e) der Schmelzpunkt beträgt 115° bis 116°C und die Löslichkeit in Wasser beträgt 200 mg/ml.
Das All-trans-Isomer von Retinylidentauret, das mit Hilfe dieses Verfahrens hergestellt wird, wird unter Tiefkühlung unterhalb von –10°C aufbewahrt in braunen Glasflaschen frei von Feuchtigkeit und in einer von Sauerstoff freien Atmosphäre. Die Verbindung sollte unter diesen Bedingungen bis vor der unmittelbaren Injektion in das Auge aufbewahrt bleiben.
ii. BEVORZUGTE SYNTHESE VON 11-CIS-RETINYLIDENTAURET

1. Auflösen von 100 mg Taurin (d.h. 2-Aminoethansulfonsäure) in 5,0 ml wasserfreiem Methanol.
2. Zu der in Schritt 1 angesetzten Lösung von Taurin/Methanol 2,0 ml 0,8 n Natriummethylat (d.h. Natriumethoxid) in wasserfreiem Methanol geben.
3. Auflösen von 400 mg All-cis-Retinal (d.h. Vitamin A-Aldehyd/Retinaldehyd oder 11-cis-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al]) in 3,5 ml wasserfreiem Methanol.
4. Zugabe der in Schritt 2 angesetzten Lösung zu der in Schritt 3 angesetzten Lösung. Es kommt darauf an, ein Molverhältnis von 11-cis-Retinal zu Taurin von 1:1 aufrecht zu erhalten.
5. Zu der in Schritt 4 angesetzten Reaktionsmischung 4,0 Gramm Molekularsieb mit einer Porengröße von 3 Angström geben und das Reaktionsgemisch mit einem Magnetrührer rühren.
6. Die Reaktion unter kontinuierlichem Rühren halten und zwar: a) in der Dunkelheit oder unter mattrotem Licht; b) in Abwesenheit von Sauerstoff; c) in einer Argon-Atmosphäre, d) bei einer Temperatur von –5° bis –20°C.
7. Den Ablauf der Reaktion bis zur Vollständigkeit überwachen entweder mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (TLC) oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HLPC). Die Vollständigkeit der Reaktion wird im typischen Fall vier (4) Stunden in Anspruch nehmen.

Die Reaktion zur Erzeugung von 11-cis-Retinylidentauret läßt sich mit Hilfe der TLC durch regelmäßige Entnahme von Aliquot-Proben aus dem Reaktionsgemisch und Aufsetzen eines solchen Reaktionsgemisches auf Silicagel-Platten überwachen. Die Chromatogramme können entwickelt werden mit Chloroform:Methanol:Trifluoressigsäure in Verhältnissen von 20:6:1 oder 10:1:0,1. Die Blots können anschließend durch Besprühen mit Schwefelsäure und Erhitzen sichtbar gemacht werden oder durch Behandeln mit I₂-Dampf.
Die Reaktion zur Erzeugung von 11-cis-Retinylidentauret läßt sich mit Hilfe der HPLC überwachen indem 10-Mikroliter-Proben des Reaktionsgemisches auf Separon-SGX-Säulen (7 μm; 150 × 33 mm) gegeben werden. Als die mobile Phase läßt sich Chloroform:Methanol:Trifluoressigsäure in dem Verhältnis von 87:13:0,1 verwenden. Die 10 μl Proben werden injiziert, wobei die Durchflussrate vorzugsweise 1,5 ml/min beträgt. Das Absorptionsvermögen wird bei 420 oder 440 nm beobachtet Sämtliche Reaktionslösemittel werden entfernt, indem man das Reaktionsgefäß leicht erhitzt und über etwaige verbleibende Flüssigkeiten einen leichten Unterdruck aufbringt. Der Niederschlag wird mit Ether oder Hexan gewaschen und der Niederschlag durch ein 16 cm-Glasfilter filtriert, das mit einer Vakuumleitung verbunden ist. Die Waschprozedur ist zwei mal zu wiederholen. Der abschließende Niederschlag ist unter einem Vakuum von 10 mmHg zu trocknen. Die Ausbeute dieser Reaktion beträgt im typischen Fall mehr als 90%.
Das 11-cis-Isomer von Retinylidentauret, das nach diesem Verfahren synthetisch dargestellt wird, wird unter Tiefkühlung unterhalb von –10°C aufbewahrt in braunen Glasflaschen frei von Feuchtigkeit und in einer von Sauerstoff freien Atmosphäre. Die Verbindung sollte unter diesen Bedingungen bis vor der unmittelbaren Injektion in das Auge aufbewahrt bleiben.
B. FORMULIERUNGEN VON RETINYLIDENTAURET ZUR INJEKTION ODER TOPISCHEM AUFTRAG IN/AUF DAS AUGE
Das All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret können in einem geeigneten Lösemittel aufgelöst werden und Tiefem eine Lösung zur Injektion in das Auge. Allerdings muss eine solche Lösung unter Abwesenheit von Licht und unter Kühlung bei näherungsweise 4°C aufbewahrt werden selbst dann, wenn unter Aufbewahrung unter diesen Bedingungen seine Gebrauchsfähigkeitsdauer relativ kurz sein kann. Eines der Beispiele für eine geeignete Retinylidentauret-Lösung zur Injektion in das Auge ist wie folgt: FLÜSSIGE LÖSUNG ZUR INJEKTION

Retinylidentauret 1 bis 50 Millimol

Phosphat-Puffer auf pH 7,0 0,5 bis 50 Millimol

sterile isotonische Kochsalzlösung zur Injektion 90% bis 99 Gew.%
Als eine Alternative zur Herstellung und zum Versand kann die vorstehend beschriebene flüssige Lösung zur Injektion und am meisten bevorzugt das All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret unmittelbar nach der synthetischen Darstellung lyophilisiert werden und unmittelbar vor der Injektion in das Auge zur ursprünglichen Konzentration wieder verdünnt werden. Das lyophilisierte Material muss ebenfalls unter Abwesenheit von Licht und unter Kühlung bei näherungsweise –10°C bis zur Wiederherstellung der Konzentration und des Gebrauchs aufbewahrt werden. Allerdings kann einer solches lyophilisiertes Präparat über eine längere Gebrauchsfähigkeitsdauer bei Aufbewahrung unter diesen Bedingungen verfügen als die vorstehend beschriebene flüssige Lösung zur Injektion. Vier (4) Beispiele für lyophilisierte Formulierungen des All-trans-Retinylidentaurets und/oder 11-cis-Retinylidentaurets der vorliegenden Erfindung sind die folgenden: LYOPHILISIERTES PRÄPARAT I

Retinylidentauret 1 Mikromol bis 500 Millimol

Lactose 2 bis 50 mg

Phosphat-Puffer auf pH 6,5 bis 7,4 1,5 Mikromol bis 50 Millimol

LYOPHILISIERTES PRÄPARAT II

Retinylidentauret 1 Mikromol bis 500 Millimol

Sorbit 2 bis 50 mg

Phosphat-Puffer auf pH 6,5 bis 7,4 1,5 Mikromol bis 50 Millimol

LYOPHILISIERTES PRÄPARAT III

Retinylidentauret 100 Millimol

Lactose 5 mg

Phosphat-Puffer auf pH 7,0 0,2 Millimol

LYOPHILISIERTES PRÄPARAT IV

RETINYLIDENTAURET 100 Millimol

SORBIT 5 mg

PHOSPHAT-PUFFER AUF PH 7,0 0,2 Millimol
Die bevorzugte lyophilisierte Formulierung ist gegenwärtig das Lyophilisierte Präparat III. In der Fachwelt auf dem Gebiet der Formulierungen lyophilisierte pharmazeutischer Produkte gilt als anerkannt, dass zahlreiche andere Puffersysteme, wie beispielsweise Citrat-Puffer und Borat-Puffer anstelle der in den vorstehenden Beispiele angeführten Phosphat-Puffer verwendet werden können.
Das Retinylidentauret der vorliegenden Erfindung läßt sich auch zur topischen Anwendung formulieren. Ein Beispiel für eine flüssige Lösung von Retinylidentauret, die zur topischen Anwendung geeignet ist, lautet wie folgt: FLÜSSIGE LÖSUNG ZUR TOPISCHEN VERABREICHUNG ODER RETROBULBÄREN INJEKTION

Retinylidentauret 1 Mikromol bis 500 Millimol

Phosphat-Puffer pH 7,0 0,1 Millimol bis 10 Millimol

Polyethylenglykol 99 Gew.%
Das folgende ist ein Beispiel für eine Gel-Formulierung, die ebenfalls zur topischen Anwendung geeignet ist: GEL-PRÄPARAT ZUR TOPISCHEN VERABREICHUNG

Retinylidentauret 1 Mikromol bis 500 Millimol

Phosphat-Puffer pH 7,0 0,1 Millimol bis 10 Millimol

Hydroyxproyplmethylcellulose 99 Gew.%
Das Retinylidentauret der vorliegenden Erfindung kann auch zu einer liposomalen Formulierung entweder für den topischen Auftrag oder zur retrobulbären Injektion formuliert werden, wie nachfolgend ausführlicher beschrieben wird unter dem Titel "Methods and Routes of Administration for Treating Retinal Disorders with All-Trans-Retinyliden Tauret and/or 11-Cis-Retinyliden Tauret" ("Methoden und Wege der Verabreichung zur Behandlung retinaler Erkrankungen mit All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret"). Nachfolgend ist ein Beispiel für eine solche liposomale Formulierung: LIPOSOMALE FORMULIERUNG

Retinylidentauret 1 Mikromol bis 500 Millimol

Phosphat-Puffer pH 7,0 0,1 Millimol bis 10 Millimol

Liposom 99 Gew.%
C. METHODEN UND WEGE DER VERABREICHUNG ZUR BEHANDLUNG RETINALER ERKRANKUNGEN MIT ALL-TRANS-RETINYLIDENTAURET UND/ODER 11-CIS-RETINYLIDENTAURET
Lösungen, die das All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret der vorliegenden Erfindung enthalten können mit dem retinalen Gewebe des Auges in Kontakt gebracht werden, um ein solches Gewebe gegen Schäden zu schützen und/oder Schäden oder Erkrankungen der Retina zu behandeln. Beispiele für retinale Erkrankungen, die durch die Verabreichung von All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret verhütet, gelindert oder behandelt werden können, schließen Retinitis pigmentosa ein, diabetische Retinopathie, Makuladegeneration und andere Retinopathien des Auges von Mammalia, ohne auf diese beschränkt zu sein.
Die gegenwärtig bevorzugte Dosierung von All-trans-Retinylidentauret und/oder 11-cis-Retinylidentauret zur Behandlung retinaler Erkrankungen wie Retinitis pigmentosa beträgt 1 Mikromol bis 50 Millimol von Tauret pro Verabreichung, obwohl eine beliebige Dose mit ausreichender Sicherheit und Nicht-Toxizität verwendet werden kann. Die Behandlung kann in einer einzigen Dose verabreicht werden oder kann, wenn nötig, in repetierenden Dosen von 1 Mikromoll bis 50 Millimol über eine Dauer von sechs (6) Monate verabreicht werden.
Der bevorzugte Darreichungsweg ist die intravitreale Injektion. Allerdings gilt als anerkannt, dass andere Wege der Verabreichung angewendet werden können, um therapeutische Mengen des All-trans-Retinylidentaurets und/oder 11-cis-Retinylidentaurets der Retina zuzuführen. Diese anderen Wege der Verabreichung können die topische Verabreichung einer Retinylidentauret-Lösung auf das Auge einschließen; die topische Verabreichung eines liposomalen Präparats des Retinylidentaurets auf das Auge; die topische Verabreichung eines Gel-Präparats des Retinylidentaurets auf das Auge; oder die retrobulbäre Injektion einer Lösung oder liposomalen Präparats von Retinylidentauret.
Um die Behandlung mit Hilfe der intravitreale Injektion vorzunehmen, kann das vorstehend als "Lyophilisierte Präparat III" beschriebene lyophilisierte Produkt in steriler isotonischer Kochsalzlösung zur Injektion (U.S.P.) zu seiner ursprünglichen Konzentration verdünnt werden, um eine Lösung zu schaffen, die eine Retinylidentauret-Konzentration hat, mit der die ausgewählte Dosis Retinylidentauret (bevorzugt zwischen 1 Mikromol und 50 Millimol) direkt in den Glaskörper in einem Injektionsvolumen von 30 bis 100 Mikroliter und bevorzugt etwa 50 Mikroliter injiziert werden kann. Sodann können das Sehvermögen des Patienten und sein klinischer Zustand beobachtet werden, und es kann eine intravitreale Injektion ein oder mehrere Male im Verlaufe einer Dauer von sechs (6) Monaten wiederholt werden, um die Degeneration der Retina aufzuhalten oder abzuhalten.
Um die Behandlung durch retrobulbäre Injektion vorzunehmen, werden eine oder mehrere retrobulbäre Injektion(en) ausreichende Mengen an Retinylidentauret in einem Präparat oder einem Zuführungssystem zuführen, das eine therapeutische Menge an Retinylidentauret dem retinalen Gewebe zuführt oder darin verteilt. Derartige retrobulbäre Injektionen werden bevorzugt ausgeführt unter Verwendung eines zur ursprünglichen Konzentration verdünnten lyophilisierten Produkts, wie es beispielsweise vorstehend beschrieben wurde als "Liposomales Präparat III", unter Verwendung einer Flüssigkeit zur Injektion, wie sie beispielsweise vorstehend beschrieben wurde als "Flüssige Lösung zur topischen Verabreichung oder retrobulbären Injektion" oder als "Liposomale Präparat", wie sie vorstehend beispielsweise beschrieben wurde als "Liposomale Formulierung".
Um die Behandlung durch topische Verabreichung auf dem. Auge oder darum herum vorzunehmen, werden ein oder mehrere Aufträge ausreichende Mengen Retinylidentauret zuführen, und zwar in einem in einem Präparat oder einem Zuführungssystem zuführen, das eine therapeutische Menge an Retinylidentauret dem retinalen Gewebe zuführt oder darin verteilt. Derartige topische Aufträge werden bevorzugt ausgeführt unter Verwendung einer Gel-Form des Produkts, wie es beispielsweise vorstehend beschrieben wurde als "Gel-Präparat für die topische Verabreichung", unter Verwendung einer flüssigen Form des Produkts, wie es vorstehend beschrieben wurde als "Flüssige Lösung zur topischen Verabreichung" oder "Retrobulbären Injektion" oder als liposomale Form des Produkts, wie es vorstehend beschrieben wurde als "Liposomale Formulierung".

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel 3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Abwendung von Retinitis Pigmentosa, diabetischer Retinopathie oder Makuladegeneration in einem Mammalia-Patienten durch Kontaktieren dieser Menge mit der Retina.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung, die mit der Retina kontaktiert wird, aufweist: All-trans-[3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure].
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung, die mit der Retina kontaktiert werden soll, aufweist: 11-cis-[3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-imido-N-ethansulfonsäure].
Verwendung nach Anspruch 1, wobei eine Dosis von 1 Mikromol bis 50 Millimol der Verbindung hergestellt wird, die mit der Retina kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament mit der Retina mit Hilfe einer intravitrealen Injektion kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine die Verbindung enthaltende Lösung aufweist und mit der Retina durch topische Verabreichung auf das Auge kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein die Verbindung enthaltendes liposomales Präparat aufweist, das mit der Retina durch topische Verabreichung auf das Auge kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein die Verbindung enthaltendes Gelpräparat aufweist, das mit der Retina durch topische Verabreichung auf das Auge kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament eine die Verbindung enthaltende Lösung aufweist, die mit der Retina durch retrobulbäre Injektion kontaktiert wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament ein die Verbindung enthaltendes liposomales Präparat aufweist, das mit der Retina durch retrobulbäre Injektion kontaktiert wird.