DE69830595T2

DE69830595T2 - 5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat

Info

Publication number: DE69830595T2
Application number: DE69830595T
Authority: DE
Inventors: Kazunori Ikoma-shi OHNO; Osamu Odai; Kaoru Neyagawa-shi MASUMOTO; Kiyoshi Shiga-gun FURUKAWA; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-07-15
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2006-05-11
Anticipated expiration: 2018-07-15
Also published as: EE04372B1; HK1028895A1; BR9811474A; DE69830595D1; BR9811474B1; NO20000183D0; IL133512A0; CA2296427C; ID24047A; TR200000103T2; RU2188199C2; CN1264380A; EP1010699B1; ATE297923T1; PT1010699E; EP1010699A1; ES2244065T3; CA2296427A1; HUP0004671A3; NZ501814A

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues 5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, das als ein Medikament geeignet ist, und die Verwendung davon als Medikament und darüber hinaus Zwischenstufen zur Herstellung desselben.
HINTERGRUND DES STANDES DER TECHNIK
Benzodiazepinverbindungen (BZP), wie beispielsweise Diazepam, das eine repräsentative Verbindung ist, besitzen anxiolytische Aktivität und sind somit als anxiolytische Wirkstoffe entwickelt worden, besitzen jedoch ebenso krampflösende, sedative und einschläfernde Aktivitäten und infolgedessen sind diese Verbindungen in weitreichenden klinischen Gebieten eingesetzt worden, wie als (1) anxiolytischer Wirkstoff, (2) sedativer (hypnotischer) Wirkstoff, (3) Muskelrelaxans und (4) antiepileptischer Wirkstoff.
BZP-Verbindungen besitzen hauptsächlich die pharmakologischen Aktivitäten, wie (1) akklimatisierende Aktivität, (2) hypnotische Aktivität, (3) Zentralmuskel-entspannende Aktivität und (4) krampflösende Aktivität. Es ist selbstverständlich, dass diese Aktivitäten nicht getrennt aufgrund unabhängiger Mechanismen auftreten, sondern durch eng verwandte neuropharmakologische Mechanismen induziert werden. Seit den späten 70-er Jahren des 20. Jahrhunderts hat man mit Fortschreiten der pharmakologischen Untersuchung von BZP-Verbindungen zwei Grundlagen zur Klärung des Mechanismus des Auftretens ihrer Aktivitäten gefunden. Eine davon ist das Phänomen der Steigerung des γ-Aminobuttersäure-agonistischen (GABAergen) Neurotransmitter-Mechanismus des zentralen Nervensystems durch die BZP-Wirkstoffe und die andere ist die neue Erkenntnis der BZP-spezifischen Bindungsstelle (BZP-Rezeptor) und der Beweis eines Mechanismus der funktionellen Verbindung zwischen dem BZP-Rezeptor des Gehirns und dem GABA-Rezeptor. Als Ergebnis einer derartigen Untersuchung ist beinahe bewiesen worden, dass der GABAerge Neurotransmitter-Mechanismus an den pharmakologischen Aktivitäten von BZP-Verbindungen beteiligt ist.
Die Verabreichung von BZP-Verbindungen induziert Nebenwirkungen, wie Ataxie, Hypnose, Muskelrelaxation oder Erniedrigung der Wahrnehmungsfähigkeit oder der Reflexbewegung, und ferner Ausbildung einer Resistenz und Abhängigkeit gegenüber bzw. von den Wirkstoffen, und folglich bestehen viele, zu lösende Probleme bezüglich der BZP-Verbindungen. Es sind Studien an Nicht-BZP-Verbindungen durchgeführt worden, die eine gegenüber BZP-Verbindungen unterschiedliche chemische Struktur aufweisen, jedoch ähnliche Funktionen in den Aktivierungsmechanismen besitzen. Diejenigen Verbindungen, die derartige Nicht-BZP-Verbindungen einschließen, werden als Benzodiazepin-Rezeptor-agonistische Wirkstoffe bezeichnet. Als Nicht-BZP-Verbindungen sind beispielsweise die Verbindungen mit den unten gezeigten chemischen Formeln (A), (B) und (C) bekannt.
Die Verbindungen mit den Formeln (A) und (B) sind in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 34, S. 2060 (1991) beschrieben.
worin R_a ein Wasserstoffatom, R_b–R_d Methylgruppen usw. sind und R_e eine Methoxygruppe usw. ist.
Die Verbindungen der Formel (C) sind in der EP-0 588 500 A2 offenbart.
worin Het eine Oxadiazolylgruppe ist, R¹ eine Benzylgruppe usw. ist und R² eine Methoxygruppe usw. ist.
Jedoch ist mit Fortschreiten der Untersuchung eine bestimmte Verbindung unter den Nicht-BZP-Verbindungen gefunden worden, die eine ähnlich hohe selektive Affinität zum Benzodiazepin-(BZP)-Rezeptor besitzt, jedoch vollständig umgekehrte Aktivitäten aufweist. [Braestrup, C. et al., Neuropharmacol., 22, Seiten 1451–1457 (1983)]. Wenn diese Verbindungen verabreicht werden, zeigen sie pharmakologische Aktivitäten, wie Konvulsions-steigernde Aktivität, Angstzustand-induzierende Aktivität und erhöhter Muskeltonus. Dementsprechend werden die alten BZP-Verbindungen, die bislang als Anxiolytika verwendet worden sind, als Agonist definiert und die Verbindungen mit dazu inversen Aktivitäten werden als inverse Agonisten bezeichnet.
Da man diese inversen Agonisten gefunden hat, sind intensive Studien über die Beziehung zwischen der Modifizierungs-(Bindungs-)Art und den pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen, die an den BZP-Rezeptor binden (Affinität zum BZP-Rezeptor zeigen), durchgeführt worden. Gemäß dieser Studien hat man gefunden, dass der BZP-Rezeptor zwischen dem GABA-Rezeptor (ein Depressiv-Neurotransmitter) und einem Chloridionenkanal liegt und eine molekulare Einheit zur Bildung eines Komplexes ist. Der GABA-Rezeptor enthält einen GABA_A-Rezeptor vom Ionenkanaltyp und einen GABA_B-Rezeptor vom Stoffwechsel kontrollierenden Typ. Der GABA_A-Rezeptor bildet einen Komplex mit einem BZP-Rezeptor und dem Cl-Ionenkanal. Die Verbindungen, die an den BZP-Rezeptor gebunden werden sollen, werden nun in Agonisten (anschließend weiter in einen Vollagonisten und einen Teilagonisten klassifiziert), einen inversen Agonisten (nachfolgend weiter in einen inversen Vollagonisten und einen inversen Teilagonisten klassifiziert) und einen Antagonisten klassifiziert.
Der Agonist bindet selektiv an die BZP-Verbindungen und wirkt dadurch steigernd bezüglich der Kopplung des GABA-Rezeptors und des Cl-Ionenkanals und steigert den Fluss der Cl-Ionen in die Zellen, was zu einer Steigerung der Öffnen-Schließen-Frequenz des Cl-Ionenkanals führt und stimuliert dann die Zellaktivitäten, was zu einer Erniedrigung der negativen elektrischen Ladung führt (steigert die Zellstimulation). Man sagt, dass der Antagonist die Kopplungsfunktion davon nicht ändert, jedoch die Bindung des Agonisten oder des inversen Agonisten an den BZP-Rezeptor inhibiert.
Es gibt viele Methoden um die Art der Bindung der Verbindungen an den Benzodiazepin-Rezeptor zu prüfen, und eine der bekannten Methoden ist ein TBPS-Bindungsassay. Wie zuvor angemerkt, bildet der GABA_A-Rezeptor einen Komplex mit einem BZP-Verbindungsrezeptor und dem Cl-Ionenkanal und es ist bekannt, dass ein Neurosteroid-Rezeptor an der GABA_A-Rezeptormembran vorliegt und sich um den Cl-Ionenkanal eine TBPS (t-Butylbicyclophosphonothionat)-Bindung-Erkennungsstelle befindet. Die Funktion von GABA im Nervensystem wird modifiziert und kontrolliert, indem das Öffnen des Cl-Ionenkanals und die Weiterleitung des Cl-Ions in die Zellen innerhalb des GABA_A-Rezeptorkomplexmoleküls unter komplizierten gegenseitigen Effekten kontrolliert wird. Durch Prüfen vieler Wirkstoffe, die direkt oder indirekt auf die Funktion des GABA_A-Rezeptorkomplexes einwirken, ist bekannt, dass es eine gute Umkehrkorrelation zwischen den Testwerten der TBSP-Bindung und den Testwerten der Cl-Ionenaufnahme in Zellen gibt. Beispielsweise wird die Aufnahme von Cl-Ionen in Zellen durch GABA_A-Rezeptoragonisten (z.B. Muscimol), Neurosteroid-Rezeptoragonisten, Diazepam, das der repräsentative Benzodiazepin-Rezeptoragonist ist, oder Clonazepam, das ein Teilagonist ist, erniedrigt und wird durch einen inversen Benzodiazepin-Rezeptoragonisten [z.B. DMCM (Methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-β-carbolin-3-carboxylat)] und einen inversen Teilagonisten [z.B. FG7142 (N-Methyl-β-carbolin-3-carboxamid)] erniedrigt. Folglich ist der TBPS-Bindungsassay zur Klärung der GABA_A-Rezeptorfunktion, des biochemischen in-vitro-Screenings der Wirkstoffe, die über eine allosterische Bindungsstelle der Benzodiazepin-Wirkstoffe einwirken, des GABA_A-Rezeptorkomplexes usw. und der Wirkungsmechanismen der Wirkstoffe verwendbar.
Die meisten der alten BZP-Verbindungen, wie beispielsweise die Verbindungen der Formeln (A), (B) und (C), besitzen agonistische Eigenschaften. Im Gegensatz dazu sind einige Verbindungen mit invers-agonistischen Eigenschaften bekannt, beispielsweise die Verbindungen der folgenden Formeln (D) und (E) (DMCM und FG7142):
DMCM und FG7142 sind in Colin R. Gardner, Drugs of the Future, Bd. 14, Seiten 51–67 (1987) beschrieben.
Zusätzlich wurden viele Untersuchungen bezüglich der Beziehung zwischen der Bindungsart an den Benzodiazepin-Rezeptor und der pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen durchgeführt. Wie oben erwähnt, sind die BZP-Agonisten als anxiolytischer Wirkstoff, Heilmittel für Schlafkrankheit (Schlaf-induzierender Wirkstoff) oder antiepileptischer Wirkstoff verwendet worden. Es ist jedoch bekannt, dass diese zusätzlich zu diesen Aktivitäten ebenso eine amnestische Aktivität bei Tieren, auch einschließlich eines Menschen, besitzen. Dementsprechend erwartet man, dass inverse BZP-Agonisten Aktivitäten besitzen, die zur Amnesieinduzierenden Aktivität invers sind, also antiamnestische Aktivität und psychoanaleptische Aktivität. Darüber hinaus ist bekannt, dass die Aktivität von Acetylcholin, das eine wichtige Verbindung zur Wahrnehmungsfunktion hat, durch die BZP-Agonisten erniedrigt wird und durch die inversen BZP-Agonisten erhöht wird. Folglich erwartet man, dass inverse BZP-Agonisten Wahrnehmungs-verstärkende Aktivität zeigen. Somit ist erwartet worden, dass inverse BZP-Agonisten als psychoanaleptische Wirkstoffe und als ein Wirkstoff zur Behandlung von Dysmnesie bei Altersdemenz, zerebrovaskulärer Demenz und Alzheimer-Demenz verwendbar sind.
Die U.S. Patentanmeldungen US-A-4,567,186 und US-A-4,650,806 beschrieben Verbindungen der folgenden Formel:
worin Z Wasserstoff, Cyano oder Carboxy ist und Q ein Furanyl, Thienyl, Pyridinyl oder Pyridinyl mit einem oder zwei Methylsubstituenten ist.
Die Verbindungen werden als herzstärkende Mittel vorgeschlagen.
Die U.S. Patentanmeldung US-A-4,415,580 schlägt Verbindungen der folgenden Formel vor:
in der R Niederalkyl ist, R¹ Wasserstoff oder Methyl ist, R¹¹ Wasserstoff oder Niederalkyl ist und Q Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Cyano, Carbamyl, Carboxy oder Aminocarbamyl ist. Aus diesen Verbindungen werden bestimmte als herzstärkende Mittel vorgeschlagen.
Es gibt keinen Bericht bezüglich der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die die nachfolgend beschriebene Formel (1) besitzen und die hohe selektive Affinität gegenüber einem Benzodiazepin-Rezeptor besitzen und insbesondere als ein inverser BZP-Agonist fungieren.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Unter einem ersten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung ein neues 5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat mit der folgenden Formel [I] oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zur Verfügung, das eine hohe selektive Affinität gegenüber einem Benzodiazepin-Rezeptor besitzt, und seine Verwendung als ein Medikament:
worin Het eine Oxadiazolylgruppe ist,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cyclo-Niederalkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, einer Niederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe, eine Niederalkoxygruppe, eine Niederalkoxy-Niederalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist, und
R² ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Cycloniederalkylgruppe, eine Cycloniederalkylmethylgruppe, eine Niederalkenylgruppe, eine Cycloniederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
Unter einem zweiten Gesichtspunkt stellt diese Erfindung ferner neue 1,6-Naphthyridin-2(1H)-on-Derivate der folgenden Formel (I') zur Verfügung, die als eine Zwischenverbindung zur Herstellung von 5-substituierten 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivaten der obigen Formel (I), welche als ein Medikament verwendbar sind, verwendbar sind, zur Verfügung.
worin R eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist und
R² eine Niederalkenylgruppe, eine Cycloniederalkenylgruppe, eine Niederalkinylgruppe, eine substituierte Phenyl- oder eine substituierte Naphthylgruppe ist.
Während intensiver Studien über Nicht-Benzodiazepinverbindungen mit Affinität gegenüber einem intrazerebralen Benzodiazepin-Rezeptor haben die benannten Erfinder herausgefunden, dass 5-substituierte 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivate der obigen Formel (I) eine hohe selektive Affinität gegenüber einem Benzodiazepin-(BZP)-Rezeptor besitzen und folglich als ein Benzodiazepin-Rezeptor-agonistischer Wirkstoff verwendbar sind. Darüber hinaus haben die benannten Erfinder herausgefunden, dass diese Verbindungen eine Verbindung mit einer BZP-agonistischen Aktivität und eine Verbindung mit einer inversen BZP-agonistischen Aktivität einschließen, was von den Arten der Kombination der Substituenten R¹ und R² abhängt.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugte Verbindungen die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe oder eine C₂-C₃-Alkenylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
Bevorzugtere Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte heteroaromatische Gruppe ist.
Weiter bevorzugte Verbindungen sind die folgenden Verbindungen:
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyclopropyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyiridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on,
3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, und
3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on.
Das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel (I) schließt anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat und organische Säureadditionssalze, wie Oxalat, Maleat, Fumarat, Malonat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat, Methansulfonat oder Tosylat ein.
In der Beschreibung bedeuten die Begriffe "Niederalkylgruppe" und die "Niederalkyl"-Gruppierung eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppen.
Der Begriff "Cycloniederalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen, in denen der Ring mit einer C₁-C₃-Alkylgruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann.
Die Begriffe "Niederalkenylgruppe" und die "Niederalkinylgruppe" bedeuten eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließen beispielsweise Allyl-, 1-Propenyl-, Propargyl- und 2-Methyl-1-ethinylgruppen ein.
Der Begriff "Cycloniederalkenylgruppe" bedeutet eine Cycloalkenylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Cyclohexenylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkoxygruppe" und die "Niederalkoxy"-Gruppierung bedeuten eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schließen beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Isobutyloxy-, tert.-Butyloxy-, Pentyloxy- und Hexyloxygruppen ein.
Die Begriffe "Arylgruppe" und "Aryl"-Gruppierung bedeuten eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe und der Ring davon kann gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Trifluormethoxygruppe, einer Cyanogruppe und einer Aminogruppe sowie einer Nitrogruppe ausgewählt sind.
Der Begriff "heteroaromatische Gruppe" bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe, die gleiche oder verschiedene 1 oder 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt sind, und schließt beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl ein, wobei diese heteroaromatischen Gruppen gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen können, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe ausgewählt sind.
In der "substituierten oder unsubstituierten Benzyloxycarbonylgruppe" ist der Substituent aus einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt.
Der Begriff "Halogenatom" bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom.
Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die Verfahren 1 bis 4, wie sie nachfolgend erwähnt sind, hergestellt werden.
(Verfahren 1)
Wenn in der Verbindung der Formel (Ia):
worin R¹ und R² dasselbe wie oben definiert sind,
oder der Formel (Ib):
worin R¹ und R² dasselbe wie oben definiert sind,
wenn R¹ eine andere als eine Niederalkoxygruppe ist, kann die Verbindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II):
worin R^1' dasselbe wie R¹, jedoch keine Niederalkoxygruppe ist, und R² wie oben definiert ist,
oder der Formel (III):
worin R^1' dasselbe wie R¹, jedoch keine Niederalkoxygruppe ist, und R² wie oben definiert ist,
einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterworfen wird.
Die Cyclisierungsreaktion kann in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden, kann aber üblicherweise durch Erwärmen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, welches die Reaktion nicht beeinträchtigt. Das Lösungsmittel schließt aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und N,N-Dimethylformamid ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehreren davon verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 50 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C.
(Verfahren 2)
Wenn in der Verbindung der Formel (Ia) R¹ eine Niederalkoxygruppe ist, können die Verbindungen hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IV):
worin R^1'' eine Niederalkoxygruppe ist, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R² dasselbe wie oben definiert ist,
in ähnlicher Weise einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion, wie sie beispielsweise in Synthesis, S. 843 (1986) beschrieben worden ist, unterzogen wird.
Die Cyclisierungsreaktion wird üblicherweise durch Erwärmen der Ausgangsverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol) und Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) ein. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 50 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C.
(Verfahren 3)
Wenn in der Verbindung der Formel (Ib) R¹ eine Niederalkoxygruppe ist, kann die Verbindung hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (V):
worin R^1'' eine Niederalkoxygruppe ist und R² dasselbe wie oben definiert ist,
in einer Weise, wie sie beispielsweise in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 18. S. 1197 (1981) beschrieben worden ist, mit einem Hydroxylamin umgesetzt wird.
Die Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel schließt Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol) und Wasser ein. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt aber üblicherweise im Bereich von 50 bis 90°C.
(Verfahren 4)
Die Verbindung der Formel (Ic):
worin R¹ und R² dasselbe wie oben definiert sind, kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (VI):
worin R¹ und R² dasselbe wie oben definiert sind, einer intramolekularen Cyclisierungsreaktion unterzogen wird.
Die Cyclisierungsreaktion kann in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt werden, kann aber üblicherweise durch Erwärmen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das die Reaktion nicht beeinträchtigt. Das Lösungsmittel schließt aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und N,N-Dimethylformamid ein. Diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr davon verwendet werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt aber üblicherweise im Bereich von 50 bis 150°C, vorzugsweise 80 bis 120°C.
Die Cyclisierungsreaktion kann ebenso in einer ähnlichen Weise, wie sie in EP-A2-0 588 500 beschrieben worden ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, in Gegenwart einer dreiwertigen Phosphorverbindung (z.B. Triphenylphosphin) und eines Dialkylazodicarbonsäureesters durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit der Arten der Ausgangsmaterialien usw. schwanken, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0 bis 110°C, vorzugsweise 0 bis 60°C.
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung, die durch die obigen Verfahren 1 bis 4 hergestellt worden sind, können durch herkömmliche Verfahrensweisen, wie Chromatographie, Umkristallisierung oder erneute Ausfällung, isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen (I) dieser Erfindung können in Form einer freien Base oder eines Säureadditionssalzes davon erhalten werden, was beispielsweise von den Arten der ausgewählten Ausgangsmaterialien, die verwendet werden sollen, den Reaktionsbedingungen und den Verfahren abhängt. Das Säureadditionssalz kann in eine freie Base umgewandelt werden, indem es mit einer herkömmlichen Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallcarbonat und einem Alkalimetallhydroxid, behandelt wird. Zusätzlich dazu kann die freie Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, indem sie in üblicher Weise mit einer von verschiedenen Arten von Säuren behandelt wird.
Die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden im Folgenden erläutert.
Die Verbindungen der Formeln (II) bis (VI), die in den oben erwähnten Verfahren 1 bis 4 verwendet werden, sind neue Verbindungen und können durch ein Verfahren, wie es im folgenden Reaktionsschema gezeigt ist, hergestellt werden. Reaktionsschema-1
worin R^1' dasselbe wie R¹ ist, jedoch keine Niederalkoxygruppe, und R² dasselbe wie oben definiert ist.
Die Verbindung (1) wird mit Hydroxylamin in einer üblichen Weise umgesetzt, was die Verbindung (2) ergibt, und diese Verbindung wird mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe einer Carbonsäure der Formel: R^1'COOH (worin R^1' wie oben definiert ist) in Gegenwart einer Base umgesetzt, was die Verbindung der Formel (II) ergibt.
Die Verbindung der Formel (III), die in dem oben erwähnten Verfahren 1 verwendet wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es in dem folgenden Reaktionsschema-2 gezeigt ist. Reaktionsschema-2
worin R^1' dasselbe wie R¹ ist, jedoch keine Niederalkoxygruppe, und R² dasselbe wie oben definiert ist.
Die Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe davon wird mit einer von verschiedenen Arten von Amidoximen (4) unter Reaktionsbedingungen für eine herkömmliche Amidierung umgesetzt, was die Verbindung der Formel (III) ergibt.
Die Verbindung der Formel (IV), die in dem obigen Verfahren 2 verwendet wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema-3 gezeigt ist. Reaktionsschema-3
worin R^1'' eine Niederalkoxygruppe ist, R' eine Niederalkylgruppe oder substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist, Ph eine Phenylgruppe bedeutet und R² dasselbe wie oben definiert ist.
Die Verbindung (5) wird mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Tetrabutylammoniumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel reduziert, was die Verbindung (6) ergibt, und nachfolgend wird diese Verbindung mit einem aktivierten Mangandioxid in einem geeigneten Lösungsmittel oxidiert, was die Verbindung (7) ergibt.
Die Verbindung (7) wird mit Hydroxylamin unter Bedingungen für die herkömmliche Oximbildungsreaktion umgesetzt, was die Verbindung (8) ergibt, und nachfolgend wird diese Verbindung mit n-Chlorsuccinimid auf eine ähnliche Art umgesetzt, wie es beispielsweise in Journal of Organic Chemistry, Bd. 45, Seite 3916 (1980) beschrieben worden ist, was die Verbindung (9) ergibt.
Die Verbindung (9) wird mit Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel in einer Weise, wie sie beispielsweise in Synthesis, Seite 102 (1979) beschrieben worden ist, umgesetzt, was die Verbindung (10) ergibt, und nachfolgend wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel: XCOR^1'' (worin X ein Halogenatom ist und R^1'' eine Niederalkoxygruppe ist) in einem geeigneten Lösungsmittel in einer Weise, wie sie beispielsweise in Synthesis, Seite 843 (1986) beschrieben worden ist, umgesetzt, was Verbindung (11) ergibt und diese Verbindung wird ferner mit Triphenylphosphin umgesetzt, was die Verbindung der Formel (IV) ergibt.
Die Verbindung der Formel (V), die in dem oben erwähnten Verfahren 3 verwendet wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema-4 gezeigt ist. Reaktionsschema-4
worin R^1'' eine Niederalkoxygruppe ist und R² dasselbe wie oben definiert ist.
Die Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe davon wird mit einem Alkalimetallthiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, was die Verbindung der Formel (12) ergibt, und nachfolgend wird diese Verbindung einer Alkoholyse unterworfen, was die Verbindung der Formel (V) ergibt.
Die Verbindung der Formel (VI), die in dem oben erwähnten Verfahren 4 verwendet wird, kann durch ein Verfahren hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema-5 gezeigt ist. Reaktionsschema-5
worin R¹ und R² dasselbe wie oben definiert sind.
Die Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe davon wird mit einem Hydrazid (13) der Formel: R¹CONHNH₂ (worin R¹ dasselbe wie oben definiert ist) durch eine herkömmliche Amidierungsreaktion umgesetzt, was die Verbindung der Formel (VI) ergibt.
Die Verbindung (VI) kann ebenso durch eine zweistufige Reaktion hergestellt werden, nämlich indem die Verbindung (3) oder ein reaktives Derivat an der Carboxylgruppe davon mit dem Hydrazin gemäß einer herkömmlichen Amidierungsreaktion umgesetzt wird und die resultierende Verbindung nachfolgend mit einem reaktiven Derivat an der Carboxylgruppe einer Carbonsäure der Formel: R¹COOH (R¹ ist dasselbe wie oben definiert) umgesetzt wird.
Ein Verfahren zur Herstellung des Intermediats der Formel (I') wird nachstehend erläutert.
Die Verbindungen der Formel (I'), worin R eine Cyanogruppe oder eine Carboxylgruppe ist, nämlich die Verbindung (1) und die Verbindung (3), wie sie in Reaktionsschema-1 und in Reaktionsschema-2 verwendet werden, können auf eine ähnliche Weise, wie sie beispielsweise in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 27, Seite 2085 (1990) oder Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 35, Seite 4858 (1992) beschrieben worden ist, wie im folgenden Reaktionsschema-6 gezeigt ist, hergestellt werden. Reaktionsschema-6
worin X eine Di-Niederalkylaminogruppe, eine cyclische Aminogruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Niederalkoxygruppe ist, R' eine Niederalkylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe ist und R² dasselbe wie oben definiert ist.
Im obigen Reaktionsschema kann die Verbindung (16) hergestellt werden, indem die Verbindung (14) mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetal oder einem Orthoameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel auf eine ähnliche Weise, wie sie beispielsweise in Heterocycles, Bd. 29, Seite 1517 (1989) oder in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 27, Seite 511 (1990) beschrieben worden ist, umgesetzt wird, was die Verbindung (15) ergibt, und diese nachfolgend mit Cyanoacetamid in der Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung (16) wird ferner mit N,N-Dimethylformamiddimethylacetat in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, was die Verbindung (17) ergibt, und diese Verbindung wird mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt, was die Verbindung (1) ergibt. Die auf diese Weise erhaltene Verbindung (1) wird mit einer Säure oder einem Alkali gemäß einer herkömmlichen Methode hydrolysiert, was die Verbindung (3) ergibt.
Zusätzlich können die Verbindungen der Formel (I'), worin R eine Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe ist, beispielsweise die Verbindungen (5), hergestellt werden, indem die Verbindung (1) oder die Verbindung (3) gemäß einer herkömmlichen Methode verestert wird.
Pharmakologische Experimente
Die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen (I) werden durch die folgenden Experimente mit repräsentativen Verbindungen veranschaulicht.
Experiment 1 Benzodiazepinrezeptor-Bindungsassay
Gemäß der in Life Science Bd. 20, S. 2101 (1977) beschriebenen Methode wurde der Benzodiazepinrezeptor-Bindungsassay durchgeführt.
Eine rohe, aus Gehirnen von Wistar-Ratten (Alter: 7 bis 8 Wochen) hergestellte Synaptosom-Membranfraktion wurde in 15 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,4), der 118 mM Natriumchlorid, 4,8 mM Kaliumchlorid, 1,28 mM Calciumchlorid und 1,2 mM Magnesiumsulfat enthielt, in einer Konzentration von 1 g (Nassgewicht) Gehirn pro 20 ml Puffer suspendiert, was eine Rezeptormembranquelle ergab. [3H]-Diazepam wurde als ein markierter Ligand verwendet.
Eine Testverbindung (eine bekannte Menge), [3H]-Diazepam (Endkonzentration: 1,5 nM), Rezeptormembran und der obige Puffer wurden in ein Reagensglas (Endvolumen: 1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Rezeptormembran gestartet. Das Reagensglas wurde bei 0°C 20 Minuten lang inkubiert und das Reaktionsgemisch durch schnelle Filtration durch einen Whatman GF/B-Glasfaserfilter, der an eine Zellerntevorrichtung (hergestellt durch Brandell) angebracht worden war, terminiert. Sofort wurde die gesammelte, markierte Ligandgebundene Rezeptormembran dreimal mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7, jeweils 5 ml) gewaschen. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch einen Flüssigkeits- Szintillationszähler zur Bestimmung der Menge des an die Rezeptormembran gebundenen [³H]-Diazepams (gesamte Bindung) gemessen. Getrennt wurden die gleichen Verfahrensschritte mit Ausnahme der Zugabe von 1 μM Diazepam wiederholt und dadurch wurde ebenso die Menge des an die Rezeptormembran gebundenen [³H]-Diazepams (nicht-spezifische Bindung) gemessen. Diese nicht-spezifische Bindung wurde von der gesamten Bindung abgezogen, was die spezifische Bindung ergab. Basierend auf der auf diese Weise erhaltenen spezifischen Bindung wurde die Inhibitor-Aktivität (IC50) der Testverbindung durch eine Probit-Methode bestimmt.
Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 bis 4 gezeigt.
Tabelle 1 BENZODIAZEPINREZEPTOR-BINDUNGSASSAY
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Experiment-2 TBPS-Bindungsassay
(Verfahren)
Der TBPS-(t-Butylbicyclophosphonothionat)-Bindungsassay und die Präparierung der Membranprobe wurde in einer der Methode von Biggio, G. et al. [siehe European Journal of Pharmacology, Bd. 161, S. 173–180 (1989)] ähnlichen Weise durchgeführt.
Die Membranprobe wurde aus der Großhirnrinde von Wistar-Ratten (Alter: 7 bis 8 Wochen) durch das folgende Verfahren präpariert. So wurde zur Großhirnrinde ein 50-faches Volumen eines eisgekühlten Puffers (ein 50 mM Tris-Citratpuffer, der 100 mM Natriumchlorid enthielt, pH 7,4) gegeben und das Gemisch wurde bei 0 bis 4°C homogenisiert und nachfolgend bei 20.000 g 20 Minuten lang zentrifugiert. Die auf diese Weise erhaltenen Pellets wurden einmal einer Homogenisierung in einem Puffer und einer Zentrifugierung durch dasselbe Verfahren wie oben unterworfen und dann in gefrorenem Zustand bei –80°C für mehr als 20 Stunden gehalten. Am Testtag wurden die gefrorenen Pellets aufgetaut und dann dem Homogenisierungs-Zentrifugierungs-Verfahren, wie es oben beschrieben wurde, zweimal unterworfen. Die auf diese Weise erhaltenen Pellets wurden in einem Puffer in einer Konzentration von 1 g (Nassgewicht) pro 25 ml Puffer suspendiert, was eine in dem Bindungsassay zu verwendende Membranprobe ergab.
Der Bindungsassay wurde durch das folgende Verfahren unter Verwendung von [³⁵S]TBPS (Endkonzentration: 0,4 nM) als einen markierten Liganden und Picrotoxin (Endkonzentration: 100 μM) als ein nicht-markierter Ligand in der Gegenwart von GABA (Endkonzentration: 1 μM) durchgeführt.
Eine Testverbindung (eine bekannte Menge), der [³⁵S]-markierte Ligand, die Membranprobe, GABA und ein Puffer wurden in ein Reagensglas (Endvolumen: 1 ml) gegeben. Die Reaktion wurde durch Zugabe der Membranprobe (200 μl) gestartet. Das Reagensglas wurde bei 25°C 90 Minuten lang inkubiert und die Reaktion wurde durch Filtration durch einen Whatman GF/B-Glasfaserfilter (der zuvor einen Tag lang in 0,01% Polyethylenimin eingetaucht wurde), der an eine Zellerntevorrichtung (hergestellt durch Brandell) angeschlossen worden war, terminiert und dadurch wurde die an den markierten Liganden gebundene Membran auf dem Filter gesammelt. Sofort wurde die gesammelte, an den markierten Liganden gebundene Membran dreimal mit einem eisgekühlten 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7, jeweils 5 ml) gewaschen. Nachfolgend wurde der Filter in eine Flüssigkeits-Szintillationsphiole überführt und dazu wurde ein flüssiges Szintillationsgemisch (ACS-II, hergestellt durch Amersham, USA, 10 ml) gegeben; man ließ das Gemisch für eine festgelegte Zeitdauer stehen. Danach wurde die Radioaktivität auf dem Filter durch einen Flüssigkeits-Szintillationszähler (2000CA-Typ, hergestellt durch Packard, USA) gemessen um die Gesamtbindungsmenge zu bestimmen. Getrennt wurden dieselben Verfahrensschritte in der Gegenwart von Picrotoxin wiederholt um die nicht-spezifische Bindungsmenge zu bestimmen. Die nicht-spezifische Bindungsmenge wurde von der Gesamtbindungsmenge abgezogen, was die spezifische Bindungsmenge ergab. Die Bin dungsaktivität der Testverbindung wurde durch ein Variationsverhältnis berechnet, d.h. ein Verhältnis der spezifischen Bindungsmenge der Testverbindung zur spezifischen Bindungsmenge bei einer Kontrolle (unter Verwendung eines Lösungsmittels).
(Bewertungskriterien)

+%-Wert

bedeutet das Anzeigen von inversen agonistischen Eigenschaften,

–%-Wert

bedeutet das Anzeigen von agonistischen Eigenschaften und

0%

bedeutet das Anzeigen von antagonistischen Eigenschaften.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 und Tabelle 6 gezeigt.
Tabelle 5 TBPS-Bindungstest
Tabelle 6
Experiment 3 Test auf Erhöhung der Aktivität auf Pentylentetrazolinduzierte Konvulsion
Es ist bekannt, dass inverse Benzodiazepinrezeptoragonisten die durch Pentylentetrazol induzierte Konvulsion erhöhen [vergleiche Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, Bd. 12, S. 951 (1988)]. Einige erfindungsgemäße Verbindungen wurden bezüglich der Aktivitäten der Erhöhung der Pentylentetrazol-induzierten Konvulsion getestet.
Eine Testverbindung (in den Arbeitsbeispielen beschriebene Verbindungen) wurde oral an männliche ddY-Mäuse (Gewicht: 22 bis 25 g, fünf Mäuse/Gruppe) in einer Menge von 5 bis 100 mg/kg verabreicht. Fünfzehn Minuten später wurde Pentylentetrazol (70 mg/kg; eine Menge, die keine tonische Konvulsion durch die Verbindung allein induziert) subkutan den Mäusen injiziert und die Mäuse wurden sofort bezüglich des Auftretens tonischer Konvulsion am Hinterbein 30 Minuten lang beobachtet. Die Effekte wurden durch die Anzahl der Mäuse unter fünf Mäusen bewertet, an denen Konvulsions-erhöhende Effekte beobachtet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt.
Tabelle 7
Wie in den obigen Ergebnissen gezeigt ist, zeigten Verbindungen, die die vorliegende Erfindung verkörpern, eine hoch selektive Affinität bezüglich des Benzodiazepinrezeptors und sind daher als ein Wirkstoff zur Einwirkung auf den Benzodiazepinrezeptor verwendbar. Obwohl einige der erfindungsgemäßen Verbindungen auch agonistische Eigenschaften aufweisen, sind die Verbindungen dieser Erfindung als ein inverser Agonist in besonderem Maße nützlich. Man erwartet, dass Verbindungen mit inversen agonistischen Eigenschaften auf von denen der Agonisten völlig verschiedenen klinischen Gebieten eingesetzt werden, beispielsweise als ein psychoanaleptischer Wirkstoff oder als ein Wirkstoff für die Behandlung von Dysmnesie bei seniler Demenz oder Alzheimerscher-Krankheit.
PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG DER VERBINDUNGEN DIESER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung können entweder oral, parenteral oder intrarektal verabreicht werden, wenn sie als ein Wirkstoff zur Einwirkung auf den Benzodiazepinrezeptor verwendet werden, vorzugsweise jedoch oral. Die Dosierung der Verbindungen schwankt gemäß der Art der Verabreichung, den Zuständen und dem Alter der Patienten oder der Arten der Behandlung (z.B. Prophylaxe oder Behandlung) und dergleichen, liegt jedoch üblicherweise im Bereich von 0,01 bis 10 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,02 bis 5 mg/kg/Tag.
Die vorliegenden Verbindungen können in der Form einer herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitung unter Beimischung eines herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels verabreicht werden. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel kann ein herkömmliches sein, das auf diesem Gebiet verwendet wird und nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung reagiert, beispielsweise Lactose, Glucose, Mannit, Dextran, Stärke, weißer Zucker, Magnesiumaluminatmetasilicat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Ionenaustauscherharz, Methylcellulose, Gelatine, Gummi arabicum, Hydroxypropylcellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Talk, Carboxyvinylpolymer, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, gereinigtes Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, flüssiges Paraffin, weißes Petrolatum, nichtionisches Tensid, Propylenglykol, Wasser und dergleichen.
Pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Sirups, Suspensionen, Suppositorien, Gele, Zubereitungen zur Injektion und dergleichen. Diese Zubereitungen können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Wenn eine flüssige Zubereitung hergestellt wird, kann sie vorher in der Form einer festen Zubereitung vorliegen, die bei Verwendung in Wasser oder einem Lösungsmittel gelöst oder suspendiert wird. Zusätzlich können Tabletten oder Granulate durch ein herkömmliches Verfahren beschichtet werden und Zubereitungen zur Injektion können hergestellt werden, indem die erfindungsgemäße Ver bindung (I) oder ein Säureadditionssalz davon in destilliertem Wasser zur Injektion oder einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst wird, nötigenfalls kann sie jedoch in einer isotonischen Lösung gelöst werden und ferner kann ein Mittel zur Einstellung des pH-Werts, ein Puffer. oder ein Konservierungsmittel dazu gegeben werden.
Diese pharmazeutischen Zubereitungen können die erfindungsgemäße Verbindung in einer Menge von mehr als 0,01 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 70 Gew.-%, enthalten und sie können andere pharmakologisch aktive Ingredientien enthalten.
BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Die Symbole in den Tabellen besitzen die folgenden Bedeutungen: Me: Methyl, Et: Ethyl, n-Pr: n-Propyl, i-Pr: Isopropyl, c-Pr: Cyclopropyl, n-Bu: n-Butyl, t-Bu: tert.-Butyl, Ph: Phenyl. Die Position der Substituenten ist ebenso angegeben, beispielsweise bedeutet 3-Me-Ph 3-Methylphenyl. Einige der in den Tabellen 28 bis 31 gezeigten Verbindungen sind nur zur Information aufgeführt; sie veranschaulichen in keiner Weise die Erfindung des beiliegenden Anspruchs 8.
Beispiel 1
Herstellung von 3-(5-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)on:

(1) Zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (4,17 g) in Wasser (50 ml) wurde Natriumcarbonat (3,18 g) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben. Zu der Lösung wurden hintereinander Ethanol (200 ml) und 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril (3,70 g) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang refluxiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde zum Rückstand Wasser gegeben und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wurde in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, wodurch 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-amidoxim (4,2 g) erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in der nächsten Reaktion eingesetzt, ohne dass sie gereinigt wurde.
(2) Zu einer Suspension des obigen Amidoxims (1,09 g), Natriumcarbonat (0,83 g) und Methylethylketon (200 ml) wurde Cyclopropancarbonylchlorid (0,57 g) unter Rühren und unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde Wasser zum Rückstand gegeben und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend getrocknet. Zu den resultierenden Kristallen wurde Dimethylformamid (DMF) (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei 130°C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde zum Rückstand Isopropanol gegeben und die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die resultierenden Kristalle wurden aus Ethanol/Chloroform um kristallisiert, was die Titelverbindung (0,65 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt: 259 bis 260°C.

Beispiele 2 bis 85
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, wodurch sich die Verbindungen der Beispiele 2 bis 85, wie sie in den Tabellen 8 bis 12 gezeigt sind, ergaben.
Tabelle 8
Tabelle 9
Tabelle 10
Tabelle 11
Tabelle 12
Beispiel 86
Herstellung von 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
Zu einer Lösung von Essigsäure (0,90 g) in DMF (100 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (2,43 g) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 70°C gerührt. Zu der Lösung wurde 1,2-Dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-amidoxim (3,10 g), das auf die gleiche Art und Weise wie in Beispiel 1(1) beschrieben hergestellt worden war, gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 70°C und weiter 1 Stunde bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt, zum Rückstand wurde Wasser gegeben, die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend getrocknet. Die resultierenden Kristalle wurden einer Silicalgelsäulenchromatographie unterzogen und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Die resultierenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (2,22 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 286–288°C. Hydrochlorid der Titelverbindung, Schmelzpunkt 281 bis 282°C (umkristallisiert aus Ethanol).
Beispiele 87 bis 172
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 86 beschrieben, wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele 87 bis 172, wie sie in den Tabellen 13 bis 17 gezeigt sind, ergab.
Tabelle 13
Tabelle 14
Tabelle 15
Tabelle 16
Tabelle 17
Beispiel 173
Herstellung von 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:
Zu einer Lösung von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (3,81 g) in DMF (50 ml) wurde N,N'-Carbonyldiimidazol (3,41 g) gegeben und das Gemisch wurde bei 70°C 4 Stunden lang gerührt. Zu der Lösung wurde Propionamidoxim (1,85 g) gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 70°C und weiter 2 Stunden lang bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt, zum Rückstand wurde Wasser gegeben, die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend getrocknet. Die resultierenden Kristalle wurden einer Kieselgelsäulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Die resultierenden Kristalle wurden aus Chloroform-Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (2,60 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 265 bis 268°C.
Beispiele 174 bis 307
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 173 beschrieben, wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele 174 bis 307, wie sie in den Tabellen 18 bis 24 gezeigt sind, ergab.
Tabelle 19
Tabelle 20
Tabelle 21
Tabelle 22
Tabelle 23
Tabelle 24
Beispiel 308
Herstellung von 3-(5-Ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on:

(1) Eine Lösung von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure (1,36 g) und N,N'-Carbonyldiimidazol (1,22 g) in DMF (50 ml) wurde 4 Stunden lang bei 70°C gerührt. Zu der Lösung wurde Propionylhydrazid (0,53 g) gegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt, zum Rückstand wurde Isopropanol gegeben und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Das Produkt wurde in dieser Reihenfolge mit Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was 1,2-Dihydro-N'-propionyl-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbohydrazid (1,21 g) als gelbe Kristalle ergab. Diese Verbindung wurde in der nächsten Reaktion eingesetzt, ohne gereinigt zu werden.
(2) Zu einer Suspension aus dem obigen Carbohydrazid (1,09 g), Triphenylphosphin (1,57 g) und Triethylamin (1,06 g) in Tetrahydrofuran (THF) (50 ml) wurde unter Eiskühlung tropfenweise Diethylazodicarboxylat (1,04 g) gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt, das Gemisch wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt und zum Rückstand wurde Isopropanol gegeben. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Die resultierenden Kristalle wurden einer Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit Chloroform-Methanol (50:1) eluiert. Die Kristalle wurden aus Ethanol umkristallisiert, was die Titelverbindung (0,21 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt > 300°C.

Beispiele 309 bis 368
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 308 beschrieben, wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Beispiele 309 bis 368, wie sie in den Tabellen 25 bis 27 gezeigt sind, ergab.
Tabelle 25
Tabelle 26
Tabelle 27
Beispiel 369
Herstellung von 1,2-Dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril:

(1) Ein Mischung aus Acetylaceton (41 ml), N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (106,2 ml) und THF (200 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der Rückstand tropfenweise zu einer Lösung, die durch Auflösen von metallischem Natrium (13,8 g) in Ethanol (600 ml) und Zugabe von Cyanoacetamid (33,6 g) hergestellt worden war, gegeben und das Gemisch wurde 1 Stunde lang refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden in Wasser (1 Liter) gelöst und dann mit 3 N Salzsäure schwach angesäuert. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Fil tration abgetrennt und aus DMF-Methanol umkristallisiert, was 5-Acetyl-6-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridincarbonitril (60 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 230°C.
(2) Eine Lösung aus dem obigen Carbonitril (30 g), N,N'-Dimethylformamiddimethylacetal (25 ml) und DMF (150 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle und Ammoniumacetat (21,9 g) wurden zu DMF (300 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, zum Rückstand wurde Wasser gegeben, die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus DMF umkristallisiert, was die Titelverbindung (Verbindung Nr. 1) (25 g) als farblose Kristalle ergab. Schmelzpunkt 278°C.

Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 369 beschrieben, wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Verbindungs-Nrn. 2 bis 43, wie sie in den Tabellen 28 bis 29 gezeigt sind, ergab. Tabelle 28

* nur zur Information Tabelle 29

* nur zur Information

Beispiel 370
Herstellung von 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure:
Ein Gemisch aus 1,2-Dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naphthyridin-3-carbonitril (10,0 g), Ethanol (300 ml) und 10 N NaOH (300 ml) wurden über Nacht refluxiert. Nach dem Abküh len wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäure neutralisiert, die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, in dieser Reihenfolge mit Wasser, Isopropanol und Diisopropylether gewaschen und nachfolgend getrocknet, was die Titelverbindung ergab (Verbindung Nr. 44) (10,5 g) als blassgelbe Kristalle. Schmelzpunkt 278°C.
Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 370 beschrieben, wurden die entsprechenden Ausgangsmaterialien umgesetzt, was die Verbindungen der Verbindungs-Nrn. 45 bis 86, wie sie in den Tabellen 30 bis 31 gezeigt sind, ergab. Tabelle 30

* nur zur Information

* nur zur Information

3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on	5 g
Maisstärke	57 g
Lactose	10 g
Kristalline Cellulose	25 g
Hydroxypropylcellulose	2 g
Leichtes Siliciumdioxid	0,5 g
Magnesiumstearat	0,5 g

Gemäß einer herkömmlichen Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, was Körnchen ergibt, die in 1000 Kapseln gepackt werden, was eine Kapselzubereitung (jeweils 100 mg) ergibt. Zubereitung 2: Tabletten

3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on	5 g
Maisstärke	20 g
Lactose	30 g
Hydroxypropylcellulose	5 g
Niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose	10 g

Gemäß einer herkömmlichen Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, leichtes Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden zugegeben und das Gemisch wurde tablettiert, was Tabletten ergibt, die 5 mg des aktiven Ingrediens in jeder Tablette enthalten. Zubereitung 3: Pulver:

3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)on 5 g

Maisstärke 173 g

Lactose 300 g

Hydroxypropylcellulose 20 g
Gemäß einer herkömmlichen Methode werden die obigen Komponenten vermischt und geknetet, pulverisiert und dazu wird leichtes Siliciumdioxid (q.s.) gegeben, was eine 50-Trituration ergibt.
INDUSTRIELLE ANWENDUNG
Die Verbindungen dieser Erfindung besitzen eine hoch selektive Affinität zum Benzodiazepinrezeptor und sind als ein Wirkstoff zur Einwirkung auf Benzodiazepinrezeptor ver wendbar. Obwohl einige der Verbindungen dieser Erfindung agonistische Eigenschaften besitzen, sind die Verbindungen dieser Erfindung als ein inverser Agonist in besonderem Maße nützlich. Man erwartet, dass die Verbindungen, die inverse agonistische Eigenschaften besitzen, in zu denen der Agonisten vollständig unterschiedlichen klinischen Gebieten eingesetzt werden, beispielsweise als psychoanaleptischer Wirkstoff oder als ein Wirkstoff zur Behandlung von Dysmnesie bei seniler Demenz oder Alzheimerscher-Krankheit.

Claims

5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat der folgenden Formel (I)
worin Het eine Oxadiazolylgruppe ist, R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Cyclo-C₃-C₆-alkylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine C₂-C₆-Alkenylgruppe, eine C₂-C₆-Alkinylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxygruppe, eine C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-alkylgruppe, eine Hydroxy-C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Trifluormethoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt sind, oder eine 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe ist, die 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt sind, wobei die heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe ausgewählt sind, und R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₆-Alkylgruppe, eine Cyclo-C₃-C₆-alkylgruppe, eine Cyclo-C₃-C₆-alkylmethylgruppe, eine C₂- C₆-Alkenylgruppe, eine Cyclo-C₅-C₆-alkenylgruppe, eine C₂-C₆-Alkinylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls jeweils mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Trifluormethoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt sind, oder eine 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe ist, die 1 bis 2 Heteroatome enthält, die aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt sind, wobei die heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe und einer Aminogruppe ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe oder eine C₂-C₃-Alkenylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₄-Alkylgruppe, eine C₃-C₆-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, die gegebenenfalls jeweils mit einem Substituenten substituiert ist, der aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe und einer Trifluormethoxygruppe ausgewählt ist, oder eine 5- oder 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe ist, die ein Heteroatom enthält, das aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt ist, wobei die heteroaromatische Gruppe mit einem Halogenatom substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe ist und R² ein Wasserstoffatom, eine C₁-C₃-Alkylgruppe, eine C₃-C₄-Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, die mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe und einer Trifluormethoxygruppe ausgewählt ist, oder eine 5- bis 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe ist, die ein Heteroatom enthält, das aus einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom ausgewählt ist, und wobei die heteroaromatische Gruppe gegebenenfalls mit einem Halogenatom substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
5-substituiertes 3-Oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on-Derivat, das aus den folgenden Verbindungen oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz davon ausgewählt ist: 3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyclopropyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(5-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyiridin-2(1H)-on, 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorophenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(3-Methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, 3-(3-Ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on, und 3-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-thienyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on.
3-(5-Methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einwirkung auf einen Benzodiazepin-Rezeptor, das die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 unter Beimischung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Verdünnungsmittels umfasst.
Arzneimittel zur Einwirkung auf einen Benzodiazepin-Rezeptor, das als aktives Ingredienz die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 umfasst.
1,6-Naphthyridin-2(1H)-on-Derivat der Formel (I'):
worin R eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine C₁-C₆-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe, die einen Substituenten hat, der aus einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Cyanogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt ist, ist, und R² eine C₂-C₆-Alkenylgruppe, eine Cyclo-C₅-C₆-alkenylgruppe, eine C₂-C₆-Alkinylgruppe oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, die beide mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die aus einem Halogenatom, einer C₁-C₃-Alkylgruppe, einer Trifluormethylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer C₁-C₃-Alkoxygruppe, einer Trifluormethoxygruppe, einer Cyanogruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe ausgewählt sind.