DE69826845T2

DE69826845T2 - Verfahren zur herstellung von arylsulfonylchlorid

Info

Publication number: DE69826845T2
Application number: DE69826845T
Authority: DE
Inventors: John Philip HOGAN
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1997-03-07
Filing date: 1998-03-03
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2018-03-04
Also published as: ATE278651T1; DE69826845D1; PT973704E; EP0973704B1; AU6630098A; DK0973704T3; US6531605B1; GB9704762D0; WO1998040332A1; EP0973704A1; ES2227807T3; JP4046360B2; US6943254B2; US20030162973A1; JP2001514648A; ZA981933B

Description

Diese Erfindung betrifft ein neues chemisches Verfahren und insbesondere ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Pyridinsulfonylchloriden und bestimmten Benzolsulfonylchloriden.
Pyridinsulfonylchloride und Benzolsulfonylchloride eignen sich zur Herstellung von Verbindungen mit einer Vielzahl von Verwendungen, wie bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Herbiziden. Beispielsweise eignet sich 2-Chlor-3-sulfonylchlorid besonders zur Herstellung der Endothelin-Antagonisten, die in der internationalen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. WO 96/40681, beschrieben sind.
Es ist eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Pyridinsulfonylchloriden (wie 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid) und Benzolsulfonylchloriden bekannt. Ein solches Verfahren beinhaltet die Umsetzung des Diazoniumsalzes des entsprechenden Aminopyridins (wie 3-Amino-2-chlorpyridin) oder des aromatischen Diamins in der Gegenwart von Essigsäure und unter Verwendung von CuCl oder CuCl₂ als Katalysator, gefolgt von der Isolation des Produkts durch Lösungsmittel-Extraktion. Ein solches Verfahren ist in WO 96/40681 und in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 733629 und 618209 beschrieben. Ähnliche Verfahren sind in Synthesis, (1969) 6, Nr. 1, S. 3–10 und Rec. Trav. Chim. (1965), 84, S. 24–29 und DE-C-859 461 beschrieben.
Ein Nachteil bei der Durchführung diese Verfahrens im großen Maßstab ist die Schwierigkeit, die mit der Isolation des Produkts ohne Verunreinigungen am Ende der Reaktion einhergeht. Es ist insbesondere im großen Maßstab oft schwierig, das Produkt frei von Essigsäure zur erhalten, oder die Hydrolyse des Produkts zur entsprechenden Sulfonsäure bei der Aufarbeitung zu verhindern. Ein weiterer Nachteil bei der Durchführung dieses Verfahrens im großen Maßstab ist die Verwendung des gasförmigen Reagenzes Schwefeldioxid. Diese Nachteile machen dieses Verfahren für einen Betrieb im kommerziellen Maßstab uninteressant.
Überraschenderweise wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Pyridinsulfonylchloriden und bestimmten Benzolsulfonylchloriden entdeckt, das die Verwendung von Essigsäure und Schwefeldioxidgas umgeht, und das die Isolationsprobleme des bekannten Verfahrens bewältigt.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinsulfonylchlorids oder eines Benzolsulfonylchlorids bereitgestellt, wobei der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, umfassend das Umsetzen des Diazoniumsalzes eines Aminopyridins oder Aminobenzols, wobei der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, mit einem Gemisch aus Thionylchlorid in Wasser, in der Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators.
Ein besonderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Pyridinsulfonylchlorids, umfassend das Umsetzen des Diazoniumsalzes eines Aminopyridins mit einem Gemisch von Thionylchlorid in Wasser in der Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators.
Ein weiterer besonderer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Benzolsulfonylchlorids, wobei der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen (insbesondere ein oder zwei elektronenentziehende Gruppen) trägt, umfassend das Umsetzen des Diazoniumsalzes eines Aminobenzols, wobei der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, mit einem Gemisch von Thionylchlorid in Wasser in der Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators.
Man schätzt, dass bei Bezugnahme auf ein Pyridinsulfonylchlorid oder ein Aminopyridin der Pyridinring unsubstituiert sein kann oder einen oder mehrere Substituenten tragen kann. Ein bestimmter Substituent umfasst beispielweise einen elektronenentziehenden Substituenten.
Ein bevorzugter Elektronenübertragungskatalysator umfasst beispielsweise Kupfer(II)chlorid (CuCl₂) und Kupfer(I)chlorid (CuCl) insbesondere letzteres. Vorzugsweise werden 0,012 bis 0,05 Äquivalente Katalysator (pro Äquivalent der Aminoverbindung) verwendet.
Es ist gut bekannt, dass funktionelle Gruppen oder Substituenten als elektronenentziehende (–I) oder elektronenspendende (+I) Gruppen relativ in Bezug auf Wasserstoff unterteilt werden, wie von J. March in Advanced Organic Chemistry, 4. Aufl., Wiley & Sons offenbart. Auf übliche elektronenentziehende Gruppen wird in der vorstehenden Veröffentlichung Bezug genommen, oder diese sind dort aufgeführt, und diese sind hiermit durch Bezugnahme aufgenommen. Besondere elektronenentziehende Gruppen beinhalten beispielsweise Chlor, Brom, Cyano, Nitro, und Carboxy.
Die Herstellung des Diazoniumsalzes eines primären aromatischen Amins über die Umsetzung des Amins mit salpetriger Säure ist im Fachgebiet der organischen Chemie gut bekannt. Für das erfindungsgemäße Verfahren wird die salpetrige Säure am besten in situ durch das herkömmliche Verfahren zur Umsetzung eines Alkalimetallnitrits, insbesondere Natriumnitrits, mit einer Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, in der Gegenwart einer Aminoverbindung, erzeugt. Die Diazotierungsreaktion erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von etwa +5 bis –10°C, und vorzugsweise bei etwa +1 bis –4°C. Vorzugsweise werden etwa 1 bis 1,2 Äquivalente Alkalimetallnitrit und 3 bis 20 (stärker bevorzugt 11 bis 13) Äquivalente konzentrierte (etwa 36%) Salzsäure (pro Äquivalent der Aminoverbindung) verwendet. Ist das Ausgangsmaterial ein Aminobenzol, das eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, wird das Amin vorzugsweise vor dem Kühlen und der Zugabe der wässrigen Natriumnitrit-Lösung zur Mineralsäure gegeben, und das Gemisch für 10 bis 60 min bei 30 bis 50°C erhitzt (um eine vollständige Salzbildung zu gewährleisten). Die zugeführte Wassermenge zum Lösen des Natriumnitrits liegt gewöhnlich zwischen 1 bis 5 Volumina, bezogen auf das Eingangsgewicht der Aminoverbindung, obwohl festes Nitrit als Alternative portionsweise zu dem Gemisch des Amins in Salzsäure gegeben werden kann. Vorzugsweise wird die so erzeugte Diazoniumsalzlösung oder -aufschlämmung wegen der Instabilität des Diazoniumsalzes unmittelbar nach der Herstellung verwendet, wobei die Temperatur der Lösung oder der Aufschlämmung bei der Zugabe auf etwa +1 bis –4°C gehalten wird.
Vorzugsweise werden 2 bis 12 Äquivalente Thionylchlorid pro Äquivalent Aminoverbindung, und insbesondere 4 bis 5 Äquivalente verwendet.
Die zugeführte Wassermenge für die Auflösung von Thionylchlorid ist vorzugsweise zwischen 5 bis 30 Volumina (und stärker bevorzugt 10 bis 20 Volumina) Wasser, bezogen auf das Eingangsgewicht der Aminoverbindung.
Das Gemisch aus Thionylchlorid und Wasser wird vorzugsweise vor der Reaktion mit dem Diazoniumsalz bei 18 bis 25°C, und geeigneterweise bei etwa Umgebungstemperatur, für 1 bis 48 Std. und geeigneterweise 15 bis 20 Std. (beispielsweise über Nacht) gehalten.
Die Lösung des Diazoniumsalzes wird vorzugsweise über einen so kurzen Zeitraum wie möglicht zugegeben, was damit übereinstimmt, dass man die exotherme Reaktion bei einer Temperatur zwischen –10 und +5°C, vorzugsweise zwischen –4 und +1°C hält. Nach der Zugabe wird die Reaktion vorzugsweise für etwa 15 bis 90 min bei etwa dieser Temperatur gehalten.
Das Produkt kann durch Extraktion in einem geeignetes Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoff, chloriertem Kohlenwasserstoff oder einem Ether-Lösungsmittel, das mit Wasser unmischbar ist, wie Dichlormethan, Diethylether oder vorzugsweise Toluol, isoliert werden. Das Fehlen von Essigsäure im Reaktionsgemisch bedeutet, dass die Schwierigkeiten mit dem Vorhandensein von Essigsäure in dem Lösungsmittel-Extrakt (und ihrer anschließenden Entfernung) vermieden werden. Der Vorteil der Verwendung von Toluol als Extraktions-Lösungsmittel ist, dass der Extrakt mit Wasser gewaschen werden kann, und jegliche Restspuren von Wasser und eingeschlossener HCl durch azeotrope Destillation entfernt werden, so dass ein Produkt als Lösung in Toluol erhalten wird, das direkt in einer anschließenden Reaktion verwendet werden kann, oder das Toluol kann unter Vakuum entfernt werden, so dass das Produkt erhalten wird, das in hoher Reinheit, beispielsweise aus einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie n-Hexan, Isohexan oder Cyclohexan umkristallisiert werden kann.
Wenn das Produkt ein festes Sulfonylchlorid ist, kann es alternativ aus dem Reaktionsgemisch ausfallen und durch Filtration statt durch Lösungsmittel-Extraktion gesammelt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung von 2-Halogenpyridin-3-sulfonylchloriden, wie 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid.
Ein weiterer überraschender Vorteil, der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren bei der Verwendung zur Herstellung von 2-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid einhergeht, ist, dass das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in hoher Reinheit als freie Base ausfällt, und durch Filtration gesammelt werden kann. Man nimmt an, dass sämtliche bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-3-pyridinsulfonylchlorid aus dem Diazoniumsalz von 3-Amino-2-chlorpyridin die Isolation durch Extraktion erfordern, und zwar wegen der Verwendung der Essigsäure in der Reaktion.
Die vorliegende Erfindung stellt ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Endothelin-Antagonisten bereit, die in WO 96/40681 offenbart sind, welche hiermit durch Bezugnahme aufgenommen ist.
Somit stellt die Erfindung gemäß einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei R (1-4C)-Alkyl oder Carboxy(1-4C)Alkyl ist, umfassend die Schritte:

(a) Umsetzen des Diazoniumsalzes von 3-Amino-2-chlorpyridin mit einem Gemisch aus Thionylchlorid in Wasser in Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators, so dass man 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid erhält;
(b) Umsetzen von 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid mit Isobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel, so dass man 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid erhält;
(c) Umsetzen von 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid mit einer Borsäure der Formel II
(oder einem Anhydrid oder Ester davon) in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Palladium(0)-, Palladium (II)-, Nickel(0)- oder Nickel(II)-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel; gefolgt vom Entfernen der Isobutoxycarbonyl-Schutzgruppe;

Der Schritt (a) kann wie vorstehend beschrieben durchgeführt werden.
Der Schritt (b) kann beispielsweise durchgeführt werden mit einem Alkalimetallhydrid (wie Natrium- oder Kaliumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, Pyridin oder Toluol. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 0 bis 70°C. Ein typisches Beispiel von Schritt (b) ist in Beispiel 1(ii) von WO 96/40681 beschrieben. Die Verbindung Isobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamat kann beispielsweise wie in Beispiel 1 von WO 96/40681 beschrieben erhalten werden.
In Schritt (c) umfassen geeignete Katalysatoren beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)nickel(0), Bis(triphenylphosphin)nickel(II)chlorid, Nickel(II)chlorid, Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Palladium(II)chlorid und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), wobei letzteres ein bevorzugter Katalysator ist. Eine geeignete Basis zur Verwendung in der Reaktion ist beispielsweise ein Alkalimetallalkoxid (wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid), ein Alkalimetallhydroxid (wie Natrium- oder Kaliumhydroxid), ein Alkalimetallcarbonat (wie Natrium- oder Kaliumcarbonat) oder eine organische Base (wie Tri(1-6)alkylamin), beispielsweise Triethylamin). Von diesen ist Natriumcarbonat eine bevorzugte Base. Die Kupplung erfolgt gewöhnlich in der Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffs (wie Toluol oder Xylol), eines Ethers (wie Dioxan oder Tetrahydrofuran), eines (1-4C)-Alkohols (wie Methanol, Ethanol oder Butanol), Wasser oder Gemischen davon (beispielsweise ein Gemisch von Toluol, Ethanol und Wasser, das bevorzugt ist). Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 150°C, und geeigneterweise bei oder etwa bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittel-Gemischs. Die Beispiele von Schritt (c) sind in WO 96/40681, in den Beispielen 1(iii), 11(ii), 12(ii), 13(ii), 14(ii), 58(vii) und 64(iv) davon beschrieben. Alternativ kann die Kupplung mit einer Quelle für Fluoridionen unter wässrigen Bedingungen beispielsweise unter Verwendung von Kaliumfluorid in einem Gemisch von Toluol und Wasser unter Rückfluss analog zu Beispiel 30(ii) von WO 96/40681 durchgeführt werden.
Die Entfernung der Isobutoxycarbonyl-Schutzgruppe kann nach der Isolation des geschützten Produkts unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wie durch Einsatz von Natriumhydroxid oder -alkoxid (beispielsweise Methoxid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol (beispielsweise wie in den Beispielen 1, 11, 12, 13, 14, 58 und 64 von WO 96/40681 beschrieben). Alternativ kann die Isobutoxycarbonylgruppe durch In-situ-Hydrolyse entfernt werden, beispielsweise durch Zugabe von mehr Wasser zum Reaktionsgemisch.
Das Verfahren eignet sich besonders zur Herstellung der Verbindung der Formel I, in der R 2-Carboxy-2-methylpropyl ist.
Gemäß einem weitern Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit, wobei R 1,3,4-Oxadiazol-2-yl ist, umfassend die vorstehenden Schritte (a) und (b), gefolgt von den zusätzlichen Schritten:

(i) Umsetzen von 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid mit 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure (oder einem Anhydrid oder Ester davon) in der Gegenwart einer Quelle für Fluoridionen unter wässrigen Bedingungen, so dass man N-(Isobutoxycarbonyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid erhält;
(ii) Entfernen der Isobutoxycarbonyl-Schutzgruppe;
(iii) Umwandeln der Methylester-(-CO.OCH₃)-Gruppe in das entsprechende Hydrazid (-CONHNH₂); und
(iv) Umwandeln der Hydrazidgrupppe in eine 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Einheit;

Der Schritt (i) kann beispielsweise durch Verwendung von Kaliumfluorid als Quelle für das Fluoridion und durch den Einsatz eines Gemischs von Xylol, Methanol und Wasser oder eines Gemischs von Toluol und Wasser als Lösungsmittel durchgeführt werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise bei der Rückflusstemperatur des eingesetzten Lösungsmittel-Gemischs durchgeführt. Ein übliches Beispiel für Schritt (i) ist in Beispiel 30(ii) von WO 96/40681 beispielhaft aufgeführt.
Der Schritt (ii) kann beispielsweise unter basischen Bedingungen durchgeführt werden, wie durch Verwendung eines Gemischs von Methanol und wässrigem Ammoniak oder Natriummethoxid in Methanol. Es kann durchgeführt werden, nachdem zuerst das in (i) erhaltene Produkt isoliert wird (wie in Beispiel 32 von WO 96/40681 veranschaulicht), oder das Reaktionsgemisch aus (i) kann mit Wasser und der organischen Phase gesondert verdünnt und filtriert werden, und das Filtrat mit Methanol verdünnt werden, gefolgt von der Zugabe von wässrigem Ammoniak. Das Produkt kann dann durch Zugabe von Wasser und Fällung durch Zugabe von Essigsäure isoliert werden. Der Schritt (iii) kann beispielsweise durch Umsetzen des Produktes von Schritt (ii) mit Hydrazinhydrat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan und Wasser durchgeführt werden. Das Hydrazid fällt als Hydrazinsalz und kann durch Zugabe der wässrigen Salzsäure in das freie Hydrazid umgewandelt werden und durch Filtration isoliert werden. Der Schritt (iv) kann beispielsweise durch Rückfluss eines Gemischs des Produkts von Schritt (iii) in überschüssigem Triethylorthoformiat für 24 Std. durchgeführt werden. Das Produkt fällt beim Kühlen aus.
Alternativ können die Schritte (ii), (iii) und (iv) durch Umsetzen des Produkts von Schritt (i) mit Hydrazinhydrat unter Rückfluss in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, gefolgt von Halten eines Gemischs des gefällten Produkts unter Rückfluss in überschüssigem Triethylorthoformiat, wie in Beispiel 36 von WO 96/40681.
Die Erfindung wird nachstehend anhand der folgenden nicht-einschränkenden Beispiele veranschaulicht, in denen, wenn nicht anders aufgeführt:

(i) die Ausbeuten den Leser nur unterstützen sollen, und diese nicht notwendigerweise das durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erzielbare Maximum sind;
(ii) die ¹H-NMR-Spektren bei 270 MH₂ in CDCl₃ mit Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard bestimmt wurden und als chemische Verschiebungen (Delta-Werte) in Teilen pro Million relativ zum TMS mittels herkömmlicher Abkürzungen für die Bezeichnung der Haupt-Peaks ausgedrückt sind: s, Singulett; m, Multiplett; t, Triplett; br, breit; d, Dublett.

Beispiel 1
Schritt 1
Thionylchlorid (42 ml) wurde über 60 min tropfenweise zu Wasser (250 ml), gekühlt auf 0°C, gegeben, wobei die Temperatur des Gemischs zwischen 0 bis 7°C gehalten wurde. Man ließ die Lösung über 17 Std. auf 18°C aufwärmen. Kupfer(I)chlorid (0,151 g) wurde zu dem Gemisch gegeben, und die resultierende gelbgrüne Lösung wurde mit einem Eis/Aceton-Bad auf –3°C gekühlt.
Schritt 2
36% w/w Salzsäure (135 ml) wurde unter Rühren zu 3-Amino-2-chlorpyridin (17,3 g) gegeben, wobei die Temperatur des Gemischs unter 30°C mittels Kühlen mit Eis gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eis/Aceton-Bad auf –5°C gekühlt, und eine Lösung von Natriumnitrit (10,0 g) in Wasser (40 ml) wurde tropfenweise über 45 min dazu gegeben, wobei die Temperatur des Reaktionsgemischs zwischen –5 und 0°C gehalten wurde. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf –2°C gekühlt und 10 min lang gerührt.
Schritt 3
Die Aufschlämmung von Schritt 2 wurde auf –5°C gekühlt und zu der aus Schritt 1 erhaltenen Lösung über 95 min gegeben, wobei die Reaktionstemperatur zwischen –3°C bis 0°C gehalten wurde. (Die Aufschlämmung von Schritt 2 wurde während der Zugabe bei –5°C gehalten). Mit fortschreitender Zugabe begann ein Feststoff auszufallen. Als die Zugabe beendet, wurde das Reaktionsgemisch für 75 min bei 0°C gerührt. Der suspendierte Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser gewaschen (2 × 125 ml) und unter Vakuum bei weniger als 35°C getrocknet, so dass 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid (19,6 g; 70% Ausbeute), Schmp. 42°C, erhalten wird; NMR: 7,50–7,60 (m, 1H), 8,45–8,50 (m, 1H), 8,72–8,75 (m, 1H).
Alternativ wurde das Produkt durch Extraktion des kalten Reaktionsgemischs mit Toluol (100 ml), Waschen mit Wasser (2 × 100 ml) und Trocknen des Toluolextrakts durch azeotrope Destillation bei reduziertem Druck (300 mm Hg) isoliert. Die getrocknete Toluol-Lösung des Produktes wurde dann direkt in der anschließenden Reaktion verwendet.
Beispiel 2–10
Mit einem Verfahren, das zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren analog ist, wurden ausgehend von einer angemessenen Menge des geeigneten Aminopyridins oder Aminobenzols die folgenden Sulfonylchloride erhalten.
Bemerkungen

(1) 3-Pyridinsulfonylchlorid ist ein Öl, das in dem Reaktionsgemisch löslich war und durch Extraktion in Dichlormethan isoliert wurde.
(2) In den Beispielen 4–10 fielen die gleichen Hydrochloride als Feststoffe während der Zugabe des Amins zur wässrigen Salzsäure aus. Zur Gewährleistung der vollständigen Salzbildung wurde das Gemisch vor dem Kühlen und Zugeben der wässrigen Natriumnitrit-Lösung für bis zu 60 min bei 30 bis 50°C erhitzt.
(3) In den Beispielen 4, 5, und 9 wurden die Produkte in 2 Ausbeuten erhalten. Die zweite Ausbeute fiel aus der vereinigten Mutterlauge und den Waschfiltraten aus.
(4) In den Beispielen 4, 8, und 9 fielen die Produkte aus ihren jeweiligen Reaktionsgemischen aus, nachdem man diese auf 20°C aufwärmen ließ und bei dieser Temperatur für 65, 17 bzw. 27 Std. rührte.
(5) In Beispiel 6 fiel das Produkt zu Beginn aus dem Reaktionsgemisch als Öl aus, das während des Rühr-Zeitraums vor der Filtration kristallisierte.
(6) In Beispiel 8 wurde das NMR-Spektrum in d₃-Acetonitril bestimmt.
(7) In den Beispielen 2–10 wurde das Kupfer(I)chlorid vor dem Kühlen und der Thionylchlorid-Zugabe in Wasser gelöst.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Pyridinsulfonylchlorids oder eines Benzolsulfonylchlorids, wobei der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, umfassend das Umsetzen des Diazoniumsalzes eines Aminopyridins oder Aminobenzols, in dem der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt, mit einem Gemisch aus Thionylchlorid in Wasser, in Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Pyridinsulfonylchlorids.
Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Benzolsulfonylchlorids, in dem der Benzolring eine oder mehrere elektronenentziehende Gruppen trägt.
Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der Elektronenübertragungskatalysator Kupfer(II)chlorid oder Kupfer(I)chlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid.
Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung eines Benzolsulfonylchlorids, in dem der Benzolring 1 oder 2 Chlor-, Brom-, Cyano-, Nitro- oder Carboxygruppen trägt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Sulfonylchlorid durch Filtration aus dem Reaktionsgemisch gesammelt wird.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wobei R (1-4C)-Alkyl oder Carboxy(1-4C)alkyl ist, umfassend die Schritte: (a) Umsetzen des Diazoniumsalzes von 3-Amino-2-chlorpyridin mit einem Gemisch aus Thionylchlorid in Wasser in Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators, so dass man 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid erhält; (b) Umsetzen von 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid mit Isobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel, so dass man 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid erhält; (c) Umsetzen von 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid mit einer Borsäure der Formel II
(oder einem Anhydrid oder Ester davon) in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Palladium(0)-, Palladium(II)-, Nickel(0)- oder Nickel(II)-Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel; gefolgt vom Entfernen der Isobutoxycarbonyl-Schutzgruppe; wonach, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzen mit der geeigneten Säure oder Base erhalten wird, was ein physiologisch annehmbares Ion ergibt, oder durch ein anderes herkömmliches Salzbildungsverfahren.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei R 1,3,4-Oxadiazol-2-yl ist, umfassend (a) Umsetzen des Diazoniumsalzes von 3-Amino-2-chlorpyridin mit einem Gemisch aus Thionylchlorid in Wasser, in Gegenwart eines Elektronenübertragungskatalysators, so dass man 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid erhält; (b) Umsetzen von 2-Chlorpyridin-3-sulfonylchlorid mit Isobutyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)carbamat in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids in einem inerten Lösungsmittel, so dass man 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid erhält. (c) Umsetzen von 2-Chlor-N-isobutoxycarbonyl-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridinsulfonamid mit 4-Methoxycarbonylphenylborsäure (oder einem Anhydrid oder Ester davon) in Gegenwart einer Quelle für das Fluoridion und unter wässrigen Bedingungen, so dass man N-(Isobutoxycarbonyl)-2-(4-methoxycarbonylphenyl)-N-(3-methoxy-5-methylpyrazin-2-yl)pyridin-3-sulfonamid erhält; (d) Entfernen der Isobutoxycarbonyl-Schutzgruppe; (e) Umwandeln der Methylester(-CO.OCH₃)-Gruppe in das entsprechende Hydrazid (-CONHNH₂); und (f) Umwandeln der Hydrazidgruppe in eine 1,3,4-Oxadiazol-2-yl-Einheit, wonach, wenn ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I erforderlich ist, es durch Umsetzen mit der geeigneten Säure oder Base erhalten wird, so dass ein physiologisch annehmbares Ion erhalten wird, oder durch ein anderes herkömmliches Salzbildungsverfahren.