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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Verwenden dieser
Zusammensetzungen zum Behandeln von Patienten auf Tabakabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeit,
um die Auswirkungen von Nikotinentzug zu lindern und die Endresultate
weiterer Therapien zum Aufgeben des Rauchens zu verbessern. Jedes
Mittel der offengelegten pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzt
einen eigenen Wirkmechanismus, wobei die kombinierten Arzneimittel
bei gleichzeitig erfolgender Verabreichung im Vergleich mit bereits
bestehenden Therapien unerwartete Vorteile zur Verfügung stellen.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Tabakabhängigkeit stellt die wesentlichste vorhersagbare
Ursache für
Krankheit und Tod in unserer Gesellschaft dar und ist jedes Jahr
für mehr
als 400.000 Todesfälle
verantwortlich. Derzeit raucht einer von 5 Amerikanern Zigaretten,
was allein in den Vereinigten Staaten fast 50 Millionen Raucher
ausmacht. Die Hälfte
aller Raucher wird an Krankheiten sterben, die unmittelbar mit Tabakgebrauch
in Beziehung stehen, und viele Raucher werden eine beträchtliche
Morbidität
erleiden. Annähernd
15 Millionen Raucher versuchen das Rauchen aufzugeben, aber nur
eine Million von ihnen jährlich
schafft es, das Rauchen aufzuhören.
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A. Nikotinabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeitstherapie
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Eine große Menge von Anhaltspunkten
unterstützt
die Ansicht, daß Menschen
wegen der verstärkenden
Effekte von Nikotin weiterhin rauchen. Relevante Untersuchungsergeb nisse
beinhalten den Umstand, daß Raucher,
denen zuvor der Zugang zu Zigaretten verwehrt gewesen war, höhere Nikotinkonzentrationen
auswählen
werden, wenn es ihnen gestattet ist, den Nikotingehalt eines jeden
Zuges zu steuern, oder wenn ihnen ein zentral wirkender Nikotinantagonist
verabreicht wird. Des weiteren verabreichen sich Raucher wie auch
Tiere unter bestimmten Bedingungen Nikotin intravenös.
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Die gratifizierenden psychopharmakologischen
Effekte von Nikotin sind mannigfaltigt. Sie umfassen Beruhigung,
Gewichtsverlust, verringerte Reizbarkeit, verringertes Verlangen
nach Zigaretten und anderen Tabakprodukten, erhöhte Wachsamkeit, und verbessertes
kognitives Funktionieren. Diese Effekte umfassen in bestimmtem Maße die Erleichterung
von Entzugssymptomen, die man als eine negative Bestätigung durch
Nikotin auffassen kann. Einige Effekte (z. B. verbesserte Aufmerksamkeit)
wurden jedoch in nicht-abhängigen
Tieren nachgewiesen (Rose, 1996 Rev. Med. 47: 493).
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In Tabakrauch inhaliertes Nikotin
wird rasch absorbiert und tritt in den Lungenkreislauf ein, so daß es das
Gehirn innerhalb einiger Sekunden erreicht. Eine Zigarette führt venösem. Blut
5–30 ng
Nikotin pro Milliliter zu (Rose, 1996). Nikotin besitzt eine Stoffwechselhalbwertzeit
von ungefähr
2 Stunden, wobei Cotinin das Hauptstoffwechselprodukt ist. Weitere
Mechanismen der Nikotinzufuhr, wie etwa Schnupftabak und das Pfeifen-
und Zigarrenrauchen, erzeugen die gleichen Effekte, sobald sie sich
im Blutstrom befinden.
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Nikotin ist eine starke psychoaktive
Droge, die den gleichen Gehirnpfad wie Kokain und weitere Psychostimulantien
aktiviert, welche mit Drogen assoziierte Toleranz- und Entzugseffekte
hervorrufen. Bei Rauchern führen das
rasche Einsetzen einer Wirkung im Zentralnervensystem sowie die
kurze Halbwertzeit von Nikotin dazu, daß schnell eine Toleranz entwickelt
und eine optimale Umgebung für
die Entwicklung einer Nikotinabhängigkeit
geschaffen wird.
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Von mehreren Pharmakotherapien wurde nachgewiesen,
daß sie
beim Aufgeben des Rauchens effektiv sind. Diese umfassen Nikotinersatztherapien
(NRTs = Nicotine Replacement Therapies). Diese NRTs haben die Form
von Kaugummi, Transdermalpflaster, Nasenspray, und Inhalationsmittel. Das
erste von der FDA zugelassene Pharmazeutikum, das einen Nikotinersatz
zur Verfügung
stellte, war Nicorette ® (Nikotinpolacrilex),
eine Kaugummiformulierung, die 2 mg und später 4 mg Nikotin pro Stück enthielt.
Der Kaugummi führte
Nikotin durch Aufnahme im Mund im Anschluß an das Kauen zu.
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Nicht auf Nikotin beruhende pharmakologische
Therapien sind eine erst später
entwickelte Methode zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit.
Mögliche
Reagenzien umfassen Nikotinblockadetherapie, Arzneimittel mit serotonergischer
Neurotransmission, Antidepressiva, Anxiolytika, Clonidin und atemwegssensorischer
Ersatz (Rose, 1996; und Cinciripini et al., 1998 Oncology 12: 249256).
Eine Nikotinblockadetherapie (auch als Nikotinrezeptorantagonisten
bezeichnet) verwendet Verbindungen, die Nikotinrezeptoren besetzen
und dadurch die durch den Gebrauch von Tabak erhaltene Bestätigung abschwächen (Clarke,
1991 Br. J. Addict. 86: 501–505).
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B. Antidepressiva und Anxiolytika
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Antidepressiva sind oftmals verwendet
worden, um Nikotinentzugssymptome zu behandeln. Ein solches Antidepressivum
ist Bupropion. Wellbutrin® ist die Handelsbezeichnung
für das
Bupropionsalz Bupropion-HCl, ein von Glaxo Wellcome hergestelltes
Antidepressivum. Eine weitere Indikation von Wellbutrin SR®,
einer Formulierung von Bupropion-HCl mit Langzeitwirkung, ist für die Behandlung von
Depression. Glaxo Wellcome besitzt auch die FDA-Zulassung zum Vermarkten einer Formulierung von
Bupropion-HCl mit Langzeitwirkung als unterstützende Behandlung zum Aufgeben
des Rauchens mit der Indikation zum Aufgeben des Rauchens. Glaxo
Wellcome vermarktet dieses Produkt unter der Handelsbezeichnung
Zyban®.
Zyban® kann
entweder für
sich oder in Kombination mit einem Nikotintransdermalsystem (NTS)
verwendet werden. Der Wirkmechanismus von Bupropion ist unbekannt,
jedoch wird angenommen daß es
Neurotransmitter beeinflußt.
Konkret nimmt man an, daß Bupropion
auf die Neurochemie der Nikotinabhängigkeit einwirkt, indem es
Dopaminspiegel im mesolimbischen System verstärkt und noradrenergische Neuronen
im Locus ceruleus-Abschnitt des Gehirns beeinflußt. Da Dopamin mit den gratifizierenden
Effekten von abhängigmachenden
Substanzen wie etwa Nikotin in Verbindung gebracht worden war, wurde
erwogen, daß eine Inhibierung
der Norepinephrin-Aufnahme eine Verminderung von Entzugssymptomen
induziert (The Medical Letter 39: 77 (Aug. 15, 1997)).
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Ein weiteres Antidepressivum, das
erfolgreich bei der Behandlung zum Aufgeben des Rauchens eingesetzt
wird, ist Doxepin. Doxepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen
Salze wurden ursprünglich
als Antidepressiva eingesetzt (THE MERCK INDEX #3425: 539). Zusätzliche,
für die
Behandlung zum Aufgeben des Rauchens als nützlich erachtete oder verwendete
Antidepressiva umfassen Imipramin (Nunn-Thompson et al., 1989 Clin.
Pharm. 8: 710–720)
und Desipramin (Diana et. al., 1990 Am. J. Physiol. 259: H1718–H1729).
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Anxiolytika wurden ebenfalls verabreicht,
um Nikotinentzug zu behandeln. Anxiolytika wirken den schwachen
Angstsymptomen entgegen, die während einer
Behandlung zum Aufgeben des Rauchens oder der Behandlung von Alkoholismus
oder dem Mißbrauch
weiterer Substanzen auftreten. Das Anxiolytikum Isovaleramid wurde
zur Verwendung beim Aufgeben des Rauchens empfohlen (Balandrin et
al., WO 94/28888). Aufgeben des Rauchens wurde auch mit einer Kombination
von Antidepressiva und Anxiolytika behandelt (Glazer, US-Patent
Nr. 4,788,189)
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C. Nikotinrezeptor-Antagonisten
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Eine weitere Klasse von Arzneimitteln
für das Aufgeben
des Rauchens sind Nikotinrezeptor-Antagonisten, die verwendet werden,
um den nikotinischen Rezeptor zu blockieren (Rose et al., 1997 Psychopharmacology
130: 28– 40).
Es gibt Anhaltspunkte dafür,
daß das
Aufgeben des Rauchens durch die Verabreichung eines nikotinischen
Antagonisten mit einer selektiven Wirkung auf zentrale nicotinische Cholinoceptorsen
vom C6- (ganglionischen) Typ erleichtert werden kann (Clarke, 1987
Psychopharmacology 92: 135–143).
Es gibt zusätzliche
nikotinische Rezeptoren, gegen die Nikotinantagonisten wirken können. Ein
Nikotinrezeptor-Antagonist, Mecamylamin und seine pharmazeutisch
unbedenklichen Salze, wurde als mögliche Pharmakotherapie zum
Aufgeben des Rauchens untersucht, da er das Aufgeben des Rauchens
in Tieren wie Menschen unterstützt (Tennant
et al., 1984 NIDA Res. Monogr. 55: 291–297). Mecamylamin wurde 1958
patentiert und seither als blutdrucksenkendes Mittel Inversin® vermarktet,
bei dem es sich um Mecamylaminhydrochlorid handelt (HCl) (Pfister,
US-Patent Nr.2,831,027; THE MERCK INDEX #5654: 905). Im Zusammenhang
mit Nikotinabhängigkeit
wurde gezeigt, daß Mecamylamin-HCl
viele der physiologischen, Verhaltens- und Verstärkungseffekte von Nikotin blockiert.
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Es wurde gezeigt, daß geringe
Dosen von Mecamylamin-HCl
das Aufgeben des Rauchens fördern,
wenn sie in Kombination mit einem Nikotintransdermalsystem (NTS)
verwendet werden (Rose et al., 1994 Clin. Pharmacology & Therapeutics
56: 86; Levin et al., US-Patente Nr. 5,574,052 und 5,316,759). In
einer klinischen Doppelblindstudie, bei der Nikotin mittels Hautpflasterbehandlung
mit oder ohne gleichzeitiges Mecamylamin verabreicht wurde (5 mg/bid),
wurde eine dreifache Erhöhung
der Häufigkeit
einer fortgesetzten Rauchabstinenz für die kombinierte Mecamylamin-Nikotinpflaster-Gruppe
im Vergleich mit derjenigen Häufigkeit
beobachtet, die für
nur Transdermalpflaster beobachtet wurde. Zusätzlich war der therapeutische
Effekt für
die kombinierte Mecamylamin-Nikotinpflaster-Gruppe anhaltend, wohingegen
sich die Abstinenz in der Nur-NTS-Gruppe über 12 Monate vierfach verringerte.
Ein weiterer Effekt der kombinierten Mecamylamin-NTS-Therapie war
ein beträchtlich
verringertes Verlangen nach Zigaretten, negativer Effekt, und Appetit
(Rose et al., 1994).
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Da somit Arzneimittel wie etwa Mecamylamin
oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon mit Nikotin um
den gleichen Rezeptor konkurrieren, waren sie bei der Unterstützung gegenwärtig verfügbarer Therapien
zum Aufgeben des Rauchens von Vorteil. Mecamylamin ist ein zentraler
und peripherer Nikotinantagonist und veranlaßt mit Mecamylamin behandelte
Individuen dazu, nach höheren
Nikotindosen zu verlangen, als wenn das gleiche Individuum mit Mitteln
behandelt wird, die nur periphere Nikotinantagonisten sind (z. B.
Trimethaphan) (Perkins et al., "Effects of Central und Peripheral
Nicotinic Blockage on Human Nicotine Discrimination," Psychopharm.
In press).
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Mecamylamin blockiert die Stimuluseffekte von
sowohl Cytisin als auch Nikotin, die beide an neuronale nikoti nische
Rezeptoren binden (Chandler et al., 1997 Psychopharmacology 129:
257–264).
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Zusätzliche nikotinische Antagonisten
umfassen Hexamethonium (Wotring et al., 1995 Neuroscience 67: 293– 300),
Dihydro-β-erythroidin
(Stolerman et al., 1997 Psychopharmacology 129: 390–397), d-Tubocurarin
(Wotring et al., 1995), Pempidin (Rapier et al., 1990 J. Neurochem.
54: 937–945),
Chlorisondamin (Caggiula et al., 1995 Psychopharmacology 122: 301–306), Erysodin
(Decker et al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 280: 79–80) und Trimethaphancamsylat
(Hisayama et al., 1988 Br. J. Pharmacol. 95: 465–472).
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Einige nikotinische Antagonisten
wurden mit weiteren Mitteln kombiniert, um die Effekte auf den mittleren
Arteriendruck und die Aktivität
des renalen Sympathikus zu untersuchen. Zwei nikotinische Rezeptorantagonisten,
Pentolinium und Hexamethonium, wurden in Kombination mit Benextramin,
Desipramin und Prazosin auf ihre Fähigkeit zum Modulieren des
Blutdrucks untersucht (Martin 1997 J. Auton. Pharmacol. 17: 249–259). Es
gab jedoch früher
keine Indikation für
Kombinationen von nikotinischen Antagonisten und weiteren Antidepressiva
oder Anxiolytika für
die Verwendung bei einer Behandlung zum Aufgeben des Rauchens oder
für Therapien
bei Abhängigkeit
von weiteren Substanzen.
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D. Behandlung von Kokainabhängigkeit
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Kokainabhängigkeit wurde mit einigen
der Arzneimittel, die zum Aufgeben des Rauchens verwendet werden,
als Mittel zum Verringern von Kokainentzugssymptomen behandelt.
Z. B. zur Pharmakotherapie mit Desipramin, Amantadin und Bromocriptin
wurde in vorbereitenden Studien gezeigt, daß sie die Symptome des Kokainentzugs
abschwächen (Hall
et al., 1990 Pharmacotherapy 10: 47–65; und Kosten et al., 1991
NIDA Res. Monogr. 105: 510–511).
Kombinationen von Desipramin und Amantadin haben eine verstärkte Opiat- und Kokainabstinenz
erleichtert (Oliveto et al., 1995 J. Subst. Abuse Treat. 12: 423–428).
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DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tabak-
bzw. Nikotinabhängigkeit,
zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der
Aufgabe des Rauchens. Die Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch
wirksame Kombination des Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin
mit Bupropion als Antidepressivum oder einer Nikotinergänzung in
Abwesenheit eines angstlösenden
Arzneimittels. In Betracht gezogene pharmazeutische Zusammensetzungen
können
eine Mischung der Wirkstoffe sein, die als einzige Einheit (z. B.
eine einzige Tablette oder Kapsel) verabreicht wird, oder können in
separaten Dosiseinheiten (z. B. zwei Kapseln) verabreicht werden.
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Das Antidepressivum mit der für die vorliegende
Erfindung in Betracht gezogenen pharmazeutischen Zusammensetzung
ist Bupropion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
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Ein für die vorliegende Erfindung
in Betracht gezogenes, pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Bupropion
für die
Verwendung in Kombination mit einem Nikotinrezeptor-Antagonistn ist Bupropionhydrochlorid
(HCl). Die mit einem Nikotinrezeptor-Antagonisten zu verabreichende
Menge von Bupropion oder dessen pharmazeutisch unbedenklichem Salz
ist so formuliert, daß sie
eine Tagesdosis von ca. 50 mg bis ca. 300 mg zur Verfügung stellt.
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Die Nikotinrezeptor-Antagonistenkomponente
der pharmazeutischen Zusammensetzung ist Mecamylamin und seine pharmazeutisch
unbedenklichen Salze sowie optischen Isomere. Ein vorliegend offengelegtes,
pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Mecamylamin ist Mecamylaminhydrochlorid (HCl).
Es wird weiterhin in Erwägung
gezogen, die Menge von Mecamylamin bzw. eines pharmazeutisch unbedenklichen
Salzes entweder mit einem Antidepressivum oder einem angstlösenden Arzneimittel
so zu formulieren, daß eine
Tagesdosis von ca. 1 mg bis ca. 25 mg Mecamylamin zur Verfügung gestellt
wird.
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Die Erfindung betrifft weiterhin
eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tabak- bzw.
Nikotinabhängigkeit,
zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der
Aufgabe des Rauchens, die einem Patienten in einer der oben erwähnten pharmazeutischen
Zusammensetzungen verabreicht wird.
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Die Erfindung betrifft des weiteren
die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen,
oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens, die in Kombination
mit einer Nikotinersatz- oder -ergänzungstherapie zu verabreichen ist.
Das Transdermal-Nikotinpflaster ist solch eine in Betracht gezogene
Nikotinersatztherapie.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
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I. Allgemeine Beschreibung
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Obgleich verschreibungsfreie Nikotinersatztherapien
marktbeherrschend sind, ist ihre Effektivität zum Verhindern eines Rückfalls
von nikotinahängigen
Individuen nicht so hoch wie diejenige, die für nicht auf Nikotin beruhende
pharmakologische Wirkstoffe wie etwa Bupropion-HCl gezeigt wurde. Die Erfolgsrate für Nikotinkaugummi beträgt weniger
als 10% in 12 Monaten, und für
Transdermal-Nikotinpflaster nur 10–30% in 12 Monaten (Rose et
al., 1994). Die Identifizierung von Reagenzien, die eine geringe
Mißerfolgsrate
aufweisen, ist daher eine Aufgabenstellung sowohl für die Industrie
als auch für Raucher
mit dem Wunsch, ihre Abhängigkeitsgewohnheit
abzulegen.
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Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung
einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments
zur Behandlung von Patienten auf Tabakabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit,
Lindern der Effekte von Nikotinentzug, Verstärken der Endresultate von weiteren Therapien
zum Aufgeben des Rauchens, sowie das Zurverfügungstellen einer Behandlung
für die
längerwährende Beibehaltung
des Aufgebens des Rauchens. Die Erfindung umfaßt auch damit in Beziehung
stehende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der
Behandlung von Patienten, die in therapeutisch wirksamen Mengen
verabreicht werden. Spezifische Kombinationen von Arzneimitteln,
wie eines angstlösenden
Wirkstoffes in Kombination mit einem Nikotinrezeptor-Antagonisten,
werden beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung beinhaltet
das Antidepressivum Bupropion in Kombination mit dem Nikotinrezeptor-Antagonisten
Mecamylamin.
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II. Spezifische Beschreibung
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung, die verwendet werden, um Tabakabhängigkeit
zu behandeln und die mit der Aufgabe des Tabakgebrauchs in Verbindung
gebrachten Entzugssymptome zu lindern, umfassen die folgende Kombination:
- (1) Mecamylamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Mecamylaminsalz
wie Mecamylaminhydrochlorid (HCl) und Bupropion oder ein pharmazeutisch
unbedenkliches Bupropionsalz wie Bupropionhydrochlorid (HCl).
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Die weiter unten genannten Patente
für die Antidepressiva,
angstlösenden
Arzneimitteln (auch als Anxiolytika bezeichnet), und Nikotinantagonisten wie
etwa Mecamylamin erörtern
andere Verwendungen für
diese Wirkstoffe. Diese Patente beschreiben die pharmazeutischen
Zusammensetzungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salzderivate, Verfahren
zum Herstellen der Pharmazutika, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
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Obgleich breite Dosierungsbereiche
für die Nikotinrezeptor-Antagonist-Antidepressivum-
und Nikotinrezeptor-Antagonist-Anxiolytikum-Kombinationen
in Betracht kommen, können
bevorzugte Dosierungen aufgrund der durch die Kombinationstherapie geschaffenen
unerwarteten Vorteile für
jedes Arzneimittel im niedrigen bis mittleren Bereich liegen. Diese geringeren
Dosierungen verringern das Auftreten von Nebenwirkungen und schädlichen
Reaktionen.
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Mecamylamin wurde anfänglich als
blutdrucksenkendes Mittel verwendet, kann aber auch als Nikotinrezeptor-Antagonist wirken.
US-Pat. Nr. 2,831,027 beschreibt diie Synthese von Mecamylamin.
Das Mecamylaminsalz Mecamylamin-HCl besitzt die chemische Formel
C11H22ClN. Mecamylamin und
seine pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Salze (z.
B. Mecamylamin-HCl) und optischen Isomeren werden bei der vorliegenden
Erfindung für
eine Verwendung in Kombination mit einem angstlösenden Arzneimittel oder einem
Antidepressivum zum Behandeln von Tabakabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit,
Verbessern von Nikotinentzugsffekten, in Verbindung mit Nikotinersatztherapien (NRTs)
in Betracht gezogen.
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Die vorliegende Erfindung verwendet
das Antidepressivum Bupropion in Verbindung mit dem Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin.
Die US-Patente Nr. 3,819,706 und 3,885,046 beschreiben die Synthese
von Bupropion. Die verschiedenen Formen von Bupropion wurden verwendet,
um psychosexuelle Dysfunktion in Männern und Frauen zu behandeln,
Cholesterinspiegel zu senken, Aufmerksamkeitsschwäche (ADD,
Attention Deficit Disorder) zu behandeln, Prolactinspiegel in Tieren
zu unterdrücken,
Depression zu behandeln, tardive Dyskinesie in Säugern zu behandeln, und die
durch Alkoholgenuß hervorgerufenen
Schwächungen
der mentalen Wachsamkeit zu bekämpfen.
Patente, welche die genannten Verfahren zur Verwendung von Bupropion umfassen,
sind in den US-Patenten Nr. 4,507,323; 4,438,138; 4,435,449; 4,347,257;
3,885,046; 4,425,363; bzw. 4,393,078 beschrieben. Ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz von Bupropion, Bupropion-HCl, das unter den
Bezeichnungen Wellbatrin® und Wellbutrin® vermarktet
wird, besitzt die chemische Formel C11H19Cl2NO.
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Eine bevorzugte Ausführungsform
der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine
Dosis umfaßt,
die dazu formuliert ist, ca. 1 mg Mecamylamin-HCl bis ca. 25 mg
Mecamylamin-HCl pro Tag und von ca. 50 mg Bupropion-HCl bis ca.
300 mg Bupropion-HCl pro Tag abzugeben. Eine insbesondere bevorzugte
Ausführungsform wäre eine
pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Dosis, die dazu formuliert
ist, ca. 1 mg Mecamylamin-HCl bis ca. 10 mg Mecamylamin-HCl pro Tag
abzugeben, und eine Dosis, die dazu formuliert ist, ca. 50 mg Bupropion-HCl
bis ca. 300 mg Bupropion-HCl abzugeben. Die am meisten bevorzugte
Ausführungsform
umfaßt
eine Dosis, die so formuliert ist, daß sie ca. 1 mg Mecamylamin-HCl
bis ca. 5 mg Mecamylamin-HCl pro Tag und von ca. 50 mg Bupropion-HCl
bis ca. 300 mg Bupropion-HCl pro Tag abgibt. Diese Formulierungen
können
entweder in einer Pille einmal pro Tag oder über mehrere Pillen, bis zu
etwa 6 formulierten Einheiten (z. B. Tabletten oder Kapseln) pro
Tag verabreicht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis für Mecamylamin-HCl
und Bupropion-HCl sind im wesentlichen 25 mg bzw. 300 mg. Als Alternative
ist eine weitere in Betracht gezogene Ausführungsform eine formulierte
pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Wirkstoffe im Lauf der
Zeit abgibt.
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Die in Betracht gezogenen Kombinationen der
obenstehend erörterten
pharmazeutischen Zusammensetzungen können für orale, parenterale, rektale
oder buccale Verabreichung formuliert werden, oder auch in einer
Form für
eine Verabreichung mittels Inhalation oder Einatmen an den durchschnittlichen
menschlichen Erwachsenen zur Behandlung von Tabakabhängigkeit
und Nikotinabhängigkeit,
zur Behandlung der Effekte von Nikotin- und Tabakentzug, zur Verbesserung
der Langzeitabstinenz vom Rauchen, oder zum Verstärken von
Therapien zum Aufgeben des Rauchens (z. B. Nikotinersatztherapien,
wie etwa das Nikotin Transdermalpflaster oder Nicorette®-Kaugummi).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können des weiteren unter Verwendung
eines oder mehrerer pharmazeutisch unbedenklicher Träger und
Arzneimittelträger
formuliert sein. Die Arzneimittel können in einer einzigen Einheit
(z. B. einer Tablette) oder als zwei oder mehr separate Arzneimittel
verabreicht werden.
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Zur oralen Verabreichung können die
offengelegten pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise
die Form mittels herkömmlicher
Mittel hergestellter Tabletten oder Kapseln haben, mit Zumischung
von pharmazeutisch unbedenklichen Arzneimittelträgern wie etwa Bindemitteln
(z. B. vorgelierter Maisstärke,
Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen
(z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln
(z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silicamasse); Abbaumitteln (z.
B. Kartoffelstärke oder
Natriumstärke-glycolat);
oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat); Gleitmitteln;
künstlichen
und natürlichen
Geschmacksstoffe und Süßungsmitteln;
künstlichen
oder natürlichen
Farb- und Färbungsmitteln;
und Lösungsvermittlern.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich so formuliert sein,
daß sie
die Wirkstoffe unter Langzeitabgabe freisetzen, wie auf diesem Fachgebiet
bekannt und in den US-Patenten Nr. 4,690,825 und 5,055,300 erörtert ist.
Die Tabletten können
mittels auf diesem Fachgebiet wohlbekannter Verfahrensweise beschichtet
sein.
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Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können beispielsweise
die Form von Lösungen,
Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstitution
mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen.
Solche flüssige
Präparate können mit
Hilfe herkömmlicher
Mittel mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen wie Suspendiermitteln
(z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrogenierten eßbarer Fette);
Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Acacia); nicht-wäßrigen Vehikeln
(z. B. Mandelöl, Ölestern
oder Ethylalkohol); Konservierungsmitteln (z. B. Methyl oder Propyl
p-Hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure);
und künstlichen
oder natürlichen
Farbstoffen und/oder Süßungsmitteln
hergestellt werden.
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Für
die buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von
auf herkömmliche Weise
formulierten Tabletten oder Pastillen haben.
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Die Wirkverbindungen können für eine parenterale
Verabreichung mittels Injektion formuliert sein, einschließlich herkömmlicher
Katheterisierungstechniken oder Infusion. Formulierungen zum Injizieren
können
in Form von Einheitsdosierungen, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem
beigefügten
Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche
Formen wie Suspensionen, Lösungen
oder Emulsionen in öligen
oder wäßrigen Vehikeln
haben, und können
Formulierungsmittel wie etwa Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/or
Dispergierhilfsmittel enthalten. Als Alternative können die
Wirkstoffe vor der Verwendung in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten
Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
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Die aktiven Verbindungen können auch
als rektale Zusammensetzungen wie Zäpfchen oder Retentionsklistiere
formuliert sein, die z. B. herkömmliche
Zäpfchenbasen
wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
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Für
die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation
werden die Wirkverbindungen bequem in Form einer Lösung oder
Suspension aus einem Pumpspraybehälter zugeführt, der vom Patienten gedrückt oder
gepumpt wird, oder als an Aerosolspraydarreichung aus einem unter
Druck stehenden Behälter
oder Zerstäuber,
unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels (z. B. Dichlordifluormethan,
Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem
anderen geeigneten Gas). Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann
die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zum Liefern
einer abgemessenen Menge zur Verfügung gestellt wird. Der unter
Druck stehende Behälter
oder Zerstäuber
kann eine Lösung
oder Suspension der Wirkstoffverbindung enthalten. Kapseln und Patronen
(z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsapparat
oder Insufflator können
so formuliert sein, daß sie
eine Pulvermischung einer Wirkverbindung und einer geeigneten Pulverbasis
wie Lactose oder Stärke
enthalten.
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Ohne eine weitere Beschreibung wird
angenommen, daß der
Durchschnittsfachmann bei Anwendung der vorausgegangenen Beschreibung
und der nachfolgenden veranschaulichenden Beispiele in der Lage
ist, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen und
die beanspruchten Verfahren auszuführen. Darüber hinaus können alle
der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen Nikotinrezeptor-Antagonisten
und entweder ein Antidepressivum oder ein angstlösendes Arzneimittel zum Behandeln
von Nikotinabhängigkeit und
Aufgeben des Rauchens enthalten, in Verbindung mit einer Nikotinersatztherapie
(z. B. Nikotintransdermalpflaster) eingesetzt werden. Die nachfolgenden
Arbeitsbeispiele weisen daher konkret auf bevorzugte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung hin und sind keinesfalls als den Offenbarungsgehalt
einschränkend
anzusehen. Weitere gattungsgemäße Konfigurationen
sind dem Fachmann weiterhin geläufig.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Eine ca. 1.0 mg Mecamylamin und ca.
50 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette
oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen
einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
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Beispiel 2
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Eine ca. 1.0 mg Mecamylamin und ca.
150 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette
oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen
einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
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Beispiel 3
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Eine ca. 5 mg Mecamylamin und ca.
50 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette
oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen
einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
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Beispiel 4
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Eine ca. 5 mg Mecamylamin und ca.
150 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette
oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen
einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
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Beispiel 5
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Eine ca. 25 mg Mecamylamin und ca.
300 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette
oder Kapsel kombiniert und in einer Dosis oral verabreicht. Es wird
auch eine Verabreichung dieser Dosierung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung
in Betracht gezogen, welche die Wirkstoffe im Verlauf der Zeit (z.
B. über
24 Stunden) freisetzt.
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Beispiel 6
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Eine Tablette mit 2,5 mg Mecamylamin
wird dreimal täglich
oral eingenommen, und eine Tablette mit 150 mg Bupropion wird täglich zweimal,
morgens und abends, eingenommen.
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