DE69804971T2

DE69804971T2 - Wässrige Biotinenthaltende Liposomenzusammensetzung

Info

Publication number: DE69804971T2
Application number: DE69804971T
Authority: DE
Inventors: Gabriele Blume; E. Teichmueller
Original assignee: Rovi Handelsgesellschaft GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1997-01-18
Filing date: 1998-01-14
Publication date: 2002-11-28
Anticipated expiration: 2018-01-15
Also published as: EP1006985B1; CN1249678A; DE19701651A1; EP1006985A1; WO1998031326A1; DE69804971D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Zusammensetzung, enthaltend Liposomen, in denen Biotin eingeschlossen ist, und deren Verwendung zur Behandlung von Hautanhangsgebilden, insbesondere zur Förderung des Haarwuchses.
Haarausfall, sei es altersbedingt oder auf eine bestimmte Krankheit oder auch Chemotherapie zurückzuführen, ist ein weit verbreitetes Problem. Die bekanntesten Mittel, deren Wirksamkeit in Bezug auf Förderung des Haarwachstums beschrieben werden, sind Pyrimidinderivate, wie etwa das Menoxidil und Hormone der Östrogen-Klasse. Beide Stoffe sind den Pharmaka zuzurechnen und deshalb nur auf Rezept zu erhalten.
Bereits seit langem ist die haarwuchsfördernde Wirkung von Biotin (Vitamin H) bekannt. In einer Studie konnte nach oraler Einnahme von 2,5 mg Biotin täglich eine signifikante Verminderung des Haarausfalls und eine deutliche Verbesserung der Haarqualität nachgewiesen werden (G. L. Floresheim, "Behandlung brüchiger Nägel mit Biotin", Zeitschrift für Hautkrankheiten, 67(3), 246-255 (1992)). Biochemische Untersuchungen an menschlichen Epidermiszellen in vitro haben gezeigt, daß nach Gabe von hohen Biotinkonzentrationen (über den physiologischen Normalwert hinaus) die Differenzierung der Epidermiszellen zu den Keratinozyter stimuliert wurde (A. Fritsche, Inaugural- Dissertation, Universität Zürich (1990)). Biotin ist für die Proliferation und die Differenzierung aller Zellen von vitaler Bedeutung. Es ist Coenzym für Carboxylasereaktionen und nimmt öffensichtlich eine Reihe von weiteren, allerdings bis jetzt kaum erforschten Stoffwechselfunktionen wahr. Biotin ist von besonders großer Bedeutung für Gewebe mit hoher Stoffwechselaktivität. Die positiven Auswirkungen auf die Stoffwechselprozesse der Keratinozyten, die ein andauerndes Wachstum der Haare induzieren, werden nur erzielt, wenn in der tieferen Haarwurzel (Papille) ein ausreichender Biotinspiegel vorliegt. Diese Spiegel werden über die Blutbahn nach oraler Gabe von Biotin erreicht. Oral aufgenommenes Biotin wird jedoch im Darm nur unvollständig resorbiert, so daß stets weitaus höhere Mengen Biotin eingenommen werden müssen als dann tatsächlich an den Wirkort gelangen. Aufgrund des hohen Preises von Biotin ist die schlechte Bioverfügbarkeit von oral eingenommenem Biotin ein entscheidender Nachteil. Ebenfalls nachteilig ist die Möglichkeit von Nebenwirkungen, die mit jeder oralen Verabreichung eines Wirkstoffs verbunden ist.
Es wurden auch bereits topische Anwendungsmöglichkeiten des Biotins zur Haarwuchsförderung untersucht. Da Biotin sowohl in Wasser als auch in Ethanol nur sehr schwer löslich ist (0,02 Gew.-% bzw. 0,08 Gew.-%) ist die Wirksamkeit von Biotin in üblichen kosmetischen Formulierungen fraglich. Bis jetzt ist noch nicht bekannt, ob Biotin in einem ausreichenden Maße aus einer Formulierung von der Kopfhaut resorbiert wird. F. Noser und R. Bimczok beschreiben in SÖFW-Journal 122, Jahrgang 8/96, auf Seiten 511-515 die Effekte von epikutan auf die Kopfhaut appliziertem Biotin auf die Haarstruktur. Lotionen mit einem Biotingehalt von 0,003 und 0,01 Gew.-% wurden bei 60 Männern mit feinem, brüchigen und gesundem Haar 6 Monate lang angewendet. Zwar konnte eine geringfügige Kräftigung der Haare beobachtet werden, eine signifikante Reduktion der ausfallenden Haare war jedoch nicht festzustellen.
In DE 195 09 036 A1 werden Zusammensetzungen mit hautpenetrierenden Trägerteilchen, an deren Aufbau mindestens eine physiologisch verträgliche amphiphile Substanz beteiligt ist und die Biotin oder ein Salz desselben enthalten, zur Behandlung verschiedener Hautstörungen offenbart. Bei den Trägerteilchen kann es sich um Liposomen handeln und eine bevorzugte Zusammensetzung enthält 0,25 Gew.-% Trägerteilchen, 0,25 Gew.-% Biotin und jeweils 1,5 Gew.-% Vitamin A und Vitamin E. Eine Anwendung der mit Biotin beladenden Liposomen auf Hautanhangsgebilde, wie z. B. Haare und Nägel, ist in DE 195 09 036 A1 nicht beschrieben.
EP 0 665 002 A1 betrifft eine kosmetische schützende, nährende und/oder straffende Zusammensetzung zur gleichzeitigen Behandlung der oberflächlichen und der unteren Hautschichten aus einer ersten Dispersion von Lipidvesikeln, die in die unteren Hautschichten eindringen können, und einer zweiten Dispersion von Lipidvesikeln, die in die oberflächigen Hautschichten eindringen können. Jede Dispersion enthält mindestens einen Wirkstoff, ausgewählt aus einer großen Gruppe von unterschiedlichen Wirkstoffen. Die Lipidvesikel können aus verschiedenen Substanzen aufgebaut sein, unter anderem auch aus Phospholipiden. Vitamin H, D-Panthenol, Vitamin E und Coffein sind unter einer Vielzahl von möglichen Wirkstoffen genannt EP-0 665 002 A1 offenbart kein Beispiel für eine Zusammensetzung, die mit Biotin beladende Liposomen aus Phospholipiden enthält.
EP-A-530 862 bezieht sich auf eine kosmetische Zusammensetzung zur topischen Behandlung der Haut, die eine Mischung aus Vitaminen E, A, B2, B5 und H enthält. Bestimmte Vitamine der Zusammensetzung können in Mikroemulsionen des Liposomentyps inkorporiert sein.
EP-A-370 491 ist auf ein Liposom gerichtet, das als seine Membranbestandteile ein bestimmtes Monophosphat oder ein bestimmtes Diphosphat oder beide enthält. Unterschiedliche kosmetisch verträgliche aktive Bestandteile können in diesen Liposomen inkorporiert sein, z. B. Vitamine wie Vitamin H.
Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, eine biotinhaltige Zusammensetzung zur äußerlichen Behandlung von Hautanhangsgebilden zur Verfügung zu stellen, in der die Bioverfügbarkeit des Biotins gegenüber bislang bekannten Zusammensetzungen zur Behandlung von Hautanhangsgebilden verbessert ist.
Das Problem wird gelöst durch eine wässrige Zusammensetzung, enthaltend Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu Biotin im Bereich von 50 : 1 bis 1000 : 1 liegt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer wässrigen Zusammensetzung, enthaltend Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, zur äußerlichen kosmetischen Behandlung von Hautanhangsgebilden des Menschen oder Tieres, sowie ein Herstellungsverfahren einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den unten angeführten Ansprüchen beschrieben.
Unter Biotin im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man D(+)-Biotin, auch als Vitamin H bezeichnet, und dessen Salze.
Liposomen sind kugelförmige Gebilde (Vesikel) mit einer Hülle aus einer oder mehreren Lipiddoppelschichten (Bilayer), die mit wässrigen Systemen Dispersionen ausbilden. Liposomen können, wie im vorliegenden Fall, mit verschiedenen Wirksubstanzen beladen werden. Da die Vesikel einen amphiphilen Charakter aufweisen, können sich die eingeschlossenen Substanzen ihre favorisierte Umgebung aussuchen. Die Liposomen der vorliegenden Erfindung haben vorzugsweise eine Teilchengröße von 70 bis 300 nm (Durchmesser), bevorzugter 150 bis 200 nm.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Phospholipide werden vorzugsweise aus Soja gewonnen und weisen einen Phosphatidylcholinanteil von mindestens 73 Gew.-% auf; besonders bevorzugt ist ein Phosphatidylcholinanteil von 73 bis 79 Gew.-%. Es können beispielsweise Phospholipidfraktionen aus a) 73 bis 79 Gew.-% Phosphatidylcholin, 0 bis 6 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin, etwa 8 Gew.-% Phosphatidsäure, etwa 4 Gew.-% Phosphatidylethanolamin und etwa 9 Gew.-% andere Lipide oder aus b) 90 bis 96 Gew.-% Phosphatidylcholin und 0 bis 6 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin oder aus c) mindestens 95 Gew.-% Phosphatidylcholin und höchstens 2 Gew.-% Lyso-Phosphatidylcholin verwendet werden. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Phospholipide.
Die Fettsäurereste der Sojaphospholipide stammen größtenteils von ungesättigten Fettsäuren, wobei Linolsäure den Hauptanteil ausmacht. Ein typische Fettsäurebesetzung ist: 61 bis 71% Linolsäure, 3 bis 7% Linolensäure, 6 bis 13% Ölsäure, 10 bis 15% Palmitinsäure und 1,5 bis 4% Stearinsäure. Alle Prozentangaben beziehen sich auf das Gesamtgewicht der Fettsäurereste.
Es können auch hydrierte und teilhydrierte Phospholipide mit einem Phosphatidylcholinanteil von mindestens 73 Gew.-%, vorzugsweise 75 bis 95 Gew.-% verwendet werden.
Das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu Biotin in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise von 50 : 1 bis 1.000 : 1, bevorzugter 100 : 1 bis 500 : 1.
Ein Phospholipidgehalt von 5-20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ist vorteilhaft. Besonders bevorzugt ist ein Phospholipidgehalt von 8-12 Gew.-%.
Der Anteil des Biotins in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gew.-%, bevorzugter 0,002 bis 0,09 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße wässrige Zusammensetzung kann nicht nur Biotin, sondern ebenso weitere Wirkstoffe zur Haarwuchsförderung und/oder Haarregeneration jeweils alleine oder in Kombination enthalten. Wenn dies der Fall ist, sind diese Wirkstoffe dann ebenfalls in den Liposomen eingeschlossen und das Gewicht dieser weiteren Wirkstoffe sollte insgesamt vorzugsweise nicht mehr als 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, ausmachen. Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise D-Panthenol, Vitamin E und Coffein. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung enthält neben Biotin eine Kombination dieser drei eben genannten Wirkstoffe.
D-Panthenol (Provitamin B5) ist eine multiaktive Substanz, die unter anderem die Eigenschaft besitzt, das Haar bis zu 10% zu verdicken und geschädigte Haare wieder zu regenerieren. Der Anteil von D-Panthenol beträgt vorzugsweise 0,1 bis 10%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Vitamin E regt den Haarwuchs durch eine Steigerung der Mikrozirkulation an. Außerdem wirkt es als Antioxidans und verlangsamt die photooxidativen Abbauvorgänge des Keratins und der Haarpigmente. Vitamin E wird üblicherweise als Vitamin-E-Acetat eingesetzt, und der bevorzugte Anteil in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beträgt 0,05 bis 5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Coffein ist eine weitere Substanz, die den Haarwuchs induziert. Dieser nichthormonelle Stoff hemmt die 5-α-Reduktase, ein Enzym, das beim hormonellen Haarausfall aktiviert wird. Der Anteil von Coffein in der Zusammensetzung beträgt vorzugsweise 0,05 bis 3%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Neben den bereits genannten Bestandteilen und Wasser, das üblicherweise den größten Gewichtsanteil der Formulierung ausmacht, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein oder mehrere Arten von Alkoholen enthalten. Der Anteil des oder der Alkohole beträgt 1 bis 20%, vorzugsweise 3 bis 18%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Ein besonders geeigneter Alkohol ist Ethanol es kann aber beispielsweise auch i-Propanol verwendet werden.
Neben oder anstatt Alkohol kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein Konservierungsmittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel sind beispielsweise Formaldehyd, Parabene und Euxyl® K 400. Ist das Konservierungsmittel zusammen mit Alkohol vorhanden, so beträgt der Alkoholanteil üblicherweise nur 1 bis 5 Gew.-%.
Der Gewichtsanteil des Wassers in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung berechnet sich aus den Anteilen der übrigen Komponenten zu Hundert.
Die bislang beschriebenen Anteile der einzelnen Bestandteile in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung beziehen sich auf ein sogenanntes Konzentrat, das vor der endgültigen Anwendung in einem Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 15 verdünnt wird. Bevorzugt ist ein Verdünnungsverhältnis von 1 : 3 bis 1 : 10. In der verdünnten Zusammensetzung sind folgende Anteile des Biotins und der gegebenenfalls weiteren Wirkstoffe bevorzugt: Biotin 0,006 bis 0,009 Gew.-%, D-Panthenol 0,3 bis 1 Gew.-%, Vitamin E 0,2 bis 0,9 Gew.-% und Coffein 0,1 bis 0,3 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der verdünnten Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können nach jedem dem Fachmann bekannten Verfahren zur Herstellung von Liposomensuspensionen, wie etwa die im dem Buch "Liposomes - a practical approach", herausgegeben von R. R. C. New (Oxford University Press 1990), beschriebenen, hergestellt werden. Die alkoholhaltigen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können z. B. hergestellt werden, indem die Phospholipide in Alkohol gelöst werden, dann Biotin und gegebenenfalls weitere alkohollösliche Wirkstoffe zugegeben und unter Rühren gelöst werden. Die entstandene Lipidlösung wird langsam in Wasser gegeben, in dem ggfs. weitere Wirkstoffe gelöst sind, und die Mischung wird dann gerührt. Die spontan entstandenen Liposomen werden dann unter Energiezufuhr zerkleinert, z. B. durch Rühren bei hohen Umdrehungszahlen, Hochdruckfiltration, Ultraschall, Extrudieren oder Homogenisation, bis die gewünschte Teilchengröße erreicht ist. Bei Verwendung von sauerstoffempfindlichen Phospholipiden kann der Herstellungsprozess insgesamt oder teilweise unter Schutzgas oder bei vermindertem Druck durchgeführt werden.
Die Liposomen, in denen das Biotin und ggfs. weitere Wirkstoffe eingeschlossen sind, wirken für diese Wirkstoffe als Carriersystem. Dies bedeutet, dass die Wirkstoffe, die äußerlich an entsprechender Stelle aufgetragen wurden, direkt durch die oberen Hautschichten zum Ursprung des Aufbaus des Haars oder eines anderen Keratingebildes gebracht werden, um dort ohne Nebenwirkungen ihre Wirkung zu entfalten. Die Liposomen der vorliegenden Erfindung bewirken als Carriersystem, dass an den Epidermiszellen ein ausreichend hoher Spiegel von Biotin und ggfs. den weiteren Wirkstoffen vorhanden ist. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass das Biotin und ggfs. auch die weiteren Wirkstoffe dank des verbesserten Transports zum Wirkort in geringeren Konzentrationen als in bislang üblichen vergleichbaren Zusammensetzungen eingesetzt werden können. Andererseits wird in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung die Löslichkeit des Biotins erhöht, so dass es in bestimmten Fällen auch in höheren Konzentrationen als bislang üblich epikutan angewendet werden kann.
Eine wässrige Zusammensetzung, die Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, enthält, kann zur äußerlichen kosmetischen Behandlung von Hautanhangsgebilden des Menschen oder Tieres verwendet werden. Unter Hautanhangsgebilden sind insbesondere menschliche Haare und Nägel zu verstehen, aber auch alle Keratingebilde bei Tieren, wie z. B. Schuppen, Schildpatt, Wolle, Fäden, Klauen, Hufe, Krallen, Hörner, Gehörn, Geweih und Vogelschnäbel. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die kosmetische Behandlung zur Förderung des Haarwuchses und zur Haarkräftigung und/oder zur Haarregeneration. Die vorteilhafte Wirkung der vorliegenden Erfindung wird erzielt, indem die wässrige Zusammensetzung mit biotinhaltigen Liposomen auf die Kopfhaut aufgetragen wird.
Die Erfindung wird nun anhand einiger Beispiele veranschaulicht. Die folgenden Prozentangaben beziehen sich jeweils auf Gewicht.
Die Phospholipide sind eine Phospholipidfraktion, bestehend aus:
Phosphatidylcholin (73-76%)
Lyso-Phosphatidylcholin (0-6%)
Phosphatidsäure (< 8%)
Phosphatidylethanolamin (< 4%)
und anderen Lipiden (ca. 9%)
(Prozentangaben bezogen auf Trockensubstanz).
Alle drei Zusammensetzungen A, B und C werden hergestellt, indem die Phospholipide zuerst in Ethanol gelöst werden, anschließend Biotin und Vitamin-E-Acetat zugegeben werden und so lange gerührt wird, bis alle Stoffe gelöst sind. Die übrigen Wirkstoffe, d. h. D-Panthenol und Coffein werden im Wasser gelöst. Zu dieser wässrigen Lösung wird die hergestellte Phospholipidlösung tröpfchenweise bei vermindertem Druck zugegeben und die Mischung bei hohen Umdrehungszahlen ca. 45 min gerührt. Größenbestimmung der Liposomen mittels dynamischer Lichtstreuung ergab Teilchendurchmesser von 150 bis 200 nm. Bei Zusammensetzung C wird anschließend noch der Konservierungsstoff Euxyl® K 400 zugegeben.
Bei allen drei Zusammensetzungen handelt es sich um Konzentrate, die vor ihrer Anwendung mit Wasser verdünnt werden, und zwar im Verhältnis 10 : 1 (A) bzw. 3 : 1 (B und C).

Claims

1. Wässrige Zusammensetzung, enthaltend Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu Biotin im Bereich von 50 : 1 bis 1000 : 1 liegt.

2. Wässrige Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Phospholipiden zu Biotin im Bereich von 100 : 1 bis 500 : 1 liegt.

3. Wässrige Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Phospholipide 5 bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

4. Wässrige Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil dies Biotins 0,001 bis 0,5%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

5. Wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich D-Panthenol in den Liposomen eingeschlossen ist.

6. Wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Vitamin E in den Liposomen eingeschlossen ist.

7. Wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich Coffein in den Liposomen eingeschlossen ist.

8. Wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein oder mehrere Alkohole enthalten sind.

9. Wässrige Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des oder der Alkohole 1 bis 20%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, beträgt.

10. Wässrige Zusammensetzung, erhältlich durch Verdünnung der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit Wasser oder mit einem wässrigen System im Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 15.

11. Verwendung einer wässrigen Zusammensetzung, enthaltend Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, zur äußerlichen kosmetischen Behandlung von Hautanhangsgebilden des Menschen oder Tieres.

12. Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautanhangsgebilde menschliche Haare sind.

13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die kosmetische Behandlung der Förderung des Haarwuchses, der Haarkräftigung und/oder der Haarregeneration dient.

14. Verwendung einer wässrigen Zusammensetzung, enthaltend Liposomen aus Phospholipiden, in denen Biotin eingeschlossen ist, zur Herstellung eines Medikaments zur äußerlichen Behandlung von Hautanhangsgebilden des Menschen oder Tieres.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Zusammensetzung eine wässrige Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 ist.

16. Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder 9, umfassend:

(a) Lösen der Phospholipide, des Biotins und ggf. der weiteren alkohollöslichen Bestandteile in Alkohol,

(b) ggf. Lösen der wasserlöslichen Wirkstoffe in Wasser,

(c) langsame Zugabe der alkoholischen Lösung aus Schritt (a) zu Wasser oder zu der wässrigen Lösung aus Schritt (b),

(d) Rühren der Mischung und

(e) Zerkleinern der spontan entstandenen Liposomen durch Energiezufuhr.