DE69731941T2

DE69731941T2 - Verfahren zur erzeugung optisch aktiver cyanohydrine

Info

Publication number: DE69731941T2
Application number: DE69731941T
Authority: DE
Inventors: Yoshinobu Miyazawa; Taichi Koshigoe; Kouichi Ohkawa; Jouji Sekine; Shin-Ichiro Saeki
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1996-02-08
Filing date: 1997-02-07
Publication date: 2005-05-25
Anticipated expiration: 2017-02-08
Also published as: WO1997029082A1; CZ174498A3; CA2236117A1; CZ292996B6; ATE284863T1; US5900503A; HUP9901872A2; KR100434915B1; CA2236117C; DE69731941D1; EP0885879B1; EP0885879A4; HUP9901872A3; ES2229329T3; CN1205003A; KR19990071761A; CN1073555C; EP0885879A1

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein effizientes Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem Cyanhydrin, im besonderen einem optisch aktiven threo (2R,3S)- oder (2S,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril, welches durch die unten stehende Formel (1) dargestellt wird (im Folgenden in einigen Fällen als „optisch aktives AHPBN" bezeichnet) in hohen Ausbeuten.
Das optisch aktive AHPBN gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine wichtige Verbindung als Zwischenprodukt von Bestatin (einem krebsbekämpfenden Mittel), als ein Renin-Inhibitor (ein blutdrucksenkendes Mittel), als ein Mittel zur Behandlung von HIV, etc.
Stand der Technik
Als ein Verfahren zur selektiven Synthese von optisch aktivem AHPBN wird in Tetrahedron Leiters, Vol. 29, S. 3295, 1988 ein Verfahren beschrieben.
Jedoch weist dieses Verfahren den Nachteil auf, dass die selektive Synthese des optisch aktiven AHPBN teure Reagenzien und Reaktionsbedingungen bei sehr tiefen Temperaturen von –20°C und niedriger benötigt. Aus diesem Grund ist dieses Verfahren industriell nicht geeignet. Auf der anderen Seite kann ein Verfahren, welches die Umsetzung eines N-geschützten L-Phenylalaninals mit Natriumhydrogensulfit und Kaliumcyanid (EP-A-211580) umfasst, bei üblichen Temperaturen durchgeführt werden. Dieses Verfahren weist jedoch eine geringe Selektivität bezüglich des optisch aktiven Reaktionsproduktes auf und zusätzlich ist keine Methode bekannt, um industriell einfach nur das optisch aktive Reaktionsprodukt abzutrennen. Aus diesem Grund kann das Verfahren das optisch aktive Reaktionsprodukt nur in geringen Ausbeuten liefern und als ein Verfahren zur Herstellung des optischen Reaktionsproduktes ist es unvermeidlich teuer.
Beschreibung der Erfindung
Wir haben diese Probleme gewissenhaft untersucht und haben deshalb die folgenden Tatsachen gefunden. Durch Behandlung von Diastereomeren von AHPBN in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels, kann die Konfiguration am Kohlenstoffatom in 2-Position verändert und so eine Isomerisierung erzielt werden. Die Isomerisierung kann fortgesetzt werden, in dem die optisch aktive Substanz mit einer geringeren Löslichkeit entfernt wird. Auf diesem Weg kann die optisch aktive Substanz mit geringerer Löslichkeit in hohen Ausbeuten erhalten werden. Wenn die optisch aktive Substanz wie beispielsweise die (2R,3S)-Form von AHPBN aus den folgenden Lösungsmitteln (a) und (b) umfassend Diastereomere von AHPBN ausgefällt wird, kann die gewünschte (2R,3S)-Form selektiv in hohen Ausbeuten ausgefällt werden: (a) ein Monoether oder ein Lösungsmittelgemisch aus einem Ether-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und (b) ein Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel. Weiterhin kann durch Kombination der beiden oben beschriebenen Methoden ein optisch aktives AHPBN in höheren Ausbeuten erhalten werden, als wenn eine davon allein angewandt wird. So wurde die vorliegende Erfindung erzielt. Die vorliegende Erfindung betrifft die folgenden Verfahren (1) bis (12).

(1) Ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (2R,3S)- oder (2S,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe sind, welches die Behandlung eines (2RS,3R)- oder (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrils oder eines (2R,3S)- oder (2R,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrils in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels umfasst.
(2) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin die Menge an eingesetztem Amin 0.1 bis 10 Mol-% basierend auf der Zahl an Molen an (2RS,3R)- oder (2RS,3S)- oder (2R,3R)- oder (2S,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril beträgt und die Behandlungstemperatur von 0°C bis Rückfluss-Temperatur reicht.
(3) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin das organische Lösungsmittel ein Ether-Lösungsmittel alleine, ein Lösungsmittelgemisch aus einem Ether-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel alleine oder ein Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist.
(4) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (3), worin das Mischungsverhältnis des Ether-Lösungsmittels zu dem aliphatischem Lösungsmittel und das des aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels zu dem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel jeweils 1 : 0–6 beträgt.
(5) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (3), worin das Ether-Lösungsmittel Isopropylether, das aliphatische Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel n-Heptan und das aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel Toluol ist.
(6) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin das Amin ein tertiäres Amin ist.
(7) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (6), worin das Amin Triethylamin ist.
(8) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin entweder R1 oder R2 in der allgemeinen Formel (1) eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist und das andere ein Wasserstoffatom ist.
(9) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin ein (2S,3S)- oder (2R,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels behandelt wird, um die entsprechende (2R,3S)-Form bzw. (2S,3R)-Form zu ergeben.
(10) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin ein (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril durch Behandlung von (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines Lösungsmittelgemisches aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel im Mischungsverhältnis 1 : 2–6 erhalten wird.
(11) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (1), worin ein (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutteräure erhalten wird durch Behandlung von (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmitteles behandelt wird, um (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril zu ergeben, welches anschließend hydrolysiert wird.
(12) Ein Verfahren gemäß dem oben stehenden Verfahren (11), worin die Hydrolyse bei 50°C bis Rückfluss-Temperatur unter Verwendung von 3 bis 20 Volumenteilen einer 10 bis 40%igen wässrigen Mineralsäurelösung pro Gewichtsteil an (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril durchgeführt wird.

BESTER WEG, UM DIE ERFINDUNG AUSZUFÜHREN
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden im Detail erläutert.
Um ein optisch aktives Cyanhydrin gemäß der Formel (1), zum Beispiel die threo-Form von (2R,3S)- oder (2S,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril gemäß der vorliegenden Erfindung in hohen Ausbeuten zu erhalten, ist es ausreichend, dass eine Mischung der Diastereomere von N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril (im Folgenden in einigen Fällen als „Cyanhydrin" bezeichnet) mit einem Amin und einem organischen Lösungsmittel behandelt wird. Gemäß einem Verfahren zur Behandlung, wie im Folgenden im Detail erläutert, wird die Mischung der Diastereomere mit dem Amin und dem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise darin suspendiert, in Kontakt gebracht. Die dabei ausfallenden optisch aktiven Cyanhydrin-Kristalle werden mittels konventioneller Verfahren wie Filtration gesammelt.
Als Mischung von Cyanhydrin-Diastereomeren, die in der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, kann entweder eine (2RS,3R)-Form oder eine (2RS,3S)-Form verwendet werden, wobei die (2RS,3S)-Form bevorzugt ist. Die (2RS,3R)-Form und die (2RS,3S)-Form der Mischung an Diastereomeren kann gemäß des im Folgenden beschrieben Prozesses aus D-Phenylalaninal bzw. L-Phenylalaninal erhalten werden. Als Mischungsverhältnis der Ausgangsdiastereomere, die den optisch aktiven Substanzen entsprechen, kann jedes Verhältnis genommen werden. Als Mischung an Diastereomeren kann jede Mischung genommen werden, solange sie durch ein konventionelles Herstellungsverfahren für Cyanhydrine erhalten wurde. Die Mischung an Diastereomeren kann entweder feuchte Kristalle oder getrocknete Kristalle umfassen.
Nicht nur die oben beschriebenen Mischungen, sondern auch eine reine (2S,3S)-Form oder eine (2R,3R)-Form kann in einigen Fällen eingesetzt werden. Die (2S,3S)-Form oder die (2R,3R)-Form kann auch ausgehend von L-Phenylalaninal bzw. D-Phenylalaninal hergestellt und als eine notwendige Verbindung extrahiert werden.
Ein Beispiel für ein Verfahren zur Herstellung der Mischung aus Diastereomeren wird im Folgenden beschrieben.
(D oder L)-N-(geschützt)-Phenylalaninal wird in einem halogenierten Lösungsmittel (zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform) oder einem Ester-Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat) gelöst. Anschließend wird dazu eine wässrige Lösung an Natriumhydrogensulfit gegeben. Die erhaltene Lösung wird gekühlt und dann werden Wasser und ein Metallsalz der Blausäure, wie zum Beispiel Natriumcyanid oder Kaliumcyanid zugegeben, wobei das entsprechende Cyanhydrin bei Raumtemperatur synthetisiert wird.
Nach Beendigung der Reaktion wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und danach aufkonzentriert. In diesem Fall wird das synthetisierte Cyanhydrin kristallisiert. Wenn die Kristallisation Schwierigkeiten bereitet, kann sie vereinfacht werden, indem Cyanhydrin-Kristalle ausgesät werden. Das so kristallisierte Cyanhydrin wird durch Filtration isoliert. Das Cyanhydrin kann so wie es ist als feuchte Kristalle eingesetzt werden oder es kann als getrocknete Kristalle eingesetzt werden, nachdem es durch ein konventionelles Verfahren getrocknet wurde.
In dem oben stehenden Umsetzungsprozess werden das Natriumhydrogensulfit und das Metallsalz der Blausäure üblicherweise jeweils in einer Menge von ungefähr 1.0–1.2 Mol pro Mol Ausgangsverbindung (D oder L)-N-(geschützt)-Phenylalaninal eingesetzt.
Die Ausgangsverbindung Phenylalaninal wird ausgehend von Phenylalaninol gemäß einem Verfahren, wie es in Org. Syn. 69, 212–219 oder Tetra. Lett. 33, 5029, 1992 beschrieben ist, hergestellt.
In der allgemeinen Formel (1) ist die Amino-Schutzgruppe für R1 oder R2 nicht speziell limitiert und alle bekannten Amino-Schutzgruppen können eingesetzt werden. Bevorzugte Beispiele an Amino-Schutzgruppen sind Acyl-artige Schutzgruppen (umfassend Urethan-artige Schutzgruppen), zum Beispiel (1) Niederalkyl (mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen)-Carbonylgruppen, die mit einem oder mehr Halogenatomen substituiert sein können, wie Acetyl, Trifluoracetyl, (2) Arylcarbonylgruppen wie substituiertes [Substituent: Nitro, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Halogen] oder unsubstituiertes Benzoyl, Phthalyl und (3) Acyl-Schutzgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoff-Atomen wie substituiertes [Substituent: Nitro, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Halogen] oder unsubstituiertes Benzyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Urethan-bildende Acyl-Schutzgruppen [zum Beispiel Cyclo(Zahl der Kohlenstoff-Atome: 5 bis 6)-alkanoyloxycarbonyl].
Als weitere Schutzgruppen können beispielsweise Gruppen genannt werden wie Benzyl, substituiertes [Substituent: Nitro, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Halogen] oder unsubstituiertes Arylsulfonyl, o-Nitrobenzolsulfonyl, Trityl.
Mehr bevorzugte Beispiele an Amino-Schutzgruppen sind Urethan-artige Schutzgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoff-Atomen wie t-Butyloxycarbonyl. Insbesonders bevorzugte Beispiele davon sind substituierte [Substituent: Nitro, Niederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff-Atomen, Halogen] und unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-Gruppen.
Obwohl die Behandlung, die gemäß der vorliegenden Erfindung durchgeführt wird, entweder mittels Eintauchen oder Suspension durchgeführt werden kann, solange die Ausgangsmischung an Cyanhydrin-Diastereomeren mit dem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins in Kontakt gebracht wird, ist die Suspension bevorzugt. Obwohl die Behandlungszeit nicht besonders limitiert ist, beträgt sie bevorzugt 30 Minuten oder mehr, weil wenn sie zu kurz ist, die Reinheit der optisch aktiven Substanz nicht ausreichend verbessert wird. Die Behandlungszeit beträgt mehr bevorzugt 1 bis 10 Stunden.
Bezüglich der Behandlungstemperatur gilt, dass die Behandlung üblicherweise bei 0°C bis Rückfluss-Temperatur, bevorzugt bei Raumtemperatur bis 70°C, durchgeführt wird.
Bezüglich der Menge an eingesetztem Amin gilt, dass das Amin in einer Menge von 0.1 bis 10 Mol-%, bevorzugt 0.5 bis 8 Mol-%, mehr bevorzugt 1.0 bis 5 Mol-%, basierend auf der Anzahl an Molen der Mischung der Cyanhydrin-Diastereomere verwendet wird.
Obwohl die Art an eingesetztem Amin nicht besonders limitiert ist, sind Mono-, Di- oder Tri-substituierte Amine mit 1 bis 3 Niederalkyl-Grupen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituent(en) bevorzugt.
Spezielle Beispiele für das Amin sind primäre Amine wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin; sekundäre Amine wie Dimethylamin, Diethylamin, Dipropylamin, Diisopropylamin und tertiäre Amine wie Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin. Tertiäre Amine, die mit drei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Atomen substituiert sind wie Triethylamin, sind besonders bevorzugt, weil sie einfach zu handhaben sind.
Als organisches Lösungsmittel, welches in der Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, können ein Ether-Lösungsmittel oder ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel allein eingesetzt werden, obwohl ein Lösungsmittel-Gemisch mit einem dieser Lösungsmittel mit einem weiteren Lösungsmittel bevorzugt ist. Als das weitere, zugemischte Lösungsmittel ist ein aliphatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bevorzugt.
Speziell bevorzugte Beispiele an Ether-Lösungsmitteln sind Niederalkyl(C₁-C₄)ether wie Isopropylether, Diethylether, t-Butylmethyether. Isopropylether ist besonders bevorzugt.
Das aliphatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfasst C₅-C₁₀ aliphatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan und n-Octan, wobei n-Heptan besonders bevorzugt ist.
Das aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel umfasst Toluol, Xylol, Benzol-artige Lösungsmittel (unsubstituierte Benzole oder mit C₁-C₆-Niederalkyl oder Halogen substituierte Benzole), wobei Toluol bevorzugt ist.
Als Lösungsmittelgemisch sind ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylether und n-Heptan oder ein Lösungsmittelgemisch aus Toluol und n-Heptan besonders bevorzugt. Das Lösungsmittelgemisch aus Toluol und n-Heptan ist am meisten bevorzugt.
Das Mischungsverhältnis des Ether-Lösungsmittels zu dem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist üblicherweise 1 : 0–6 in Volumen, vorzugsweise ungefähr 1 : 1–2 in Volumen. Das Mischungsverhältnis des aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels zu dem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist üblicherweise 1 : 0–6 in Volumen, vorzugsweise ungefähr 1 : 2–6 in Volumen und mehr bevorzugt 1 : 4 in Volumen. Die eingesetzte Menge an alleine verwendeten Ether-Lösungsmittel, Lösungsmittel-Gemisch damit, alleine verwendeten aromatischen Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch damit ist vorzugsweise 1 bis 10 Volumenteile pro Gewichtsteil der Mischung der Cyanhydrin-Diastereomere.
In der vorliegenden Erfindung kann ein optisch aktives Cyanhydrin gemäß der Formel (1) ohne ein Amin hergestellt werden, in dem die Mischung an Cyanhydrin-Diastereomere in dem oben genannten Ether-Lösungsmittel, Lösungsmittel-Gemisch aus einem Ether-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel oder einem Lösungsmittel- Gemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel eingebracht wird und das optisch aktive Cyanhydrin, zum Beispiel die (2R,3S)-Form, selektiv ausgefällt wird. Solch ein Verfahren kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie zuvor für das Verfahren unter Verwendung eines Amins und eines organischen Lösungsmittels beschrieben.
Zusätzlich ist auch das Folgende möglich: nachdem das optisch aktive Cyanhydrin durch selektives Ausfällen desselbigen durch ein vorangehendes Verfahren erhalten wurde, wird ein Amin zu einem Filtrat, welches nach Gewinnung des optisch aktiven Cyanhydrins als Kristalle erhalten wurde, gegeben und dasselbe Verfahren wie oben beschrieben wird angewendet, wobei weiteres optisch aktives Cyanhydrin als Kristalle aus dem verbliebenen Filtrat erhalten wird.
Durch die Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine optisch aktive Substanz mit einer geringeren Löslichkeit in einem organischen Lösungsmittel wie einem Ether-Lösungsmittel in einer höheren Reinheit als in der Ausgangsmischung an Cyanhydrin-Diastereomeren erhalten werden. Wenn zum Beispiel die Ausgangsmischung eine (2RS,3S)-Form ist, kann eine (2R,3S)-Form mit einer hohen Reinheit erhalten werden. Die (2R,3S)-Form mit einer Reinheit von 90% oder mehr, vorzugsweise 97% oder mehr, mehr bevorzugt 99% oder mehr kann durch Wiederholung der Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung so oft wie notwendig erhalten werden.
Eine optisch aktive threo (2R,3S)- oder (2S,3R)-(geschützt)-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure kann durch Hydrolyse des optisch aktiven Cyanhydrin gemäß der Formel (1), das wie oben beschrieben erhalten wurde, hergestellt werden, zum Beispiel die threo (2R,3S)-Form oder (2S,3R)-Form durch, beispielsweise, das Verfahren offenbart in GB-A-1510477, zum Beispiel durch ein Verfahren mittels der Hydrolyse des optisch aktiven Cyanhydrins bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, vorzugsweise 50°C bis Rückflusstemperatur unter Verwendung von 1 bis 30 Volumenanteilen, vorzugsweise 3 bis 20 Volumenanteilen einer wässrigen Säurelösung, vorzugsweise einer wässrigen Mineralsäurelösung (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure) alleine oder als Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran), pro Gewichtsteil des optisch aktiven Cyanhydrins. Üblicherweise beträgt die Konzentration an wässriger Säurelösung ungefähr 5–50%, vorzugsweise 10–40%.
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Verweisung auf Vergleichsbeispiele und Beispiele ausführlich beschrieben ohne auf diese beschränkt zu sein.
Vergleichsbeispiel 1
Herstellung von Benzyloxycarbonylphenylalaninal
In 480 ml Methylenchlorid wurden 45.6 g (160 mmol) L-Benzyloxycarbonylalaninol und 10 mg TEMPO (2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinyloxy, freies Radikal) gelöst. Eine Lösung von 16.5 g Natriumbromid in 80 ml Wasser wurde dazu gegeben. 39.2 g Natriumhydrogencarbonat und 100.64 g einer 12%igen wässrigen Natriumhypochlorit-Lösung wurden zu Wasser gegeben, um die Auflösung zu erreichen. Die erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu der oben beschriebenen wässrigen Lösung bei 0–10°C gegeben. Nachdem die Reaktion bei 0–10°C durchgeführt wurde, wurde die Reaktionslösung stehen gelassen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 208 ml einer Lösung von 1.33 g Kaliumiodid in einer 10%igen Kaliumhydrogensulfat-Lösung, 107 ml einer 10%igen Natriumthiosulfat-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen und dann aufkonzentriert. Das Konzentrat kann in einer darauf folgenden Reaktion eingesetzt werden oder Kristalle können durch Kristallisation von Benzyloxycarbonylphenylalaninal mittels Zugabe von 500 ml n-Hexan zum Konzentrat erhalten werden.
Getrocknete Kristalle: 44.66 g. Ausbeute: 92%.
¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.15 (d, 2H), 4.52 (q, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.24 (d, 1H), 7.12–7.35 (m, 10H), 9.65 (S, 1H).
Vergleichsbeispiel 2
Herstellung einer Mischung von Cyanhydrin-Diastereomeren
In 520 ml Ethylacetat wurden 41.71 g (147.2 mmol) L-Benzyloxycarbonylphenylalaninal gelöst. Eine Lösung von 19.96 g Natriumhydrogensulfit in 160 ml Wasser wurde dazu gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf 0–10°C gekühlt, gefolgt von einer tropfenweise Zugabe einer Lösung von 9.08 g Natriumcyanid in 160 ml Wasser. Noch der tropfenweise Zugabe wurde die erhaltene Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und für 6 bis 8 Stunden reagieren gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase abgetrennt, anschließend mit 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde konzentriert. Das Konzentrat kann so wie es ist in darauf folgenden Reaktionen eingesetzt werden. Durch Zugabe von 300 ml Isopropylether und 100 ml n-Heptan zu dem Konzentrat, wurde ein Cyanhydrin ausgefällt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Getrocknete Kristalle: 41.35 g.
Ausbeute ausgehend von Phenylalaninal: 90.5%.
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der (2R,3S)-Form (threo) und der (2S,3S)-Form (erythro) in einem Verhältnis 65 : 35 sind.
[α]²⁰ _D = –69.9° (C = 1, CH₃OH).
Vergleichsbeispiel 3
Herstellung einer Mischung von Cyanhydrin-Diastereomeren
Zu einer Lösung aus 28.3 g N-Benzyloxycarbonyl-L-phenylalaninal in 100 ml Ethylacetat wurde eine Lösung von 11.4 g Natriumpyrosulfit in 100 ml Wasser bei Raumtemperatur gegeben und das Ganze für eine Stunde gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 4.9 g Natriumcyanid in 40 ml tropfenweise dazu gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur über 2 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die organische Phase abgetrennt, anschließend mit 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um eine Mischung der Diastereomere von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril als Konzentrationsrückstand zu ergeben.
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der (2R,3S)-Form (threo) und der (2S,3S)-Form (erythro) in einem Verhältnis 64 : 36 sind.
Beispiel 1
Herstellung eines (2R,3S) optisch aktiven Cyanhydrins

i) Zu 37.2 g einer threo-erythro-Mischung (threo : erythro = 65 : 35) erhalten in Vergleichsbeispiel 2 wurden 335 g Isopropylether gegeben und die erhaltene Suspension wurde bei 45°C für 5 Stunden gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt sowie mit Isopropylether gewaschen. Die Kristalle wurden bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Getrocknete Kristalle: 22.44 g (Ausbeute: 55.0%). Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 98 : 2 sind. [α]²⁰ _D = –80.5° (C = 1, CH₃OH).
ii) Sobald 0.09 g Triethylamin zu dem Filtrat gegeben wurden, wurde die erhaltene Mischung für 10 Stunden bei 50°C gerührt und es wurden Kristalle langsam ausgefällt. Nachdem die die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt wurde, wurden die Kristalle mittels Filtration gesammelt und mit Isopropylether gewaschen. Die Kristalle wurden bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Getrocknete Kristalle: 7.85 g (Gesamte Ausbeute von i) und ii): 76.0%). Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 93 : 7 sind. [α]²⁰ _D = –79.8° (C = 1, CH₃OH).

Beispiel 2
Herstellung eines (2R,3S) optisch aktiven Cyanhydrins
Zu 13.0 g einer threo-erythro-Mischung (threo : erythro = 65 : 35) erhalten in Vergleichsbeispiel 2 wurden 39 g Isopropylether und 0.11 g Triethylamin gegeben und die erhaltene Suspension wurde bei 50°C für 5 Stunden gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt sowie mit Isopropylether gewaschen. Die Kristalle wurden bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Getrocknete Kristalle: 10.58 g (Ausbeute: 76.8%).
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 98 : 2 sind.
[α]²⁰ _D = –80.6° (C = 1, CH₃OH).
Beispiel 3
Herstellung eines (2R,3S) optisch aktiven Cyanhydrins
Zu 5.0 g einer threo-erythro-Mischung (threo : erythro = 65 : 35) erhalten in Vergleichsbeispiel 2 wurden 15 g Isopropylether, 15 g n-Heptan und 0.04 g Triethylamin gegeben und die erhaltene Suspension wurde bei 50°C für 43 Stunden gehalten. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt sowie mit Isopropylether gewaschen. Die Kristalle wurden bei reduziertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet.
Getrocknete Kristalle: 4.34 g (Ausbeute: 86.8%).
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 99 : 1 sind.
[α]²⁰ _D = –81.0° (C = 1, CH₃OH).
200 MHz ¹H NMR (CDCl₃) δ: 3.01 (m, 2H), 4.04 (b, 1H), 4.49 (b, 1H), 4.56 (b, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 7.16–7.35 (m, 10H).
Beispiel 4
Herstellung eines (2R,3S) optisch aktiven Cyanhydrins
Zu einer Diastereomeren-Mischung (threo : erythro = 64 : 36) erhalten in Vergleichsbeispiel 3 wurden 40 ml Toluol und anschließend 160 ml n-Heptan gegeben und das Ganze gerührt. Dann wurden 0.5 g Triethylamin dazu gegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf 45–50°C für 2 Stunden erhitzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit n-Heptan gewaschen und dann getrocknet, um die gewünschte Verbindung (2R,3S)-3-Benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril als weiße Kristalle zu ergeben.
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 95 : 5 sind.
Schmelzpunkt: 109–110°C
[α]²⁰ _D = –80.2° (C = 1, CH₃OH).
¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 3.01 (m, 2H), 4.04 (b, 1H), 4.49 (b, 1H), 4.56 (b, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.30 (d, 1H), 7.16–7.35 (m, 10H).
Wie oben gezeigt, stimmen die Analyseergebnisse mit den Daten erhalten in Beispiel 3 überein.
Beispiel 5
Herstellung von (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure
Zu 10.0 g eines (2R,3S) optisch aktiven Cyanhydrins (threo : erythro = 99 : 1), erhalten durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 3, wurden 85 ml Dioxan und 85 ml 35%ige Salzsäure gegeben, gefolgt von einer Wärmebehandlung bei 80°C für 7 Stunden. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurden 100 ml Isopropylether dazu gegeben und das Ganze gerührt. Anschließend wurde die wässrige Phase abgetrennt und zur Trockene aufkonzentriert, gefolgt von der Zugabe von 55 ml Wasser. Der pH-Wert der erhaltenen Mischung wurde mit 28%igem wässrigem Ammoniak auf 6 eingestellt. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt wurde, wurden die ausgefallen Kristalle mittels Filtration gewaschen und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden bei reduziertem Druck bei 50°C getrocknet.
Getrocknete Kristalle: 6.01 g (Ausbeute: 95.54%).
Als Ergebnis einer HPLC-Analyse wurde gefunden, dass die erhaltenen Kristalle eine Mischung aus der threo-Form und der erythro-Form in einem Verhältnis 99.7 : 0.3 sind.
[α]²⁰ _D = –31.7° (C = 1, AcOH).
Industrielle Anwendbarkeit
Die vorliegende Erfindung ermöglicht es, optisch aktive Cyanhydrine in hohen Ausbeuten effizient herzustellen. Das optisch aktive Cyanhydrin gemäß der vorliegenden Erfindung ist eine wichtige Verbindung als ein Zwischenprodukt für die Herstellung von Bestatin (einem krebsbekämpfenden Mittel), als ein Renin-Inhibitor (ein blutdrucksenkendes Mittel), als ein Mittel zur Behandlung von HIV, etc.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (2R,3S)- oder (2S,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (1):
worin R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe ist, welches die Behandlung eines (2RS,3R)- oder eines (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrils oder eines (2S,3S)- oder (2R,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitrils in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels umfasst.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Menge an eingesetztem Amin 0.1 bis 10 Mol-% basierend auf der Zahl an Molen an (2RS,3R)- oder (2RS,3S)- oder (2R,3R)- oder (2S,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril beträgt und die Behandlungstemperatur von 0°C bis Rückfluss-Temperatur reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das organische Lösungsmittel ein Ether-Lösungsmittel alleine, ein Lösungsmittelgemisch aus einem Ether-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel alleine oder ein Lösungsmittelgemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Mischungsverhältnis des Ether-Lösungsmittels zu dem aliphatischen Lösungsmittel und das des aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels zu dem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel jeweils 1 : 0–6 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 3, worin das Ether-Lösungsmittel Isopropylether, das aliphatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel n-Heptan und das aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel Toluol ist.
Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Amin ein tertiäres Amin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das Amin Triethylamin ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin entweder R1 oder R2 in der allgemeinen Formel (1) eine substituierte oder unsubstituierte Benzyloxycarbonyl-Gruppe ist und das andere ein Wasserstoffatom ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein (2S,3S)- oder (2R,3R)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels behandelt wird, um die entsprechende (2R,3S)-Form bzw. (2S,3R)-Form zu ergeben.
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin ein (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril durch Behandlung von (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines Lösungsmittelgemisches aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel im Mischungsverhältnis 1 : 2–6 erhalten wird,
Verfahren gemäß Anspruch 1, worin eine (2R,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure erhalten wird durch Behandlung von (2RS,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril in Gegenwart eines Amins und eines organischen Lösungsmittels, um (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril zu ergeben, welches anschließend hydrolysiert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 11, worin die Hydrolyse bei 50°C bis Rückfluss-Temperatur unter Verwendung von 3 bis 20 Volumenteilen einer 10 bis 40%igen wässrigen Mineralsäurelösung pro Gewichtsteil an (2R,3S)-N-(geschützt)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutyronitril durchgeführt wird.