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DE69730393T2 - Impfstoff-Zusammensetzungen die inaktivierte Immunogene und lebende Hühner-Anä emie-Viren enthalten - Google Patents

Impfstoff-Zusammensetzungen die inaktivierte Immunogene und lebende Hühner-Anä emie-Viren enthalten Download PDF

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DE69730393T2
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virus
inactivated
cav
immunogen
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Akzo Nobel NV
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Impfstoffzusammensetzung umfassend ein oder mehrere inaktivierte Immunogene hergeleitet von Vögelpathogenen und ein Adjuvans.
  • Infektionskrankheiten betreffen immer noch Hunderte von Millionen von Säugetier- und Nichtsäugetierarten, was zu physischen Behinderungen und Tod führt. Insbesondere das intensive Tierzuchtverfahren für Nahrungsmittel unter modernen landwirtschaftlichen Bedingungen machen diese Tiere für diese Krankheiten äusserst empfindlich. Als Folge davon ist eine aktive Immunisierung gegen die verursachenden Stoffe dieser Infektionskrankheiten nötig, um die mit diesen Infektionskrankheiten assoziierten, wirtschaftlichen Verluste zu vermindern. Ein idealer Impfstoff sollte mit nur wenigen Injektionen eine starke und lang anhaltende, schützende Immunität auslösen, minimale Nebenwirkungen hervorrufen und sollte sicher sein. In früheren Zeiten wurden viele Impfstoffe entwickelt und erfolgreich angewendet, obwohl oft neue Ausbrüche von Krankheiten, die durch neue Stoffe oder durch virulentere Isolate der existierenden Stoffe verursacht werden, vorkommen. Impfstoffe können prinzipiell in zwei Gruppen eingeteilt werden, d. h. lebende (attenuierte) Impfstoffe und inaktivierte Impfstoffe. Die Vorteile der lebenden Impfstoffe umfassen die Präsentation aller relevanten immunogenen Determinanten eines infektiösen Stoffes in seiner natürlichen Form gegenüber dem Immunsystem des Wirtes und die Notwendigkeit einer relativ geringen Menge des immunisierenden Stoffes aufgrund seiner inhärenten Eigenschaft sich im geimpften Wirt zu multiplizieren. Ein wichtiger Nachteil eines lebenden Impfstoffes be trifft seine Sicherheit: ein lebender Impfstoff kann Krankheiten in (immunokompromittierten) Tieren hervorrufen oder der lebende Mikroorganismus kann sogar zu Virulenz revertieren, als Folge wovon die Tiere eine virulente Infektion erleiden. Zudem sind bezüglich gewisser infektiöser Stoffe bis jetzt keine attenuierten Formen dieser Stoffe erhältlich.
  • Der Nachteil betreffend den Sicherheitsaspekt ist bei inaktivierten Impfstoffen nicht vorhanden und stellt deshalb den hauptsächlichen Vorteil gegenüber lebenden Impfstoffen dar. Ein wichtiger Nachteil von inaktivierten Impfstoffen wird jedoch durch ihre intrinsische niedrige Immunogenizität dargestellt, d. h. inaktivierte Immunogene als solche haben eine begrenzte Fähigkeit, das Immunsystem des Wirtes auszulösen. Deshalb sind angemessene Massnahmen notwendig, um die Immunogenizität dieser inaktivierten Immunogene zu erhöhen. Diese Arten von Impfstoffen benötigen normalerweise Adjuvantien mit beträchtlichen immunostimulierenden Fähigkeiten um ein minimales Potential zur Prävention der Krankheit zu erreichen. Der Wunsch von zusätzlichen Immunostimulatoren zur Verwendung in Kombination mit inaktivierten Immunogenen, um deren inhärente nierdrige Immunogenizität zu erhöhen, ist jedoch offensichtlich, insbesondere Immunostimulatoren die für mehr als ein Immunogen angewendet werden können.
  • Auf dem Gebiet von Geflügelimpfstoffen offenbart das UK Patent Nr. 2170708 (1986) die Herstellung eines lebenden Impfstoffes umfassend eine lebende attenuierte Form eines Geflügelpathogens, wie zum Beispiel das Newcastle Disease Virus (NDV) und Geflügelpocken Virus (FPV), das mit einer zuvor hergestellten Wasser-in-Öl (w/o) Adjuvansemulsion, die keine Immunogene enthält, vermischt wird, um von den Vorteilen von sowohl einem lebenden Impfstoff wie auch einem mit einer w/o Emulsion adjuvierten inaktiverten Impfstoff zu profitieren.
  • Die Europäische Patentanmeldung Nr. 92202864.2 (Veröffent lichungsnr. EP 0 533 294 ) offenbart einen Geflügelimpfstoff zur Bekämpfung der Hühner-Anämie-Virus (CAV) Infektion in Geflügel, wobei der Impfstoff auf einer attenuierten Form von CAV basiert. Zudem werden Kombinationsimpfstoffe hergeleitet von diesem attenuierten CAV und anderen Geflügelpathogenen offenbart.
  • Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung verbesserte inaktivierte Impfstoffe bereitzustellen, insbesondere inaktivierte Vogelimpfstoffe. Dieses Ziel wird durch die vorliegende Erfindung durch Bereitstellung einer Impfstoffzusammensetzung, umfassend ein oder mehrere inaktivierte Immunogene hergeleitet von Vögelpathogenen und ein Adjuvans, erreicht, dadurch gekennzeichnet, dass die Impfstoffzusammensetzung zusätzlich ein lebendes Hühneranämie Virus (CAV) Immunogen umfasst. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Immunogenizität von inaktivierten Vögelimmunogenen, die üblicherweise in kommerziell erhältlichen, inaktivierten Geflügelimpfstoffen vorhanden sind, durch die Kombination mit einem Immunogen, d. h. einem lebenden CAV Immunogen, das mit diesen ersteren Vogelimmunogenen nicht verwandt ist, potentiert wird. Zusätzlich ist ebenso die lebende CAV Immunogen Komponente fähig, eine solide Immunantwort im neuen lebenden/inaktivierten Kombinationsimpfstoff gemäss der vorliegenden Erfindung hervorzurufen.
  • Der Begriff „inaktivierte Immunogene hergeleitet von Vögelpathogenen" bezieht sich auf immunogenes Material, das von einem für Vogelarten, insbesondere für Geflügel, infektiösen Mikroorganismus hergeleitet wurde, wobei das Immunogene Material im Gegensatz zu lebenden Immunogenen sich nicht repliziert. Inaktivierte Immunogene umfassen getötete, ganze Mikroorganismen, Extrakte davon oder gereinigte Untereinheiten dieser Mikroorganismen (falls erwünscht durch rekombinante DNA Verfahren hergestellt). Die Immunogene können mittels in Fachkreisen wohlbe kannten Verfahren hergestellt werden oder von kommerziellen Quellen gekauft werden.
  • Beispiele von Vogelarten umfassen ohne Begrenzung Hühner, Truthähne, Gänse, Enten, Fasane, Tauben und ähnliches. Insbesondere ist die Erfindung auf Hühner anwendbar.
  • Die Vorteile dieser Erfindung liegen in der verbesserten Prävention der Krankheit, die die Vögel während ihres Lebens bedroht. Diese Vogelkrankheiten umfassen jegliche Krankheit viralen, bakteriellen oder mikrobiellen Ursprungs. Die Beispiele demonstrieren, dass ein lebendes CAV Immunogen fähig ist, die Immunogenizität von nicht verwandten Vögelimmunogenen beträchtlich zu verstärken oder ein früheres Einsetzen der Immunität von inaktivierten Immunogenen hervorzurufen, falls diese Komponenten in Kombination verabreicht werden.
  • Die Impfstoffzusammensetzung der Erfindung umfasst vorzugsweise inaktivierte Immunogene hergeleitet vom Newcastle Disease Virus (NDV), Infektiösen Bronchitis Virus (IBV), Infektiösen Bursitis Virus (IBDV), Truthahn Rhinotracheitis Virus (TRTV), Infektiösen Laryngotracheitis Virus (ILTV), Egg-Drop Syndrom (EDS) Virus, Vogel Encephalomyelitis Virus, Reticuloendotheleisis Virus, Vogel Pockenviren, Vogel Adenoviren, Infektiösen Coryza, Geflügeltyphus, Geflügelpest, Mycoplasma gallisepticum, E. coli and Salmonella.
  • Mehr bevorzugt sind das (die) inaktivierte(n) Immunogen(e) hergeleitet von der Gruppe bestehend aus IBV, NDV und IBDV.
  • Obwohl die Imfstoffzusammensetzung gemäss der Erfindung ein inaktiviertes Immunogen hergeleitet von einer Art eines Vogelpathogens umfassen kann, um eine Erleichterung für den Impfplan von Geflügel bereitzustellen, der meistens bereits überladen ist und dadurch zu einem Stressfaktor für die Vögel und einem wichtigen Kostenfaktor für die Bauern führt, wird eine Impfstoffzusammensetzung umfassend zwei oder mehrere verschiedene, inaktivierte Immunogene bevorzugt.
  • Die Art des in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Adjuvans ist nicht kritisch, solange es fähig ist, eine Antigenspezifische Immunantwort des (der) inaktivierten Immunogens(e) zu erhöhen. Solche Adjuvantien sind im allgemeinen in Fachkreisen bekannt und umfassen Öl-Emulsionen, Aluminiumsalze oder -gele, wie zum Beispiel Aluminiumhydroxid oder -phosphat, Saponine, auf Polyacrylsäure basierende Polymere, wie zum Beispiel Carbopole, nicht-ionische Blockpolymere, Fettsäureamine, wie zum Beispiel Avridin und DDR, auf Dextran basierende Polymere, wie zum Beispiel Dextransulfat und DEAE Dextran, bioabbaubare Mikrokapseln, Liposome, bakterielle Immunstimulatoren, wie zum Beispiel MDP und LPS, Glucane und ähnliches (siehe Altman und Dixon, Advances in Veterinary Science and Comparative Medicine, Vol. 33, 301–343, 1989).
  • Die lebende CAV Immunogen Impfstoffkomponente umfasst sowohl lebende nicht-attenuierte CAV (Feld-)Stämme wie auch lebende attenuierte CAV Stämme. Da Hühner eine altersabhängige CAV Resistenz entwickeln, die ungefähr im Alter von zwei Wochen abgeschlossen ist, wird ein erfindungsgemässer Impfstoff umfassend einen lebenden nicht attenuierten CAV Stamm im allgemeinen älteren Tieren verabreicht, z. B. Brütern und Legehühnern im Alter von 10–20 Wochen. Ein Beispiel solch eines Impfstoffes wird von von Bülow und Witt (J, Vet. Med. 33, 664–669, 1986) beschrieben.
  • Ein erfindungsgemässer Impfstoff umfasst vorzugsweise einen lebenden attenuierten CAV Stamm, da solch ein Impfstoffstamm in der Anwendung nicht nur für die inokulierten Tiere selber sicherer ist, sondern auch, da solch ein Impfstoff die möglichen nachteiligen Auswirkungen der Ausbreitung des lebenden Impfstoffstammes auf empfindliche Vögel vermindert. Solch eine Impfstoffzusammensetzung kann sowohl jüngeren wie auch älteren Vögeln verabreicht werden, d. h. ab einem Alter von einem Tage an. Die Herstellung von lebenden attenuierten CAV Impfstoffen ist in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 92202864.2 (Veröffentlichungsnr. EP 0533294 ) beschrieben.
  • Die Herstellung einer erfindungsgemässen Impfstoffzusammensetzung verwendet eine wirksame Menge von sowohl inaktivertem(n) Immunogen(en) wie auch dem lebenden CAV Immunogen, d. h. eine Immunogenmenge, die bewirkt, dass das geimpfte Tier, eine spezifische und ausreichende Immunantwort produziert, um Schutz gegen eine nachfolgende Exponierung gegen ein Pathogen wogegen immunisiert wurde, bereitzustellen. Die notwendige wirksame Menge an Immunogen ist abhängig vom Typ des Pathogens, gegen welches Schutz ersucht wird, vom Typ des Immunogens und von der Art oder dem Alter des zu impfenden Tieres. Die Bestimmung der benötigten Menge liegt im Wissensbereich eines Fachmannes.
  • Die Herstellung einer erfindungsgemässen Impfstoffzusammensetzung kann unter Verwendung von standardmässigen Methoden durchgeführt werden. Sowohl die Herstellung des lebenden CAV Immunogens, die Herstellung des (der) inaktivierten Immunogens(e) sowie die Formulierung dieser Komponenten zusammen mit einem Adjuvans sind konventionell und umfassen das Mischen des lebenden CAV Immunogens mit dem (den) inaktivierten Immunogen(en) und dem Adjuvans. Die Herstellung von Impfstoffzusammensetzungen ist unter anderm im „Handbuch der Schutzimpfungen in der Tiermedizin" (Hrsg.: Mayr, A. et al., Verlag Paul Parey, Berlin und Hamburg, Deutschland, 1984) und in „Vaccines for Veterinary Applications" (Hrsg.: Peters, A. R. et al., Butterworth-Heinemann Ltd, 1993) beschrieben.
  • Die erfindungsgemässe Impfstoffzusammensetzung umfasst vorzugsweise eine Öl-Emulsion als Adjuvans. Öl-Emulsionen sind starke, immunostimulierende Stoffe, die erfolgreich als Adjuvantien in Impfstoffen, vor allem in Tierimpfstoffen verwendet wurden. Eine hierin zu verwendende Öl-Emulsion umfasst jegliche Wasser-in-Öl (w/o) Emulsion, Öl-in-Wasser (w/o) Emulsion und w/o/w Emulsion, die lebenden Tieren ohne unverträgliche Neben wirkungen verabreicht werden kann. Im allgemeinen besteht eine Öl-Emulsion aus einer wässrigen Phase, die aus Wasser, Salzlösung oder einem Puffer (wie zum Beispiel Phosphat-gepufferter Salzlösung) gemacht werden kann, einer Ölphase und einem oder mehreren Emulgatoren, wobei die Komponenten ausgiebig mittels bekannter Methoden vermischt werden bis eine stabile Emulsion erhalten wird. Wie in Fachkreisen wohlbekannt, umfasst die Herstellung einer o/w Emulsion beziehungsweise einer w/o Emulsion die angemessene Wahl einer hinsichtlich der relativen Proportionen der Öl- und Wasserphasen und deren exakte Beschaffenheit geeigneten Art von Emulgatoren. Die Art von Emulsion, die der Emulgator wahrscheinlich unterstützen wird, wird durch seine relative Affinität zu Öl und Wasser indiziert, die als sein hydrophil-liphphiles Gleichgewicht (HLB) bekannt ist. Im allgemeinen wird ein Emulgator mit einem HLB von ungefähr 3–6 zur Herstellung von Emulsionen des w/o-Typs benötigt. Geeignete Emulgatoren für Emulsionen des o/w-Typs werden im allgemeinen im Bereich von 10–18 (HLB) gefunden. Es ist ebenso allgemein üblich, zwei oder mehrere Emulgatoren auf solche Weise zu kombinieren, dass ein erwünschter HLB Wert erzeugt wird. In der Tat führt diese Vorgehensweise mit einer Kombination von Emulgatoren im allgemeinen zu einer stabileren Emulsion. Details betreffend der Herstellung einer pharmazeutischen Öl-Emulsion können zum Beispiel in: "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (Hrsgs.: Lachman, L. et al., Lea & Febiger, Philadelphia, USA, 1970, Kapitel 16), „Remington's Pharmaceutical Sciences" (Hrsg.: Gennaro, A. R., Mack Publishing Company, Easton, USA, 1990, 18te Ausgabe), „Bio-emulsifiers", Zajic, J. E. et al. (in CRC Critical Reviews in microbiology, 1976, 19–66) gefunden werden.
  • Beispiel geeigneter Öle umfassen Mineralöle, wie zum Beispiel Marcol, Bayol und Drakeol, wobei jedoch metabolisierbare Öle bevorzugt sind. Obwohl metabolisierbare Öle oft als weniger potente Adjuvantien als Mineralöle befunden wurden, besitzen die ersteren einen wichtigen Vorteil, indem sie geringere Gewebsreaktionen and der Verabreichungsstelle verursachen. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist, dass der positive Effekt des lebenden CAV Immunogens auf die Immunogenizität der inaktivierten Immunogene in der Impfstoffzusammensetzung die Substitution einer Mineralöl Komponente der Emulsion durch ein metabolisierbares Öl ohne eine begleitende Reduktion der immunogenen Potenz der inaktivierten Immunogene ermöglicht, was zu einer wirksamen Impfstoffzusammensetzung führt, die mit dem Gewebe des inokulierten Tieres kompatibler ist.
  • Jegliches metabolisierbares Öl, insbesondere tierischen, Fisch- oder Pflanzenursprungs kann hierin verwendet werden, falls erwünscht in raffinierter oder chemisch modifizierter Form.
  • Beispiele nützlicher Pflanzenöle umfassen Erdnussöl, Sojabohnenöl, Kokosnussöl, Olivenöl, Baumwollsamenöl, Sonnenblumenöl, Sesamöl, Maisöl. Die meisten Fische enthalten metabolisierbare Öle, die hierin verwendet werden können, so kann zum Beispiel Squalen leicht zur Herstellung der Öl-Emulsion verwendet werden.
  • Die Ölkomponente in der kontinuierlichen Phase einer w/o Emulsion in einer Impfstoffzusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann ungefähr 50–80 Gew.-%, insbesondere 55–70 Gew.-% der Impfstoffzusammensetzung ausmachen. Falls die erfindungsgemässe Impfstoffzusammensetzung auf einer o/w Emulsion basiert, kann die kontinuierliche wässrige Phase zwischen 50–99 Gew.-%, insbesondere 75–95 Gew.-% der Impfstoffzusammensetzung ausmachen.
  • Beispiele von Emulgatoren, die zur Durchführung des Konzeptes dieser Erfindung von Nutzen sind, umfassen Emulgatoren der folgenden Gruppen: Fettsäure-substituierte Sorbitantenside, wie zum Beispiel Sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat, etc. (kommerziell erhältlich unter dem Namen Span® und Arlacel®) und eine verwandte Gruppe von Tensiden umfassend Polyoxyethylen Sorbitanmonoester und -triester (kommerziell erhältlich unter dem Namen Tween®). Mehr Details bezüglich der spezifischen Emulgatoren und deren Verwendung zur Herstellung von Öl-Emulsion basierenden Impfstoffen sind z. B. in der Internationalen Anmeldung WO 90/14837 und dem US Patent Nr. 3,919,411 beschrieben.
  • In einer bevorzugten Impfstoffzusammensetzung gemäss der Erfindung ist das Öl-Emulsion Adjuvans eine w/o Emulsion. Im allgemeinen sind Emulsionen des w/o Typs fähig, eine potentere Immunantwort hervorzurufen als die Impfstoffzusammensetzungen basierend auf w/o Emulsionen. Zur Zeit basieren die meisten inaktivierten Geflügelimpfstoffe auf w/o Emulsionen. Beispiele von kommerziell erhältlichen inaktivierten Geflügelimpfstoffen sind im nachfolgenden erwähnt. Zusätzlich zu den im vorangehenden Paragraph erwähnten Dokumenten des Stands der Technik ist die Herstellung inaktivierter Impfstoffe, die auf w/o Emulsionen basieren, ebenso in Altman und Dixon (1989, supra) und dem UK Patent Nr. GB 2170708 beschrieben.
  • Eine Impfstoffzusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann das lebende CAV Immunogen in einer emulgierten Form zusammen mit dem (den) inaktivierten Immunogen(en) in der w/o Emulsion umfassen, wobei die Impfstoffzusammensetzung eine stabile Emulsion aller Immunogene in der w/o Emulsion darstellt.
  • In einer bevorzugten Variante der Erfindung wird das lebende CAV Immunogen nicht gleichzeitig mit den inaktivierten Immunogenen in der w/o Emulsion emulgiert, sondern wird anschliessend mit der w/o Emulsion, die die inaktivierten Immunogene umfasst, vermischt. Dieses Mischen umfasst nur den Einsatz von geringer Energie, zum Beispiel manuelles Schütteln des Gemischs, und benötigt keinen Einsatz von hoher Energie, wie zum Beispiel hohe Scherkräfte, die im allgemeinen bei konventionellen Emul gierapparaturen angewendet werden. Die entstehende Impfstoffzusammensetzung umfasst zwei Phasen: eine erste Phase umfassend die w/o Emulsion und eine zweite Phase umfassend das lebende CAV Immunogen. In dieser Impfstoffzusammensetzung sind die lebenden CAV Immunogen Partikel nicht stabil in der w/o Emulsion emulgiert, sondern nur homogen in der w/o Emulsion verteilt (nach dem Mischen oder Schütteln der zwei Phasen).
  • Solch eine bevorzugte Impfstoffzusammensetzung kann leicht durch Kombination des lebenden CAV Immunogens mit der die inaktivierten Immunogene umfassenden w/o Emulsion und anschliessendem Mischen oder Schütteln der zwei Phasen hergestellt werden, wobei diese Impfstoffzusammensetzung vorzugsweise gerade vor der Verabreichung an die Tiere hergestellt wird.
  • Eine erfindungsgemässe Impfstoffzusammensetzung kann zum Beispiel durch Kombination eines lebenden CAV Immunogens mit inaktivierten Geflügel (Kombinations-)Impfstoffen, die von Veterinärimpfstoff Lieferanten kommerziell erhältlich sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können inaktivierte Geflügelimpfstoffe ausgewählt von der Auswahl an Geflügelimpfstoffen, die kommerziell von Intervet International B. V., die Niederlande, erhältlich sind, zur Herstellung der vorliegenden Impfstoffzusammensetzung verwendet werden, z. B. können Newcavac Nobilis®, Nobi-vac IB + ND®, Nobi-vac Reo + IB + G + ND®, Nobi-vac EDS'76® und Nobi-vac IB3 + G + ND® zu diesem Zweck verwendet werden.
  • Falls eine Impfstoffzusammensetzung gemäss der Erfindung in Betracht gezogen wird, die gerade vor ihrer Verwendung hergestellt wird, wird das lebende CAV Immunogen im allgemeinen als lebende Kultur des Virus dargeboten, zum Beispiel in einer stabilisierten Form, z. B. als gefriergetrocknetes Pulver, zusammen mit gebräuchlichen Stabilisatoren.
  • In einer sogar noch mehr bevorzugten Variante der Erfindung umfasst die besagte zweite Phase das lebende CAV Immunogen gelöst in wässriger Lösung. Solch eine Impfstoffzusammensetzung wird dadurch erhalten, dass das lebende (gefriergetrocknete) CAV Immunogen zuerst in einer wässrigen Lösung rekonstituiert wird, bevor die Lösung mit der w/o Emulsion kombiniert wird.
  • Die auf einer Öl-Emulsion basierenden Impfstoffzusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung kann durch für diesen Zweck wohlbekannte Verfahren hergestellt werden, wie zum Beispiel unter anderem in den hierin zuvor erwähnten (Handbuch) Dokumenten beschrieben.
  • Im allgemeinen umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer auf einer Öl-Emulsion basierenden Impfstoffzusammensetzung gemäss der Erfindung die folgenden Schritte: das Kombinieren eines lebenden CAV Immunogens und inaktiviertem(en) Vögelpathogen(en) mit einem Öl, Wasser und Emulgator und das Emulgieren des Gemischs, sodass eine stabile Emulsion erhalten wird. Als Alternative wird das lebende CAV Immunogen mit einer erstellten Öl-Emulsion, vorzugsweise einer w/o Emulsion enthaltend das (die) inaktivierte(n) Immunogen(e), vermischt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso ein Impfstoff-Kit zum Schutz von Vogelarten gegen Infektionskrankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass das Kit einen ersten Behälter umfassend das lebende CAV Immunogen und einen zweiten Behälter umfassend eine Öl-Emulsion enthaltend das (die) inaktivierte(n) Immunogen(e) umfasst.
  • In einer weiteren bevorzugten Variante der Erfindung ist (sind) das (die) inaktivierte(n) Immunogen(e) getötete ganze Mikroorganismen, insbesondere getötete ganze Viren. Das Ziel getötete Mikroorganismen bereitzustellen ist es, die Fortpflanzung der Mikroorganismen nach deren Vermehrung in Zell- oder Gewebskultur auszuschalten. Dies kann im allgemeinen durch chemische oder physikalische Mittel erreicht werden. Chemische Inaktivierung kann durch Behandlung der Mikroorganismen mit zum Beispiel Enzymen, Formaldehyd, β-Propiolacton, Ethylenimin oder einem Derivat davon bewirkt werden. Falls notwendig wird die inaktivie rende Verbindung danach neutralisiert. Mit Formaldehyd inaktiviertes Material kann zum Beispiel mit Thiosulfat neutralisiert werden. Physikalische Inaktivierung kann vorzugsweise derart hrt werden, dass die Mikroorganismen energiereicher Strahlung, wie zum Beispiel UV Licht, X-Strahlung oder γ-Strahlung, ausgesetzt werden. Falls erwünscht kann der pH nach der Behandlung auf einen Wert von ungefähr 7 zurückgebracht werden.
  • Typischerweise umfasst eine erfindungsgemässe Impfstoffzusammensetzung zwischen 102.0–107.0 „Gewebskultur infektiöse Dosis50" (TCID50) pro Tier, wobei die Dosis vorzugsweise zwischen 103.0–105.0 TCID50 des lebenden CAV Immunogens variiert. Die inaktivierten Immunogene sind im allgemeinen in der Impfstoffzusammensetzung in einem antigenen Äquivalent von 102–109 ID50, vorzugsweise zwischen 103–107 ID50 pro Dosis vorhanden.
  • Die erfindungsgemässe Impfstoffzusammensetzung wird im allgemeinen parenteral, zum Beispiel intramuskulär oder subkutan, verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine neue Verwendung der lebenden CAV Immunogene bereitgestellt: von den Beispielen wird offensichtlich, dass lebende CAV Immunogene die Immunogenizität der nicht verwandten inaktivierten Immunogene verstärkt. Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verwendung der lebenden CAV Immunogene als Immunostimulatoren in Impfstoffen bereit.
  • In einem noch weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines lebenden CAV in der Herstellung eines Impfstoffes zum Schutz eines Tieres gegen eine Infektionskrankheit bereit, wobei der besagte Impfstoff (ein) inaktivierte(s), mit CAV nicht-verwandte(s) Immunogen(e) umfasst, worin das lebende CAV die Immunogenizität des (der) besagten inaktivierten Immunogens(e) verstärkt.
  • Natürlich ist diese neue Verwendung von lebenden CAV Immunogenen nicht auf die Stimulierung der Immunogenizität von inak tivierten, von Vogelpathogenen hergeleiteten Immunogene beschränkt, sondern die besagten CAV Immunogene können ebenso dazu verwendet werden, die Immunogenizität von inaktivierten, von nicht-Vogelpathogenen hergeleiteten Immunogene in anderen Tierarten, die auf CAV Infektion empfindlich sind, zu erhöhen.
  • BEISPIEL 1
  • Kombinationsimpfstoff umfassend lebendes CAV und inaktiviertes Reovirus + IBV + IBDV + NDV
  • Impfplan
  • Im Alter von 3–4 Wochen wurde eine Gruppe von 12 SPF Hühnern mit 0.5 ml CAV Impfstoff Nobilis® gemischt in Nobi-vac Reo + IB + G + ND® umfassend eine Mineralöl w/o Emulsion via der subkutanen Route inokuliert; die Hühner in der zweiten Gruppe (12 SPF Hühner) wurden mit 0.5 ml Nobi-vac Reo + IB + G + ND via der subkutanen Route inokuliert. Beide Impfstoffe sind kommerziell von Intervet International B. V., die Niederlande, erhältlich.
  • Vor der Inokulation und bei 21, 28 und 42 Tagen nach der Inokulation wurden Blutproben von allen Hühnern individuell gesammelt.
  • Dosis und verabreichtes Dosisvolumen
  • Der Kombinationsimpfstoff wurde wie folgt hergestellt: 500 ml des kommerziell erhältlichen inaktivierten Geflügelimpfstoffes wurden ausgiebig mit 1 ml des kommerziell erhältlichen lebenden CAV Impfstoffes gemischt. Vor der Zugabe zum inaktivierten Nobivac® Impfstoff wurde das gefriergetrocknete CAV in PBS gelöst. Die Hühner wurden wiefolgt behandelt:
    Gruppe 1: 4.0 log10 TCID50 CAV pro Dosis in Nobi-vac Reo + IB + G + ND® via der subkutanen Route (0.5 ml/Tier)
    Gruppe 2: eine Dosis Nobi-vac Reo + IB + G + ND® via der subkutanen Route (0.5 ml/Tier)
  • Serologie
  • Zu Beginn des Experimentes und bei 21, 28 und 42 Tagen nach der Inokulation wurden gemäss Standardverfahren Blutproben von allen Hühnern individuell von der Flügelvene gesammelt.
  • Die Serumproben wurden auf die Abwesenheit/Anwesenheit von Antikörpern gegen CAV im CAV-Elisa Test untersucht.
  • Zusätzlich wurden Serumproben auf die Abwesenheit/Anwesenheit von Antikörpern gegen NDV im NDV Haem-Agglutination Hemmungs Test, auf Antikörper gegen IBDV im IBDV Virus Neutralisations Test, auf Antikörper gegen IBV im IBV Haem-Agglutination Hemmungs Test und auf Antikörper gegen Reo im Reo-Elisa untersucht, alle gemäss Standardverfahren.
  • Die Resultate dieser Experimente sind in Tabelle 1A und 1B im folgenden wiedergegeben. Die Experimente zeigen, dass die NDV Antikörperantwort in Anwesenheit von lebenden CAV Viren ungefähr 3 mal höher ist, als ohne Zugabe von lebenden CAV. Im Falle von IBV ist die Antikörperantwort ungefähr 16 mal höher. Für IBDV kann die verbesserte Immunogenizität dadurch identifiziert werden, dass eine effektive Immunantwort früher nach der Impfung ausgelöst wird, falls die lebenden CAV Viren im Kombinationsimpfstoff verabreicht werden.
  • Tabelle 1A
    Figure 00140001
  • Tabelle 1B
    Figure 00150001

Claims (10)

  1. Impfstoffzusammensetzung umfassend ein oder mehrere inaktivierte Immunogene hergeleitet von Vögelpathogenen und ein Adjuvans, dadurch gekennzeichnet, dass die Impfstoffzusammensetzung zusätzlich ein lebendes Hühneranämie Virus (CAV) Immunogen umfasst.
  2. Impfstoffzusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Adjuvans eine Öl-Emulsion ist und das (die) inaktivierte(n) Immunogen(e) darin emulgiert sind.
  3. Impfstoffzusammensetzung gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Adjuvans eine Wasser-in-Öl (w/o)-Emulsion ist.
  4. Impfstoffzusammensetzung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die w/o-Emulsion eine erste Phase und das lebende CAV Immunogen eine zweite Phase der Impfstoffzusammensetzung darstellt.
  5. Impfstoffzusammensetzung gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Phase eine wässrige Lösung des lebenden CAV Immunogen umfasst.
  6. Impfstoffzusammensetzung gemäss Ansprüchen 2–5, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl ein metabolisierbares Öl darstellt.
  7. Impfstoffzusammensetzung gemäss Ansprüchen 1–6, dadurch gekennzeichnet, dass die inaktivierten Immunogene getötete ganze Mikroorganismen, vorzugsweise getötete ganze Viren darstellen.
  8. Impfstoffzusammensetzung gemäss Ansprüchen 1–7, dadurch gekennzeichnet, dass die inaktivierten Immunogene der Vögelpathogene hergeleitet sind von Geflügelpathogenen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus dem Newcastle Disease Virus (NDV), dem Infektiösen Bronchitis Virus (IBV), dem Infektiösen Bursitis Virus (IBDV), dem Truthahn Rhinotracheitis Virus (TRTV), dem Infektiösen Laryngotracheitis Virus (ILTV), dem Egg-drop Syndrom (EDS) Virus, dem Vogel Encephalomyelitis Virus, dem Reticuloendotheleisis Virus, Vogel Pockenviren, Vogel Adenoviren, der infektiösen Coryza, dem Geflügeltyphus, der Geflügelpest, dem Mycoplasma gallisepticum, E. coli and Salmonella.
  9. Impfstoffzusammensetzung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die inaktivierten Immunogene der Vögelpathogene hergeleitet sind von Geflügelpathogenen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus IBV, NDV und IBDV.
  10. Verwendung eines lebenden CAV Virus in der Herstellung eines Impfstoffes zum Schutz eines Tieres gegen eine Infektionskrankheit, wobei der besagte Impfstoff (ein) inaktivierte(s), mit CAV nicht-verwandte(s) Immunogen(e) umfasst, worin das lebende CAV Virus die Immunogenizität des (der) besagten inaktivierten Immunogens(e) verstärkt.
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