DE69721556T2

DE69721556T2 - Mundwasser mit kalzium- und phosphationen in einer übersättigten lösung

Info

Publication number: DE69721556T2
Application number: DE69721556T
Authority: DE
Inventors: Erling Johansen; Thor Olsen; Athena Papas
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2017-09-19
Also published as: US20020044910A1; DE69721556D1; US20030152530A1; DK0939613T3; JP2006199702A; GB2318977B; NO991302L; CA2266409A1; EP0939613B1; US6387352B1; NO991302D0; AU4342497A; CA2266409C; ES2197364T3; GB2318977A; JP4746441B2; EP0939613A1; JP3895388B2; NO313367B1; JP2001500874A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Calcium und Phosphat enthaltende Zusammensetzungen zur Verwendung als Mundwässer oder Zahnspülungen. Insbesondere betrifft sie mit Calcium und Phosphat übersättigte Lösungen, ihre Herstellung und Verwendung.
„Übersättigt" mit Calcium und Phosphat bedeutet hier, daß eine höhere Konzentration von Calciumionen und Orthophosphationen in der Lösung vorhanden ist, als in einer gesättigten Lösung dieser Ionen vorhanden sein würde.
Die britische Patentbeschreibung GB 1090340, veröffentlicht 1967, offenbart Zusammensetzungen zum Wiedererhärten von Zahnschmelz, umfassend Fluorid, Calcium, Phosphat und Natriumchlorid, welche bei Kontakt mit Speichel übersättigte Lösungen ergeben, wobei Hydroxyapatit erzeugt wird. Da Speichel erforderlich ist, um die übersättigte Lösung zu erzeugen, sind die bevorzugten Zusammensetzungen in der Form von Süßwaren, wie beispielsweise Kaugummi. Es ist jedoch bekannt, daß unter den meisten Umständen Speichel bereits mit Calcium und Phosphat übersättigt ist. Es wird keine Offenbarung gegeben, wie man ab initio eine übersättigte Lösung herstellen kann, die dann wirksam in der Form eines Mundwassers oder einer Zahnspülung verwendet werden kann. Weiterhin wird keine Erwähnung von der Möglichkeit gemacht, Fluorid auszuschließen; oder von der Erzeugung von Octacalciumphosphat durch die übersättigte Lösung im Speichel. In jedem Fall würden diese Zusammensetzungen in Abwesenheit von Speichel, oder wo es eine signifikant verringerte Menge von Speichel gibt, nicht wie beschrieben wirken.
Eine übersättigte Lösung ist in der US-Patentbeschreibung 5427768 offenbart, welche mit Calciumphosphat und Kohlendioxid übersättigt ist und verwendet wird, um Apatit auf den Zähnen abzuscheiden. Jedoch wird in diesem Fall die Übersättigung durch Freisetzen von Kohlendioxid verursacht, und Carbonat wurde durch die Zähne absorbiert, was zu einer abgeschiedenen mineralischen Phase mit verringerter Widerstandsfahigkeit gegen Zahnkaries fuhrt.
Die britische Patentbeschreibung GB 1408922, veröffentlicht 1975, offenbart eine Mundbehandlungspackung, die zwei Phasen zur aufeinanderfolgenden Aufbringung auf die Zähne umfaßt, wobei die isolierten Phasen Calcium- (50 bis 35000 ppm) bzw. Phosphat- (50 bis 40000 ppm) Verbindungen umfassen. Es gibt jedoch keine Offenbarung oder Lehre, die betrachtet, wie eine einphasige, übersättigte Lösung innerhalb dieser Konzentrationsbereiche, die vier Größenordnungen überdecken, herzustellen ist. In der Tat lehrt Beispiel 3 davon zwei Phasen, die, wenn gemischt, zu sofortiger Ausfällung von Calciumphosphaten führen würden.
Eine weitere Calcium und Phosphat enthaltende Lösung ist in der britischen Patentbeschreibung GB 1509977, veröffentlicht 1978, offenbart. Diese Lösung umfaßt eine Komponente, enthaltend Calciumionen (mindestens 30 ppm), und eine andere Komponente, enthaltend mindestens 100 ppm Fluorid, wobei eine oder beide Komponenten auch Phosphationen (mindestens 0,1 M) enthalten, derart, daß beim Mischen der Komponenten davon Hydroxyapatit auf den Zähnen abgeschieden werden kann. Jedoch sind derartige Lösungen nicht stabil übersättigt (in der Tat lehrt diese Patentschrift, daß die Phosphationen nur in die Lösung eingebracht werden können, die Calciumionen (in geringer Konzentration) enthält, was nicht die Herstellung einer stabilen, nicht ausfallenden, übersättigten Lösung erlauben würde), und enthält mehr Fluorid als das, was als klinisch sicher angesehen wird, wenn es zufällig verschluckt wird. Wiederum wird kein Hinweis auf die Herstellung von Octacalciumphosphatabscheidungen vorgenommen.
Die US-Patentbeschreibung 4080440 offenbart eine metastabile Lösung mit pH 2,5–4, umfassend eine Calciumkomponente und eine Phosphatkomponente, in welcher die Acidität notwendig ist, um Ausfällung zu verhindern und die Wirksamkeit der Lösung aufrecht zu erhalten.
Andererseits betrifft die vorliegende Erfindung eine wässerige Lösung mit pH 5–8, geeignet zur Verwendung als Zahnspülung oder Mundwasser, welche Lösung in Bezug auf Calciumphosphat(e) übersättigt ist und welche Lösung weiterhin ein Stabilisierungsmittel, wie beispielsweise Natriumchlorid (NaCl), umfaßt.
Obwohl, wie bereits erwähnt, bekannt ist, daß normalerweise Speichel in Bezug auf Calcium und Phosphate übersättigt ist, enthalten die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung signifikant höhere Konzentrationen dieser Ionen. Da der Grad der Übersättigung von Speichel von Individuum zu Individuum variabel ist, ist es nicht möglich, definitiv festzulegen, wieviel mehr übersättigt die Lösungen der vorliegenden Erfindung sind, aber sie können in vielen Fällen in der Größenordnung von dem 5- bis 10fachen der Konzentrationen von Calcium- und Phosphationen als normaler Speichel enthalten.
Es ist erforderlich, daß die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung kurz vor dem Gebrauch hergestellt werden, zurückzuführen auf den Grad der Übersättigung davon und das Risiko der Ausfällung von Calciumphosphat (-mineral) daraus.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung, geeignet zur Verwendung als Zahnspülung und Mundwasser, bereit, welche Formulierung umfaßt:

(a) eine Calciumkomponente (Calciumvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen mit einer Konzentration in dem Bereich von etwa 4 bis etwa 80 mM und von etwa 40 bis etwa 400 mM Stabilisierungsmittel umfaßt; und verbunden damit, aber getrennt davon,
(b) eine Phosphatkomponente (Phosphatvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von (Ortho)phosphationen mit einer Konzentration in dem Bereich von etwa 1 bis etwa 64 mM und von etwa 40 bis etwa 400 mM Stabilisierungsmittel umfaßt; wodurch beim Mischen und vor dem Gebrauch die Komponenten eine Lösung, übersättigt in Bezug auf Calciumphosphat(e), im wesentlichen frei von Kohlendioxid und mit einem pH in dem Bereich von 5 bis 8, bilden.

Die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung bleiben mindestens für die Länge der Zeit und unter normalen Bedingungen ihrer Verwendung stabil. Dies bedeutet, daß die übersättigte Lösung im wesentlichen übersättigt in Bezug auf Calcium- und Orthophosphationen für die normale Zeit bleibt, in der die Mundhöhle mit der Lösung gespült oder gewaschen wird. Nach dieser Zeit kann die Lösung beginnen, etwas Niederschlag von Calciumphosphaten zu enthalten, was ihre therapeutische Wirksamkeit verringern würde. Deshalb kann bequemerweise die Lösung in der Mundhöhle für bis zu etwa 5 Minuten, insbesondere bis zu 2–3 Minuten und notwendigerweise bis zu etwa 1 Minute übersättigt bleiben, wobei alle Messungen dafür bei Körpertemperatur vorgenommen wurden. Es ist selbstverständlich, daß bei tieferen Temperaturen, wie beispielsweise Raum- oder Umgebungstemperatur, die übersättigte Lösung für signifikant längere Zeiträume so bleiben wird, wie beispielsweise in der Größenordnung von bis zu 2 Stunden, insbesondere bis zu 1 Stunde und notwendigerweise für die Länge der Zeit, die es dauert, um die gerade gemischte übersättigte Lösung als Zahnspülung oder Mundwasser zu verwenden, was in dem Bereich von etwa 3 Minuten bis zu etwa 15 Minuten sein kann.
Vorzugsweise enthalten die Komponenten (a) bzw. (b) kein Phosphat oder Calcium, obgleich kleinere Mengen (wechselseitig bis zu 10–20% – weniger bei höherem pH und umgekehrt) toleriert werden könnten.
Die übersättigte Lösung hat einen pH von etwa 5 bis etwa 8,0, vorzugsweise von etwa 6 bis etwa 7,5, wie beispielsweise etwa 6,5 bis etwa 7,5; besonders bevorzugt wird, wenn der pH etwa neutral wie beispielsweise 7,0 ± 0,2 ist. Der pH jeder Komponente der Vorratslösung kann in breitem Maße variieren: für Komponente (a) ist er in dem Bereich 1 bis 12,5, vorzugsweise 3,5 bis 8, stärker bevorzugt 4 bis 7,5; für Komponente (b) ist er in dem Bereich 2 bis 13, vorzugsweise 4 bis 8,5, stärker bevorzugt 5 bis 7,5. In dem Fall, wo der pH der übersättigten Lösung um den neutralen pH-Wert herum sein soll, sind die pH-Werte der Komponenten (a) und (b) jeweils vorzugsweise um 4 bis 7,5 herum, stärker bevorzugt 4 bis 6, insbesondere um 4 herum; und 5 bis 7,5, vorzugsweise 7 bis 7,3, stärker bevorzugt um 7,2 herum.
Die Konzentration von Calciumionen (gesamtes Ca²⁺, d. h. frei und komplex gebunden) in der übersättigten Lösung ist in dem Bereich von 2 bis etwa 40 mM, wie beispielsweise 2 bis etwa 21 mM, stärker bevorzugt in dem Bereich von 2,5 bis 16 mM. Um den neutralen pH herum ist die Konzentration von Calciumionen in der übersättigten Lösung geeigneterweise in dem Bereich von 2,5 bis etwa 10 mM, vorzugsweise 3 bis 5 mM, zum Beispiel etwa 3,87, 4,5 oder 5 mM Calciumionen. Besonders geeignet ist, wenn die Konzentration von Calciumionen um 4,5 bis 5 mM herum ist, zum Beispiel 4,74 mM, besonders um die Bildung von Octacalciumphosphat zu fördern.
Am meisten bevorzugt enthält Komponente (a) Calcium als Calciumchlorid. Zu anderen Ausgangsstoffen von Calcium, welche in Mundwässern verwendet worden sind, gehören Calciumnitrat, Calciumhydroxid oder Calciumcarbonat, gegebenenfalls unter Einschluß einer kleineren Menge von Calciumphosphat, gelöst in einer Säure, wie beispielsweise HCl. Bevorzugte Ausgangsstoffe von Calcium sind Calciumnitrat und Calciumhydroxid, aber Calciumchlorid wird am meisten bevorzugt. Die Konzentration von Calciumionen in Komponente (a) ist bequemerweise die doppelte von der in der übersättigten Lösung und deshalb geeigneterweise in dem Bereich von etwa 4 bis etwa 80 mM. Vorzugsweise ist der Bereich von etwa 4 bis etwa 40 mM, stärker bevorzugt 5 bis 32 mM. insbesondere 5 bis 20 mM, und ganz besonders um 10 mM herum, zum Beispiel 9,47 mM.
Die Konzentration von Phosphationen (gesamtes (Ortho-)Phosphat) in der übersättigten Lösung ist in dem Bereich von etwa 0,5 bis etwa 32 mM, vorzugsweise etwa 1 bis 20 mM, wie beispielsweise 1,5 bis etwa 10 mM. Um den neutralen pH-Wert herum ist die Konzentration von Phosphat geeigneterweise in dem Bereich von etwa 2 bis etwa 6 mM, vorzugsweise 2 bis 4 mM, zum Beispiel etwa 2, 3, 3,4 oder 3,87 mM. Besonders geeignet ist es, wenn die Konzentration von Phosphationen um 2,7 bis 3,4 mM herum ist, zum Beispiel 2,96 mM, um die Bildung von Octacalciumphosphat zu fördern.
Komponente (b) enthält Phosphat vorzugsweise als Gemisch von monobasischem Phosphat mit dibasischem Phosphat. Um dem stark bevorzugten pH der übersättigten Lösung (pH = 7,0 ± 0,2) zu entsprechen, ist das Verhältnis mono-: dibasisches Phosphat in der Größenordnung von etwa 1 : 2–1 : 8, vorzugsweise 1 : 2,5–1 : 3,5, wie beispielsweise etwa 1 : 3. Bei den höheren Konzentrationen von Calcium und Phosphat in den Vorratslösungen würde die Menge von dibasischem Phosphat relativ zu der von monobasischem Phosphat zunehmen.
Alternativ könnte ein pH-Einstellmittel, wie beispielsweise Alkalimetallhydroxid oder Ammoniumhydroxid oder tribasisches Phosphat, wie beispielsweise Tri(alkalimetall)phosphat, verwendet werden, um den bevorzugten pH der übersättigten Lösung zu liefern. Da die Menge von Hydroxid schwieriger abzumessen ist als die von dibasischem Phosphat, wird bevorzugt, monobasische und dibasische Phosphate zu verwenden. Eine andere Alternative ist es, eine Kombination von Phosphorsäure mit einem dibasischen oder tribasischen Phosphat, wie beispielsweise Tri(alkalimetall)phosphat, zu verwenden. Bevorzugte Alkalimetalle sind in diesem Zusammenhang Natrium und Kalium, besonders Natrium.
Die Konzentration von Phosphaten in Komponente (b) ist bequemerweise die doppelte von der für die übersättigte Lösung und ist deshalb in dem Bereich von etwa 1 bis etwa 64 mM, vorzugsweise von etwa 2 bis etwa 40 mM, wie beispielsweise etwa 3 bis etwa 20 mM, vorzugsweise bei den bevorzugten pH-Bereichen etwa 4 bis etwa 12 mM, stärker bevorzugt etwa 4 bis etwa 8 mM, zum Beispiel 5,92 mM. Die Phosphate werden vorzugsweise in der Form ihrer Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze eingebracht, stärker bevorzugt werden Natriumsalze angewendet. Jedoch können in Fällen, wo hypertensive Wirkungen von Natriumionen bedenklich sind, Mono- und Dikaliumphosphat verwendet werden.
Um die Verwendung hoher Konzentrationen von Calcium und Phosphat zu gestatten, schließen die Lösungen ein Stabilisierungsmittel ein, welches ein oder mehrere Salze unschädlicher Ionen, wie beispielsweise die Kationen Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Mg⁺⁺ und Sr⁺⁺ und die Anionen Cl^-, CO₃ ⁼ , HCO₃ ^-, SO₄ ⁼ und NO₃ ^-, umfaßt, aber vorzugsweise in erster Linie Natriumchlorid oder Kaliumchlorid und am meisten bevorzugt Natriumchlorid umfaßt, außer wenn die Lösung für den Gebrauch durch Hypertoniepatienten bestimmt ist.
Wenn als Stabilisator vorhanden, reicht die Konzentration von Natriumchlorid in der übersättigten Lösung vorzugsweise von etwa 40 mM bis etwa 400 mM, stärker bevorzugt 80 mM bis 200 mM, wie beispielsweise um 100 mM herum. Die Konzentration von NaCl ist nicht sehr vom pH abhängig, aber es ist wichtig, seine Konzentration nicht wesentlich unter diesen Bereich zu verringern, oder es wird sich eher Fällung als eine übersättigte Lösung ergeben. Alternative Stabilisierungsmittel können verwendet werden, mit der Maßgabe, daß sie physiologisch verträglich sind, wie beispielsweise andere Alkalimetallhalogenide wie beispielsweise KCl oder andere Verbindungen mit gleichwertiger Wirkung, wie beispielsweise Ammoniumchlorid; aber NaCl wird stark bevorzugt. Das untere Ende des Bereichs der Stabilisatorkonzentration wird verwendet, wenn untere Enden der Bereiche von Calcium- und Phosphatkonzentation verwendet werden und umgekehrt.
Die Menge an Stabilisator in jeder Komponente ist ausreichend, um den Calcium- und Phosphationen zu ermöglichen, in übersättigter Lösung zu bleiben, sobald die Komponenten (a) und (b) gemischt werden. Die Konzentration von Natriumchlorid (wenn in beiden Komponenten verwendet) ist in jeder Komponente äquivalent zu der in der übersätigten Lösung und reicht deshalb vorzugsweise von etwa 40 mM bis etwa 400 mM, stärker bevorzugt 80 mM bis 200 mM, wie beispielsweise um 100 mM herum. Das Einbringen eines Stabilisators in beide Komponenten (a) und (b) erlaubt die Verwendung von höheren Konzentrationen von Calcium- und Phosphationen als sonst, zurückzuführen auf die Wirkung des Stabilisators auf die Gesamtionenstärke und so auf die Aktivitäten der Calcium- und Phosphationen („Salzeffekt"). Vergrößerung der Menge von vorhandenem Stabilisator vergrößert die möglichen Mengen von Calcium- und Phosphationen, welche ohne schnelle oder spontane Ausfällung vorhanden sein können. Jedoch sollte wegen der beabsichtigten Verwendung der übersättigten Lösung als Mundwasser die in jeder Komponente (a) und (b) vorhandene Menge von NaCl begrenzt sein, so daß die übersättigte Lösung ungefähr isotonisch ist, um Irritation oder Schmerz in der Mundhöhle zu vermeiden. Vorzugsweise ist das Verhältnis von in Komponente (a): Komponente (b) vorhandenem NaCl in der Größenordnung von etwa 1 : 1.
Da einige der Natrium- und Chloridionen in der Vorratslösung oder der übersättigten Lösung aus anderen Bestandteilen als Natriumchlorid entstehen können, können als Richtlinie die folgenden Mengen von jedem Ion vorhanden sein: in der übersättigten Lösung kann Chlorid in dem Bereich von 0 bis etwa 0,5 M, vorzugsweise 0,05 bis 0,3 M, stärker bevorzugt 0,05 bis 0,25 M, zum Beispiel 0,103 M, vorhanden sein; und Natrium(ion) kann in einer ähnlichen Konzentration, unabhängig ausgewählt aus ähnlichen Bereichen, zum Beispiel 0,107 M, vorhanden sein. In den Calcium- oder Phosphatvorratslösungen (a) oder (b) können beide Ionen wieder in ähnlichen Konzentrationen in dem Bereich von 0 bis etwa 1 M, vorzugsweise von 0 bis etwa 0,6 M, stärker bevorzugt 0 bis 0,5 M, zum Beispiel 0,098 M (Na⁺) und 0,117 M (Cl^-) in der Calciumvorratslösung (a); und zum Beispiel 0,108 M (Na⁺) und 0,098 M (Cl^-) in der Phosphatvorratslösung (b) vorhanden sein.
Vorzugsweise entspricht das Verhältnis der Konzentrationen von Calcium zu Phosphat in der übersättigten Lösung 1 : 1 bis 5 : 3, stärker bevorzugt 4 : 3 bis 5 : 3, um die Menge von gebildetem Octacalciumphosphat zu erhöhen.
Die übersättigte Lösung kann auch andere physiologisch verträgliche Ionen enthalten. Jedoch haben wir, zurückzuführen auf die Bildung einer übersättigten Lösung (wie vorstehend beschrieben) beim Mischen, überraschenderweise gefunden, daß es nicht notwendig ist, für die klinische Wirksamkeit Fluorid einzubringen. Aber wenn es gewünscht werden sollte, Fluorid einzuschließen, ist es in der übersättigten Lösung in dem Bereich von 0 bis etwa 10 mM, vorzugsweise 0 bis 2,5 mM, wie beispielsweise 0 bis 0,5 mM, zum Beispiel 0,25 mM, vorhanden. Dieser bevorzugte Bereich entspricht einer maximalen Konzentration um 50 ppm herum, vorzugsweise um 5–10 ppm herum. Der Einschluß von Fluorid in die übersättigten Lösungen dieser Erfindung erfordert keine Einstellung von Calcium- und/oder Phosphationenkonzentrationen; in diesen übersättigten Lösungen werden Fluorid- und Calciumfluoridkomplexe erzeugt.
Wo Fluorid vorhanden sein soll, wird es vorzugsweise zu Komponente (b) hinzugefügt. Es sollte nicht alles zu Komponente (a) hinzugefügt werden. Deshalb muß etwa die doppelte Konzentration von Fluorid in dem Phosphatkonzentrat (b) vorhanden sein, wie vorstehend für die übersättigte Lösung vorgegeben ist. Die Tatsache, daß die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung klinisch bei der Remineralisierung der Zähne in Abwesenheit von Fluorid wirksam sind, ist überraschend, besonders unter dem Nachdruck, der im Stand der Technik auf den Einsehluß von Fluorid in die Remineralisierungslösungen gelegt wird. Zum Beispiel zeigte Koulorides in Experimental Changes of Enamel Mineral Density (Experimentelle Veränderungen der Zahnschmelzmineraldichte) [in Harris: Art and Science of Dental Caries Research (Technik und Wissenschaft der Zahnkariesforschung), S. 355–378 (Acad. Press, N.Y., 1968)], daß in Versuchen zur Wiedererhärtung von Zahnschmelz unter Verwendung von Calcium-/Phosphatlösungen die Zugabe von Fluorid zu der Lösung zu einer (etwa) vierfachen Zunahme der Härte von Zahnschmelz führte, verglichen mit ähnlichen Lösungen unter Ausschluß von Fluor.
Ein anderes, optionales, Ion, das in der übersättigten Lösung vorhanden sein kann, ist Zink in dem Bereich von 0 bis etwa 1 mM, wie beispielsweise 0 bis 0,5 mM, vorzugsweise in dem Bereich von 0 bis 0,1 mM. Zink ist besonders vorteilhaft bei der Beschleunigung der Wundheilung und bei der Verringerung der Löslichkeit des erzeugten Minerals (z. B. Hydroxyapatit und besonders Octacalciumphosphat). Wenn vorhanden, wird die Menge von Zink vorteilhafterweise so gewählt, daß bis zu 50 mg, stärker bevorzugt um 15 mg herum pro Behandlungsdosis verabreicht werden.
Wo Zink in der übersättigten Lösung vorhanden sein soll, wird es vorteilhafterweise zu Komponente (a) hinzugesetzt, obwohl es auch, in geringeren Konzentrationen, zu Komponente (b) hinzugesetzt werden kann. Deshalb muß in dem Calciumkonzentrat (a) die doppelte Konzentration von Zink vorhanden sein, wie vorstehend für die übersättigte Lösung vorgegeben ist.
Andere bekannte Zusatzstoffe können in der übersättigten Lösung vorhanden sein, wie beispielsweise Geschmacks- oder Färbemittel oder Konservierungsstoffe. Minzaromatisierung wird besonders bevorzugt, wo die übersättigte Lösung bei „normalen" Patienten verwendet werden soll (aber sie kann ein Reizmittel bei Patienten mit Knochenmarktransplantation (BMT) oder Bestrahlung sein). Von den gewöhnlichen Konservierungsstoffen wird Natriumbenzoat in Konzentrationen bevorzugt, die nicht ausreichend sind, um den pH der übersättigten Lösung wesentlich zu ändern, anderenfalls würde das Verhältnis mono-: dibasisches Phosphat eingestellt werden müssen, um bei dem gewünschten pH anzukommen.
Jedoch werden wie im Fall von Kohlendioxid andere Bestandteile, welche bei Calcium/Phosphatlösungen des Stands der Technik bekannt gewesen sind, vorzugsweise von den Formulierungen der vorliegenden Erfindung ausgeschlossen. Deshalb sind die hier beschriebenen übersättigten wässerigen Lösungen am meisten bevorzugt auch im wesentlichen frei von: Alkohol; Silicat; Acetat oder Salzen anderer organischer Säuren; Chelatisierungsmittel; die Kristallkeimbildung hemmendem Mittel; Fluorphosphat.
Die Lösungen (einschließlich Konzentrate, Vorratslösungen und übersättigte Lösungen), die hier beschrieben sind, bestehen vorzugsweise im wesentlichen aus Calciumionen, Orthophosphationen, Natriumionen, Chloridionen und gegebenenfalls Fluoridionen und/oder Zinkionen in den bereits vorgegebenen Konzentrationen und, wenn gewünscht, färbendem(n) Stoff(en), Geschmacksstoff(en) und/oder Konservierungsstoff(en). Stärker bevorzugt sind die Lösungen im wesentlichen frei von irgendeinem Ion oder anderen Bestandteil, der nicht normalerweise im Speichel vorhanden ist.
Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin ein System zu Herstellung einer Mundspülung bereit, die eine übersättigte Calciumphosphatlösung umfaßt, wobei das System umfaßt (a) eine Calciumvorratslösung, enthaltend Calciumionen in einer Konzentration von etwa 2 bis etwa 40 mM und Natriumchlorid oder einen anderen physiologisch verträglichen Stabilisator in einer Konzentration von etwa 40 bis etwa 400 mM; (b) eine Phosphatvorratslösung, getrennt von den Calciumvorratslösungen, wobei die Phosphatvonatslösung Phosphationen in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 32 mM; und Natriumchlorid oder einen anderen physiologisch verträglichen Stabilisator in einer Konzentration von etwa 40 bis etwa 400 mM enthält; und (e) Mittel zum Vereinigen der Calciumvorratslösung und der Phosphatvorratslösung kurz vor der Verwendung derselben, um eine übersättigte Lösung von Calciumphosphat zu erzeugen.
Ein bevorzugtes System ist eines, bei dem der pH der Vorratslösungen aufrechterhalten wird, derart, daß der pH der übersättigten Lösung in dem Bereich von etwa 5,0 bis etwa 8,0 ist. Andere bevorzugte Merkmale des Systems werden aus der vorhergehenden Beschreibung erkannt.
Die vorliegende Erfindung stellt deshalb weiterhin noch ein Verfahren zur Herstellung einer übersättigten Calciumphosphatlösung zur Verwendung als Mundspülung bereit, wobei die Lösung umfaßt:
Calcium in einer Konzentration von etwa 2 bis etwa 40 mM:
Phosphat in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 32 mM;
Natrium in einer Konzentration von 0 bis etwa 0,5 M;
Chlorid in einer Konzentration von 0 bis etwa 0,5 M,
welches Verfahren (a) Herstellen einer Calciumvorratslösung, umfassend von etwa 4 bis etwa 80 mM Calciumionen und von etwa 40 bis etwa 400 mM Natriumchlorid; (b) getrenntes Herstellen einer Phosphatvorratslösung, umfassend von etwa 1 bis etwa 64 mM Phosphate und von etwa 40 bis etwa 400 mM Natriumchlorid und (c) Mischen der Vorratslösungen (a) und (b) umfaßt.
Ein bevorzugtes Verfahren ist eines, bei dem die Calciumvorratslösung (a) durch Verdünnen eines Calciumkonzentrats mit ausreichend Wasser, um die Calciumvorratslösung zu erzeugen, hergestellt wird und die Phosphatvonatslösung (b) durch Verdünnen eines Phosphatkonzentrats, um die Phosphatvonatslösung zu erzeugen, hergestellt wird.
Deshalb werden die Komponenten (a) und (b) (Vorratslösungen), die gemischt werden sollen, um die übersättigten Lösungen gemäß dieser Erfindung zu erzeugen, vorzugsweise als zwei entsprechende Konzentrate bereitgestellt (d. h. jedes muß getrennt mit Wasser gemischt werden, um die entsprechenden Vorratslösungen zu erzeugen, bevor sie zusammengemischt werden, um die endgültige übersättigte Lösung oder das Mundwasser zu erzeugen).
Zum Beispiel kann ein gegebenenfalls aromatisiertes und gefärbtes Calciumkonzentrat in einem Behälter (wie beispielsweise ein 25-ml-Behälter) bereitgestellt werden, der zusammen mit einem gegebenenfalls aromatisierten und gefärbten Phosphatkonzentrat, bereitgestellt in einem anderen 25-ml-Behälter, zusammen mit Instruktionen zur Verdünnung mit, vorzugsweise, destilliertem Wasser verpackt ist.
Deshalb stellt die vorliegende Erfindung weiter eine Formulierung bereit, umfassend:

a) ein Calciumkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen in dem Bereich von etwa 8 bis etwa 2120 mM, wie beispielsweise 10 bis 2080 mM, vorzugsweise 25 bis 1300 mM, zum Beispiel 360 mM, und 0 M bis 6,5 M Natriumchlorid oder äquivalenten Stabilisator, wie vorstehend beschrieben, zum Beispiel etwa 3,7 M, umfaßt; und verbunden damit, aber getrennt davon
(b) ein Phosphatkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Phosphationen in dem Bereich von etwa 2 bis etwa 1440 mM, wie beispielsweise 4 bis 1300 mM, vorzugsweise 20 bis 780 mM, zum Beispiel 225 mM; und eine stabilisierende Menge eines physiologisch verträglichen Stabilisators, wie beispielsweise ein Alkalimetall- oder Ammoniumhalogenid, wie beispielsweise von 0 M bis 6,5 M Natriumchlorid, zum Beispiel 3,71 M NaCl, umfaßt; wodurch beim Verdünnen jedes Konzentrats mit Wasser in einem Bereich von Verhältnissen von 1 : 1 bis 1 : 64, vorzugsweise etwa 1 : 4 bis 1 : 64, wie beispielsweise etwa 1 : 40 (Konzentrat: Wasser), zum Beispiel 1 : 37, und danach Mischen der zwei dadurch erzeugten Vorratslösungen in einem Bereich der Verhältnisse von 3 : 7 bis 7 : 3, vorzugsweise 4 : 6 bis 6 : 4, stärker bevorzugt etwa 1 : 1 (Calciumvorratslösung (a): Phosphatvonatslösung (b)), eine übersättigte Lösung gebildet wird, welche zur Verwendung als Mundwasser oder Zahnspülung geeignet ist.

Das Calciumkonzentrat enthält vorzugsweise Natrium(ionen) in dem vorstehend für NaCl in dem Konzentrat (a) vorgegebenen Bereich und Chlorid in einem Bereich von 0 bis etwa 10,7 M, zum Beispiel 4,43 M. Das Phosphatkonzentrat enthält vorzugsweise Chlorid in den vorstehend für NaCl in dem Konzentrat (b) angegebenen Bereichen; und Natrium(ionen) in dem Bereich von 0 bis etwa 9,38 M, vorzugsweise 0,05 bis 11,4 M, wie beispielsweise 0 bis 9,5 M, zum Beispiel 4,11 M. Zink kann in dem Calciumkonzentrat in dem Bereich von 0 bis etwa 640 mM, vorzugsweise 0 bis 260 mM, wie beispielsweise 0 bis 65 mM, zum Beispiel 1,9 mM, vorhanden sein. Fluorid kann in dem Phosphatkonzentrat in dem Bereich von 0 bis etwa 500 mM, vorzugsweise 0 bis 325 mM, wie beispielsweise 0 bis 65 mM, zum Beispiel 19 mM, vorhanden sein.
Gegebenenfalls können färbende Stoff(e), Geschmacksstoff(e) und/oder Konservierungsstoff(e) ebenfalls vorhanden sein, wie vorstehend beschrieben ist.
Die Packung enthält vorzugsweise Instruktionen für den Patienten, (i) getrennt die Inhalte von jedem der vorstehend erwähnten 25,0-ml-Behälter mit 925 ml Wasser (für ein endgültiges Volumen von 950 ml [ein US-Quart]) oder 13,2-ml-Volumina von zu verdünnendem Konzentrat, um 0,5 l Vorratslösung zu erzeugen, zu mischen; (ii) dann mindestens 8 ml von jedem, vorzugsweise in einem Verhältnis 1 : 1, aber nicht weniger als 30% Calciumvorratslösung und nicht mehr als 70% Calciumvorratslösung, zu mischen; und (iii) wie diese endgültigen, verdünnten, übersättigten Lösungen als Mundwasser oder Spülung der Mundhöhle zu verwenden sind.
Jedoch werden stärker bevorzugt die Vorratslösungen (Komponenten (a) und (b)) gebrauchsfertig bereitgestellt, so daß der Patient oder Mediziner, der die übersättigte Lösung verabreichen soll, nur die zwei Komponenten zu mischen hat, um die übersättigte Lösung zu erzeugen, wodurch er den Verdünnungsschritt vermeidet. Bequemerweise werden deshalb die Vorratslösungen (a) und (b) in getrennten Einheitsdosisbehältern bereitgestellt, wie beispielsweise sterilisierte hermetisch verschlossene 15-ml-Behälter, wie beispielsweise diejenigen, die von Rommel AG (Stuttgart, Deuschland) erhältlich sind.
Sehr bequemerweise können Packungen mehrfache von dreißig Dosen mit Instruktionen für ein geeignetes Behandlungsprogramm, wie hier beschrieben, enthalten. Zum Beispiel kann für OTC-Gebrauch eine Packung dreißig Dosen als tägliche Behandlung für einen Monat enthalten, oder für klinischen Gebrauch kann eine derartige Packung eine Behandlung für eine Woche umfassen. In einer anderen Ausführungsform kann eine Packung für die Klinik, abhängig von dem zu befolgenden Behandlungsprogramm, 120 Dosen, umfassend eine Behandlung für einen Monat, bereitstellen.
Zahnkaries ist ein allgegenwärtiges Problem besonders bei älteren Patienten. Die vorherrschenden Formen von Zahnkaries bei älteren Patienten sind Läsionen der Wurzeloberfläche und wiederkehrende kariöse Läsionen. Es wurde gefunden, daß die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung eine besonders vorteilhafte Wirkung haben, wenn sie als Teil eines vorbeugenden Mehrkomponentenbehandlungsprogramms verwendet werden. Dieses Behandlungsprogramm hat zum Ziel, gleichzeitig die Widerstandsfähigkeit des Zahns zu erhöhen, die Geschwindigkeit des Säureangriffs zu erniedrigen und die intraoralen physiologischen Instandhaltungsprozesse zu verbessern. Zum Beispiel werden die übersättigten Lösungen vorzugsweise in Verbindung mit Behandlungskomponenten verwendet, ausgewählt aus:

A. Mundhygiene: ausgewählt aus Reinigung mit Zahnseide, standardisiertem Zähneputzen mit Fluoridzahnpasta und Reinigen der Zahnoberflächen mit Wattetupfern. Tägliche Verwendung von Fluoridzahnpasta soll die von dem nachstehenden Schritt B erhaltenen Fluoridspiegel aufrechterhalten;
B. Topische Fluoridapplikationen: zum Beispiel Selbstverabreichung von Fluoridgel mittels maßgefertigter Schalen aus Weichplastik (wie beispielsweise Mouthguard®-Material), z. B. neutrales Natriumfluoridgel, enthaltend ½–1% F. Der Fluoridapplikation folgt vorzugsweise sorgfältiges Spülen des Mundes mit Wasser, um restliches Gel zu entfernen und Verschlucken von Fluorid zu verhindern; und
C. Stimulation der Speicheldrüse: zum Beispiel durch einen ungesüßten Gummi für Patienten mit Xerostomie, um die Speichelsekretion anzuregen.

Es wird besonders bevorzugt, daß bei stark kariesanfälligen Patienten ein derartiges Programm der vorbeugenden Behandlung befolgt werden sollte, bevor wiederherstellende Verfahrensweisen unternommen werden. Die Remineralisation einiger Läsionen erleichtert Präparationsverfahren durch Verfestigung der Gewebe. Außerdem wird die Empfindlichkeit der Zähne verringert, wenn die Läsion wieder erhärtet und freiliegende Zahnkanäle sich schließen. Weiterhin ist es wünschenswert, die Chemie von gesunden Zahnoberflächen zu verbessern, bevor größere rekonstruktive oder wiederherstellende Arbeit begonnen wird, besonders da viele remineralisierte Läsionen nicht wiederhezgestellt werden müssen, wenn nicht der Patient aus ästhetischen Gründen um eine Wiederherstellung ersucht.
Es wurde gefunden, daß Behandlung unter Verwendung der übersättigten Lösungen in Verbindung mit Komponente B besonders vorteilhaft ist, insbesondere bei Krebspatienten. Krebs ist in all seinen Formen in der heutigen Gesellschaft in hohem Maße vorherrschend verbreitet, und viele der mit den verschiedenen Formen verbundenen Behandlungen zeigen schwere Nebenwirkungen. Zum Beispiel leiden von den eine Million Menschen in den Vereinigten Staaten, bei denen sich jährlich Krebs entwickelt, über 400000 Individuen an oralen Komplikationen von ihren Krebstherapien. Zusätzlich gibt es 25000 Individuen pro Jahr, die Leukämie entwickeln. Unglücklicherweise beeinflussen die meisten Krebsbehandlungen normale Gewebe ebenso wie erkrankte Zellen. Da die Behandlungen intensiver und erfolgreicher werden, haben sich ihre Auswirkungen auf „normale" Gewebe vergrößert, und die Mundhöhle ist häufig der Ort schwerer Nebenwirkungen.
Die oralen Komplikationen der Krebstherapie sind zumindest schmerzhaft und im schlimmsten Fall lebensbedrohlich. Zu diesen oralen Nebenwirkungen (besonders bei Patienten, die sich einer Chemotherapie und einer Bestrahlungstherapie für Kopf- und Halskrebs einschließlich Hodgkin-Krankheit und Lymphomen unterziehen) gehören Mukositis, Xerostomie, Osteoradionekrose, Candidiasis und sekundäre Infektionen wie beispielsweise Herpes. Chemotherapeutische Arzneimittel verursachen auch eine Reihe von Symptomen, die zu essen entmutigen können, wie Stomatitis, Halsentzündung, Änderung in der Geschmacksempfindung, Magenkrampf, Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhoe. Unterernährung ist deshalb eine übliche Folge der oralen Komplikationen. Zu anderen Nebenwirkungen gehören Monoliasis, Dysphagie, Zahnüberempfindlichkeit und wuchernde Zahnkaries.
Zum Beispiel wurde gefunden, daß Knochenmarktransplantation (BMT) erfolgreich bei der Behandlung von Leukämie, Lymphom und einigen Tumoren mit fester Masse ist. Vor der Knochenmarktransplantation wird intensive Chemotherapie und Bestrahlung des ganzen Körpers (für allogene BMT-Patienten) an den Patienten in dem Bemühen verabreicht, alle Krebszellen zu zerstören. Die Dosierungen müssen so hoch sein, daß das Knochenmark zerstört wird, wobei der Patient völlig abhängig von unterstützender Betreuung zur Abwehr einer Infektion belassen wird, bis das neue Knochenmark sich verankert und zu funktionieren beginnt.
Diese intensive Behandlung stellt den BMT-Patienten in die Notwendigkeit einer dentalen Intervention, da sie das Immunsystem des Patienten schwächt. Die Mehrzahl der BMT-Patienten, die sterben, sterben als Folge einer Infektion. Reverse Isolation und prophylaktische Antibiotika sind bei der Verhütung mikrobieller Infektionen wirksam, ausgenommen diejenigen Infektionen, die im Mund entstehen. So können Mikroorganismen durch Geschwürbildungen der Mundschleimhaut in den Blutstrom eintreten, was zu septischem Fieber und in vielen Fällen zum Tod führt. Untersuchungen haben gezeigt, daß 25% der Todesfälle von Infektionen oralen Ursprungs waren (wie zum Beispiel nachgewiesen durch den Research Report on Leukaemia, hergestellt von dem Office of Cancer Communications, National Cancer Institute, NIH Publication No. 88–329, 1988; und Epstein, J. B. in Infection prevention in bone marrow transplantation und radiation patients (Verhütung von Infektion bei Knochenmarktransplantations- und Bestrahlungspatienten), NCl Monogr. 9 73–85, 1990).
Mukositis ist deshalb eine gewöhnliche Folge nicht nur von Bestrahlungstherapie (mit hoher Dosis), sondern auch bei Patienten, die sich einer Knochenmarktransplantation unterziehen. Dieser schmerzhafte Zustand zeigt sich drei Tage nach Beginn der Therapie und hält gewöhnlich an, bis die Verankerung erfolgt. Der Schmerz ist oft so groß, daß die Patienten nicht essen können und Morphium mit hoher Dosis benötigen. Dies schwächt den Patienten weiter, so daß totale parenterale Ernährung notwendig ist, um Ernährungsniveaus aufrechtzuerhalten. Mukositis wird durch unspezifische hemmende Wirkungen des chemotherapeutischen Mittels und der Strahlung auf die Mitose der sich schnell teilenden basalen Epithelzellen verursacht. Atrophische Veränderungen und schließlich Geschwürbildung sind ein Ergebnis dieser Verringerung in der Erneuerungsgeschwindigkeit von basalen Epithelzellen. Der Verlust von Unversehrtheit des Epitheliums stellt eine Pforte für den Eintritt oraler Mikroorganismen zu der Zeit maximaler Myelosuppression (dem Nadir) bereit. Es wurde gefunden, daß bei granulozytopenischen Krebspatienten die Mundflora die häufigste Quelle von Sepsis ist. (NIH, ibid.). Nichtkeratinisierte Mukosa ist verletzlicher durch chemotherapeutische Mittel als keratinisierte Mukosa; somit ist der hochvaskuläre Belag des Mundbodens eine gewöhnliche Eintrittsstelle für Mundflora.
Zusätzlich beeinflussen degenerative und vaskuläre Veränderungen in der Submukosa, Xerostomie und Reaktivierung latenter Viren direkt das Epithelium. Lokale Reizmittel, wie schlecht passende dentale Vorrichtungen, rissige oder rauhe Wiederherstellungen können die Mundschleimhaut weiter gefährden.
Obwohl gezeigt worden ist, daß Chlorhexidin bei der Verhütung bakterieller und fungaler Infektion verwendbar ist, gibt es keine übereinstimmenden Ergebnisse über den Wert von Chlorhexidin bei der Verringerung der Mukositis bei Krebspatienten. Es wirkt wahrscheinlich auf die sekundäre mikrobielle Initiierung von bereits befallenem Gewebe. Das Problem mit seiner Verwendung ist, daß, sobald Mukositis beginnt, der Alkoholgehalt der Chlorhexidinzubereitungen es schwierig für den Patienten macht, es mit selbst halber Stärke zu verwenden. Es ist schwierig, die Patienten, die starke Schmerzen erfahren und die bereits auf Morphium sind, zu zwingen, etwas zu verwenden, was ihre Schmerzen vergrößert.
Viele von diesen Nebenwirkungen können mit einem rigorosen Vorbeugungsregime minimiert werden. In Verbindung mit vorbeugender Mundpflege ist chemische Verbesserung der Mundumgebung wesentlich, um die Schleimhautbarriere intakt zu halten. Es wurde jetzt überraschenderweise gefunden, daß chemische Verbesserung mit der übersättigten Lösung der vorliegenden Erfindung, vorzugsweise in Verbindung mit einem Mehrkomponentenbehandlungsprogramm, wie beispielsweise das vorstehend beschriebene, wirksam bei der Verringerung von Mukositis und der Vergrößerung des Überlebens und der Genesung ist. Die vorliegenden übersättigten Lösungen sind wirksam bei der Behandlung oder Verhütung von Problemen sowohl des harten Gewebes als auch des weichen Gewebes oder von vorstehend erwähnten Nebenwirkungen.
Die übersättigten Lösungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb verwendbar bei der Behandlung oder Verhütung einer Krankheit, eines Patienten oder eines Leidens, der erfordert (a) Remineralisation oder Maturation von harten Mundteilen (da diese Lösungen im wesentlichen den natürlich ablaufenden Remineralisationsprozeß verbessern); und (b) antientzündliche einschließlich anti-Mukositis und antiinfektiöse einschließlich antiseptikämische Behandlung von periodontalem weichen Gewebe. Die Wirkungen dieser Lösungen auf weiches Gewebe sind besonders unerwartet und schließen positive Wirkungen auf das Zahnfleisch, den harten und weichen Gaumen, die Zunge und den Mundboden ein. Entzündung, Geschwürbildung, Erythem und Ausschläge der Schleimhautmembran können mit diesen übersättigten Lösungen alle behandelt oder verhütet werden.
Es wird deshalb sichtbar gemacht, daß die folgenden Patientengruppen einen Vorteil von der Verwendung der übersättigten Lösungen gemäß der Erfindung haben:
Onkologiepatienten, die sich Bestrahlungstherapie und/oder Chemotherapie unterziehen, sowohl während der Behandlung als auch nach der Behandlung für so lange, wie die Speichelfunktion beeinträchtigt ist (Monate bis Jahre);
Knochenmarktransplantationspatienten, die oftmals während und nach der Behandlung tödliche Infektionen in der Mundhöhle entwickeln. Das übersättigte Calcium-/Phosphat-Mundwasser verringert Mukositis und vergrößert Überleben und Genesung, wobei dem Patienten Schmerzen und Unbehagen erspart werden und der Krankenhausaufenthalt verringert wird. Bei Patienten, die an der Graft-versus-host- Krankheit leiden, können die Veränderungen an den Speicheldrüsen und der Mundschleimhaut Jahre dauern und sind sehr schmerzhaft;
Patienten, die an behandlungsbedürftigen Zuständen leiden, bei denen die Speichelsekretion verringert oder nicht vorhanden ist (Xerostomie). Zu speziellen Beispielen gehören das Sjøgren-Syndrom, verschiedene degenerative Erkrankungen des Bindegewebes und die angeborene Abwesenheit von Speicheldrüsen;
Patienten mit verringerten Speichelfunktionen, resultierend aus der Verabreichung verschiedener Medikationen, die als Nebenreaktion eine Beeinträchtigung der Speichelfunktion verursacht (psychiatrische Leiden, hoher Blutdruck, „trockener Mund"-Reaktionen gegenüber Medikamenten usw.); AIDS-Patienten, um mit ihrer schweren Mukositis und Monoliasis zurecht zu kommen, welche in fortgeschrittenen Stadien der Krankheit auftreten;
Patienten mit hoher Empfindlichkeit gegen Zahnkaries ohne spezifische systemische Krankheit;
Patienten mit entzündlichen und/oder geschwürigen Verletzungen in der Mundhöhle, – entweder akut, chronisch oder wiederkehrend; und
Ein beliebiger anderer Patient, einschließlich Patienten mit empfindlichen Zähnen, und diejenigen, die wünschen, die Zähne gegen Zahnkaries zu festigen und bessere orale Gesundheit zu fördern – durch Kombinieren einer Fluoridbehandlung mit dem Mundwasser in Form der übersättigten Lösung.
Zu remineralisierendem Gebrauch sollten die übersättigten Lösungen mindestens zweimal und bis zu zehn Mal pro Tag zu einer Zeit verwendet werden, wenn für mindestens 30 Minuten nach dem Spülen keine Nahrung oder Getränk aufgenommen werden soll. Wenn in Kombination mit Fluoridgel, soll die übersättigte Lösung nach der Fluoridbehandlung verwendet werden. Es wird angenommen, daß beim Gebrauch die bevorzugten übersättigten Lösungen dieser Erfindung in der Mundhöhle mit Speichel, wenn vorhanden, bei pH 6,9–7,1 ein Gemisch mit 4,7–5 mM Calcium und 3–3,3 mM Phosphat erzeugen:
Krebs- oder BMT-Patienten können um fünf Behandlungen pro Tag benötigen. In Fällen von schwerer Mukositis können die übersättigten Lösungen so oft wie zwölfMal pro Tag verwendet werden. Gewöhnlich sind von 15 bis 40 ml der endgültigen übersättigten Lösung pro Behandlung, umfassend zweiteilige Spülung, erforderlich. Zum Beispiel spült in dem Fall einer 20-ml-Behandlung der Patient zuerst für etwa eine Minute mit etwa 10 ml der übersättigten Lösung, spuckt aus und wiederholt dann diese Verfahrensweise.
Remineralisation, die dem vorstehend erwähnten Programm der Vorbeugungsbehandlung folg, kann bei „normalen" Patienten nach ungefähr 2 Wochen mit zweimal täglichen Behandlungen, gefolgt von etwa einer Woche mit einmal täglicher Behandlung, abgeschlossen sein; die Behandlung kann jedoch danach fortgesetzt werden. Krebs- oder BMT-Patienten können unbegrenzte Fortsetzung der Behandlung benötigen oder zumindest bis zur Wiederaufnahme einer normalen Speichelfunktion, wonach die Behandlung dem Muster für „normale" Patienten folgen würde.
Deshalb stellt die vorliegende Erfindung weiter noch ein Verfahren von (a) Remineralisierung der Zähne; (b) Verhütung oder Erleichterung der Mukositis bei Personen, die solcher Behandlung bedürfen; und (c) Verhütung einer Infektion der Mundhöhle bei einem Patienten mit einem beeinträchtigten Immunsystem bereit, welches Verfahren periodisches Spülen der Mundhöhle mit einer übersättigten Lösung wie vorstehend beschrieben umfaßt.
BEISPIELE
Die vorliegende Erfindung wird jetzt mit Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
BEISPIEL 1: Formulierung für Speichelersatz
Die folgende Behandlung ist für die Verwendung bei Patienten/Individuen mit einer verringerten Speichelausscheidung/-exkretion geeignet (d. h. zum Befeuchten und Schmieren der Mundhöhle und um als Speichelersatz oder Austauschlösung zu wirken).
Der Speichelersatz besteht aus zwei getrennten Konzentratlösungen, von denen jede mit Wasser verdünnt und getrennt aufbewahrt wird. Ungefähr gleiche Volumina der zwei Lösungen werden kurz vor der Einführung in die Mundhöhle gemischt. Die zwei Lösungen sind:
A. Ein mit frischem Minzaroma versehenes Calciumkonzentrat; und
B. Ein mit frischem Minzaroma versehenes Phosphatkonzentrat, hergestellt wie folgt: A. Calciumkonzentrat
B. Phosphatkonzentrat
Jedes dieser zwei Konzentrate wird in einen getrennten 25,0-ml-Behälter, bestehend aus Polyethylen hoher Dichte, gefüllt. Jeder Behälter wird mit einer originalitätssicheren Schrumpffolie verschlossen und in einen Pappbehälter gestellt. Die Packung und/oder der (die) Behälter werden mit den folgenden Anweisungen gekennzeichnet: Man entferne die schützende Schrumpffolie und die Kappe. Der vollständige Inhalt dieses Behälters ist vor dem Gebrauch mit einem US-Quart (925 ml) Wasser zu mischen. Ein Meßbecher (in die Packung eingeschlossen) sollte verwendet werden, um gleiche Volumina der verdünnten Calciumlösung (12,5 ml) und verdünnten Phosphatlösung (12,5 ml) zusammenzumischen.
Sofort nach dem Mischen sollte mit einer Hälfte des Inhalts des Meßbechers für 1 Minute der Mund gespült werden und dies mit dem restlichen Inhalt des Meßbechers wiederholt werden. Für beste Ergebnisse wird empfohlen, daß das folgende Spülschema befolgt wird:
Wochen 1–2 Man spüle den Mund zweimal pro Tag (morgens und abends) für 2 Minuten
Wochen 4–6 Man spüle den Mund einmal pro Tag (morgens und oder abends) für 2 Minuten
Danach Man spüle den Mund zweimal pro Woche für 2 Minuten.
Mit der übersättigten Lösung kann der Mund als Mittel, um die verminderten Speichelexkretionen zu ersetzen, so oft wie nötig gespült werden, um den Mund zu befeuchten und zu schmieren. Wenn das Spülen beendet ist, wird die Lösung ausgespuckt.
Die chemische Zusammensetzung dieser endgültigen, verdünnten Vorratslösungen ist wie folgt:
BEISPIEL 2: Remineralisierungslösung
Alternativ können übersättigte Lösungen gemäß dieser Erfindung hergestellt werden durch: A. Calciumkonzentrat (3785 ml (1 US-Gallone))
B. Phosphatkonzentrat (3785 ml (1 US-Gallone))
In jedem Fall werden die Salze in einem 4000-ml-Edelstahlbehälter zusammengesiebt. Sie werden dann allmählich zu 2000 ml Wasser zur Spülung in einem 4000-ml-Erlenmeyerkolben hinzugegeben. Sobald die Reaktion abgeklungen ist, wird ausreichend Wasser hinzugefügt, um 1 US-Gallone (3785 ml) herzustellen. Das Konzentrat wird dann durch ein großes 40-cm-Filterpapier in eine Plastikgallone gegeben. Danach wird es in 25-ml-Volumina in 30-ml-Plastikquetschbehälter verpackt.
Um die Remineralisierungslösung herzustellen, werden 25 ml von jedem Konzentrat getrennt mit einem US-Quart (925 ml) Leitungswasser verdünnt, um Vorratslösungen zu erzeugen. 30 ml von jeder Vorratslösung werden zusammengemischt, um die Rmineralisierungslösung zu erzeugen.
BEISPIEL 3: Remineralisierung von kariösen Läsionen bei älteren Patienten
Zwei Untersuchungen wurden unabhängig voneinander ausgeführt. Untersuchung 1
Insgesamt wurde 171 Patienten untersucht. Das Alter der Patienten reichte von 2½ bis 76 Jahren. Daten über 30 Patienten, 45 Jahre alt und älter, sind in dieses Beispiel eingeschlossen. Die Patienten wurden wegen existierender extensiver Karies und/oder dokumentierter Krankengeschichten mit hoher Kariesanfälligkeit über mehrere Jahre ausgewählt.
Auf der Grundlage des allgemeinen Gesundheitszustands wurden die 30 teilnehmenden Personen in zwei Gruppen eingeteilt. Die in Gruppe A eingeschlossenen 18 Patienten litten unter verschiedenartigen diagnostizierten Krankheiten einschließlich Diabetes, Bluthochdruck, Parkinson-Krankheit und Krebs und erhielten verschiedenartige Typen von Medikationen. Im Gegensatz dazu bestand Gruppe B aus 12 gesunden Individuen, die keinerlei Medikation hatten. Dieses Beispiel deckt nur die ersten 4 Jahre der Behandlung ab.
Untersuchung 2
Mehr als 500 Patienten aller Altersstufen nahmen an dieser Untersuchung teil, aber dieses Beispiel schließt nur die Ergebnisse von 94 Patienten im Alter von 45 Jahren und älter ein.
In beiden Untersuchungen wurden die Vorbeugungsverfahren erklärt und jedem Patienten, entweder individuell oder in kleinen Gruppen, demonstriert, und schriftliche Instruktionen wurden ebenfalls bereitgestellt. Kurz festgestellt waren die Vorbeugungsverfahren wie folgt:

1. Mundhygiene: Reinigung mit Zahnseide, standardisiertes Zähneputzen mit Fluoridzahnpasta und Reinigen der Zahnoberflächen mit Wattetupfern.
2. Topische Fluoridapplikationen: Selbstverabreichung von Fluoridgel mittels maßgefertigter Schalen aus Weichplastik (Moutghguard^®-Material). Neutrales Natriumfluorid-Gel, enthaltend 1% F, wurde für die meisten Patienten verschrieben. In einigen Fällen wurde Gel mit nur der halben F-Konzentration verwendet. Das anfängliche Heimbehandlungsschema bestand aus zwei 5-Minuten-Applikationen pro Tag für 2 Wochen, gefolgt von einer einzelnen täglichen Applikation für zusätzliche 2 Wochen. Nach jeder Behandlung sollte der Mund sorgfaältig mit Wasser gespült werden, um restliches Gel zu entfernen und um Verschlucken von Fluorid zu verhindern. Für einige Patienten wurde auf einer individuellen Basis eine begrenzte Anzahl von unterstützenden Behandlungen zu verschiedenen Zeiten während des Zeitraums der Untersuchung vorgeschrieben.
3. Remineralisierendes Mundwasser: Die Zusammensetzung der remineralisirenden übersättigten Lösung bei pH 7,0 (±0,2) war 4,74 mM Ca, 2,96 mM PO₄, 0,107 MNa, 0,103 Cl und 0,25 mM Fluorid.

Die remineralisierende Lösung wurde im wesentlichen in Übereinstimmung mit Beispiel 2 hergestellt, aber mit der Zugabe von 19 mM Fluorid in dem Phosphatkonzentrat; was zu 0,5 mM Fluorid in der Phosphatvonatslösung (daher 0,25 mM in der übersättigten Lösung) führte. Die zwei Vorratslösungen (die getrennt aufbewahrt wurden und wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben unmittelbar vor dem Gebrauch gemischt wurden) umfaßten: Calciumvorratslösung (a)
Phosphatvonatslösung (b)
Eine 2-Minuten-Spülung war nach jeder topischen Fluoridapplikation vorgeschrieben. Wenn die Fluoridgelbehandlung abgeschlossen war, wurden Patienten mit begrenzter Speichelsekretion aufgefordert, mit der Anwendung der Spüllösungen zweimal am Tag nach dem Zähneputzen fortzufahren.
4. Stimulation der Speicheldrüse: Ein nicht gesüßter Gummi wurde hergestellt und für Patienten mit Xerostomie verschrieben, um die Speichelsekretion zu stimulieren.
Die zwei beschriebenen Untersuchungen unterscheiden sich in mehrfacher Hinsicht. In der Untersuchung 1 waren die Patienten nach den anfänglichen 4–6 Wochen, wenn die Verfahrensweisen der vorbeugenden Behandlung abgeschlossen worden waren, nicht unter strenger Überwachung. Einige Patienten wurden nur in Intervallen von 6 bis 12 Monaten zur Wiederuntersuchung zurückgerufen, während andere in kürzeren Intervallen gesehen wurden, um eine wiederherstellende oder periodontale Behandlung zu machen. Bei allen Terminen wurde die Aufrechterhaltung guter Mundhygiene betont. Zusätzliche Versorgung mit Spüllösung wurde allen Teilnehmern während des ersten Jahrs zugänglich gemacht, aber nachfolgend Fluoridgel und Remineralisierungslösung wurden in erster Linie an Patienten mit beeinträchtigter Speichelfunktion gegeben. So folgten nach der ursprünglichen Vorbeugungsbehandlung nicht alle Teilnehmer der gleiche Routine. Im Gegensatz dazu wurden die Teilnehmer in der Untersuchung 2 sorgfältig überwacht und remineralisierende Lösungen wurde auf Wunsch und Fluorid wie für notwendig erachtet gegeben. Patienten mit offensichtlich stabilen oralen Gesundheitszuständen wurde weniger häufig zurückgerufen als die Onkologiepatienten, die ein größeres Risiko hatten, ihre Zähne zu verlieren.
Die Ergebnisse in beiden Untersuchungen bestätigen die Fähigkeit des Behandlungssystems, aktive kariöse Läsionen zu remineralisieren. Der größte Erfolg wurde mit Wurzeloberflächenläsionen erhalten.
Das Auftreten neuer kariöser Läsionen sank in beiden Gruppen nahezu auf null. Die Fluoridspiegel von Zahnschmelz, Dentin und Zahnzement stiegen merklich auf einen Spiegel, wo die Kristallite offensichtlich widerstandsfähiger gegen Demineralisation wurden. Die Tatsache, daß die Widerstandsfähigkeit gegen Karies über mehrere Jahre fortdauert, fügt weiteren Glauben für diese Erklärung hinzu. Einige dieser Patienten haben jetzt seit bis zu 16 Jahren keine Kavität gehabt; und mehrere seit bis zu 10 Jahren. Der Nutzen ist offensichtlich kein temporäres Phänomen, sondern stellt eine dauerhafte Erhöhung der Widerstandsfähigkeit des Zahns gegen Karies dar.
BEISPIEL 4: Klinische Untersuchungen an BMT-Patienten – Wirkung auf weiches Gewebe
Um die Speichelsekretion zu stimulieren, wurden BMT-Patienten mit inertem Kaugummi versorgt. Ihnen wurden auch individuelle Instruktionen über richtige Mundhygiene gegeben, ebenso wie Ernährugsberatung.
Um die Gefahren des septischen Fiebers zu minimieren, wurde ein rigoroses Regime des oralen Managements eingeführt. Dieses Beispiel stellt die Ergebnisse aus einer retrospektiven Untersuchung dar, die Patienten, die während der Hospitalisierung ein intensives orales Vorbeugungsregime (einschließlich der Lösung der vorliegenden Erfindung) erhielten, mit denjenigen, die solche Behandlung nicht erhielten, vergleicht.
Die Protokolle der Knochenmarktransplantation waren für alle Patienten die gleichen. Die Behandlungsregimes für Patienten mit autologen Knochenmarktransplantationen waren:

TABELLE 1A: Untersuchung 1: Remineralisation von aktiven kariösen Läsionen
Für Patienten mit allogenen Knochenmarktransplantationen waren die Behandlungsregimes:
Alle Patienten erhielten vor der Therapie Vorbeugungsunterweisung und umfassende Zahnbetreuung. Alle Patienten beendeten ihre Zahnbehandlung, bevor sie in die Therapie gingen. Bevor die Therapie begann, hielten die Patienten ein tägliches Regime der Verwendung von maßgefertigten Fluoridschalen mit 2% Natriumfluorid aufrecht. (Fluoridgel wird in die maßgefertigte Schale gegeben und für ungefähr fünf Minuten zweimal pro Tag in den Mund eingeführt). Chlorhexidin wurde verwendet, so lange der Patient es ertragen konnte – gewöhnlich bis zum Ausbruch von Mukositis.
Alle BMT-Empfänger wurden von der Hematology-Oncology Division of New England Medical Center, Boston, M. A.,USA, bezeichnet
Gruppe 1 An 19 BMT-Patienten, die umfassende Zahnbetreuung erhalten hatten, bevor sie in die Therapie eintraten, wurden maßgefertigte Fluoridschalen mit 2% Natriumfluorid und Spülung mit Peridex (registriertes Warenzeichen) b. i. d. ohne nachfolgende Zahnbetreuung verabreicht. Salzlösungs- und Peroxidspülungen, 2-2-2-Lösungen, Peridex (registriertes Warenzeichen) und Nystantin (registriertes Warenzeichen) wurden verwendet. Prophylaktische Antibiotika und Acyclovir wurden verwendet.
Gruppe 2 Für 39 BMT-Patienten, die vor Eintritt in die Therapie und während ihres Krankenhausaufenthaltes umfassende Zahnbetreuung erhalten hatten, wirden maßgefertigte Fluoridschalen mit 2% Natriumfluorid und Spülung mit Peridex (registriertes Warenzeichen) b. i. d. und remineralisierende Spülungen mit übersättigter Calcium-/Phosphat entsprechend Beispiel 3 (2 US-Flüssig-Unzen (59 ml), verwendet 4–5 Mal täglich), Peridex (registriertes Warenzeichen) und Nystantin (registriertes Warenzeichen) verwendet. Prophylaktische Antibiotika und Acyclovir wurden verwendet. TABELLE 2A PATIENTENPOPULATION DURCH DIAGNOSE
Die Aufzeichnungen von 58 Knochenmarktransplantationspatienten (19 allogene, 39 autologe), Alter 20–57, wurden auf die Länge des Aufenthalts (nach der Transplantation), Tage mit Neutropenie, Tage mit Morphium, Tage mit Fieber, Tage mit Infektion, vollständige parenterale Ernährung (TNP) und Dauer von Mukositis überprüft.
TABELLE 2B ERGEBNISSE FÜR ALLE BMT-PATIENTEN
Wenn allogene und autologe Transplantationen getrennt wurden, hatten Patienten mit allogenen Transplantationen mehr Schwierigkeiten bei allen Maßnahmen als die autologen. Alle Fälle, die keine vorbeugende Zahnbehandlung hatten, entwickelten schwere und längere Mukositis; in einem dieser Fälle führte eine systemische Infektion, die im Mund entstand, zum Tod des Patienten. Die allogenen Patienten, die die vorbeugende Zahnbehandlung hatten, hatten sehr milde Mukositis, ausgenommen diejenigen, die Graft-versus-host-Krankheit entwickelten und starben.
Die Ergebnisse dieser retrospektiven Untersuchung zeigen, daß ein vorbeugendes Regime unter Verwendung einer übersättigten Calcium-/Phosphatlösung dieser Erfindung die Mundschleimhaut schützen, Mukositis behandeln und verhüten und die Schwere der Infektion und die Länge des Aufenthalts in reverser Isolation verringern kann.
BEISPIELE 5 & 6: Zink enthaltende Mundspülungen
Entsprechend den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die folgenden Vorratslösungen aus den folgenden Konzentraten hergestellt und gemischt (Komponente (a): Komponente (b) = 1 : 1), wobei eine übersättigte Lösung mit pH 7, enthaltend (5) Zink, aber im wesentlichen kein Fluorid; und (6) Fluorid und Zink, erzeugt wurde:
In diesen Beispielen wurden Ionen wie folgt geliefert:
BEISPIELE 7–9: MUNDSPÜLUNGEN MIT NICHT NEUTRALEM PH
Entsprechend den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden die folgenden Vorratslösungen aus den folgenden Konzentraten hergestellt und gemischt (Komponente (a): Komponente (b) = 1 : 1), wobei eine übersättigte Lösung mit nicht neutralem pH gebildet wurde: BEISPIEL 7: ÜBERSÄTTIGTE LÖSUNG PH 6,5
In diesem Beispiel wurden Ionen wie folgt geliefert:
BEISPIEL 10
Die in Übereinstimmung mit Beispiel 7 erzeugte übersättigte Lösung könnte alternativ aus der darin beschriebenen Calciumvorrats- und -konzentratlösung (Komponente (a)) formuliert werden, aber indem die Phosphatvorrats- und -konzentratlösung (Komponente (b)) ausgetauscht wird mit:
BEISPIEL 11
Die folgenden Konzentrate wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt
In dem Fall von Lösung A war die Verdünnung von Konzentrat zu Vorratslösung 38-fach wie in Beispiel 1, während in dem Fall von Lösung B die Verdünnung von Konzentrat zu Vorratslösung 40-fach war.

Claims

Formulierung, geeignet zur Verwendung als Zahnspülung oder Mundwasser, welche Formulierung umfaßt: (a) eine Calciumkomponente (Calciumvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen mit einer Konzentration in dem Bereich von 4 bis 80 mM und von 40 bis 400 nM Stabilisierungsmittel umfßt; und verbunden damit, aber getrennt davon, (b) eine Phosphatkomponente (Phosphatvonatslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von (Ortho)phosphationen mit einer Konzentration in dem Bereich von 1 bis 64 mM und von 40 bis 400 mM Stabilisierungsmittel umfaßt; wodurch beim Mischen und vor dem Gebrauch die Komponenten eine Lösung bilden, übersättigt in Bezug auf Calciumphosphat(e), im wesentlichen frei von Kohlendioxid und mit einem pH in dem Bereich von 5 bis B.
Formulierung nach Anspruch 1, wobei die übersättigte Lösung für mindestens 1 Minute bei Körpertemperatur so bleibt.
Formulierung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei die Komponenten (a) und (b) im wesentlichen aus Calciumionen, Orthophosphationen, Natriumionen, Chloridionen, und gegebenenfalls Fluorid- und/oder Zinkionen, und/oder färbendem(n) Stoff(en), Geschmacksstoff(en) und/oder Konservierungsstoffen bestehen, aber im wesentlichen frei von irgendeinem anderen Bestandteil sind, der nicht normalerweise in Speichel vorhanden ist.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die übersättigte Lösung bei Raum- oder Umgebungstemperatur für bis zu einer Stnde so bleibt.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die übersättigte Lösung einen neutralen pH hat.
Formulierung nach Anspruch 1, umfassend: (a) eine Calciumkomponente (Calciumvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen mit einer Konzentration in dem Bereich von 5 bis 20 mM und von 80 bis 200 mM Stabilisierungsmittel umfaßt; und verbunden damit, aber getrennt davon, (b) eine Phosphatkomponente (Phosphatvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von (Ortho)phosphationen mit einer Konzentration in dem Bereich von 4 bis 8 mM und von 80 bis 200 mM Stabilisierungsmittel umfaßt, wodurch beim Mischen und vor dem Gebrauch die Komponenten eine Lösung bilden, übersättigt in Bezug auf Calciumphosphat(e), welche übersättigte Lösung im wesentlichen frei von Kohlendioxid und anderen Bestandteilen ist, die nicht normalerweise in Speichel vorhanden sind, außer gegebenenfalls Fluorid- und/oder Zinkionen und/oder färbendem(n) Stoff(en), Geschmacksstoff en) und/oder Konservierungsstoffen; und welche übersättigte Lösung einen pH in dem Bereich von 5 bis 8 hat.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Konzentration der Calciumionen in der Calciumvorratslösung in dem Bereich von 5 bis 20 mM ist.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Konzentration der Phosphationen (gesamtes (Ortho)phosphat) in der Phosphatvorratslösung in dem Bereich von 4 bis 8 mM ist.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei die Komponente (b) ein Gemisch von monobasischem Phosphat mit dibasischem Phosphat in einem Verhältnis in der Größenordnung von 1 : 2-1 : 8 umfaßt.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch; wobei das Stabilisierungsmittel Natriumchlorid umfaßt.
Formulierung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei jede Komponente (a) und (b) sowohl Natriumionen als auch Chloridionen umfaßt, jeweils unabhängig in dem Bereich von 0 bis 0,5 M.
Formulierung nach Anspruch 1, umfassend: (a) eine Calciumkomponente (Calciumvorratslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen mit einer Konzentration in dem Bereich von 5 bis 32 mM und von 80 bis 200 mM Stabilisierungsmittel umfaßt; und verbunden damit, aber getrennt davon, (b) eine Phosphatkomponente (Phosphatvonatslösung), welche selbst eine wässerige Lösung von (Ortho)phosphationen mit einer Konzentration in dem Bereich von 3 bis 20 mM und von 80 bis 200 mM Stabilisierungsmittel umfaßt, wodurch beim Mischen und vor dem Gebrauch die Komponenten eine Lösung bilden, übersättigt in Bezug auf Calciumphosphat(e), welche übersättigte Lösung im wesentlichen frei von Kohlendioxid und anderen Bestandteilen ist, die nicht normalerweise in Speichel vorhanden sind, außer gegebenenfalls Fluorid- und/oder Zinkionen, und/oder färbendem(n) Stoff(en), Geschmackssto ff en) und/oder Konservierungsstoffen, und welche übersättigte Lösung einen pH in dem Bereich von 5 bis 8 hat.
Konzentratformulierung, umfassend: (a) ein Calciumkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen und einem Stabilisierungsmittel umfaßt; und verbunden damit, aber getrennt davon, (b) ein Phosphatkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Phosphationen und einem Stabilisierungsmittel umfaßt, wobei die Calcium- und Phosphationen und das Stabilisierungsmittel in derartigen Mengen vorhanden sind, wodurch beim Verdünnen von jeweils Konzentrat (a) und (b) mit Wasser dadurch die Komponenten (a) bzw. (b), wie definiert in Anspruch 1, hergestellt werden und wodurch beim Mischen der beiden dadurch erzeugten Voratslösungen (a) und (b) eine Lösung hergestellt wird, übersättigt in Bezug auf Calciumphosphate, im wesentlichen frei von Kohlendioxid und mit einem pH in dem Bereich von 5 bis 8, welche für mindestens 1 Minute bei Körpertemperatur übersättigt bleibt.
Konzentratformulierung, umfassend: (a) ein Calciumkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Calciumionen in dem Bereich von 8 bis 2120 mM und bis zu 6,5 M Stabilisierungsmittel umfaßt, und verbunden damit, aber getrennt davon, (b) ein Phosphatkonzentrat, welches selbst eine wässerige Lösung von Phosphationen in dem Bereich von 2 bis 1440 mM und bis zu 6,5 M eines Stabilisierungsmittels umfaßt, wodurch beim Verdünnen von jeweils Konzentrat (a) und (b) mit Wasser und danach Mischen der beiden dadurch erzeugten Vorratslösungen (a) und (b) eine Lösung hergestellt wird, übersättigt in bezug auf Calciumphosphate und im wesentlichen frei von Kohlendioxid, mit einem pH in dem Bereich von 5 bis 8, und wobei die Menge des Stabilisierungsmittels ausreichend ist, um zu ermöglichen, daß die Calcium- und Phosphationen für mindestens 1 Minute bei Körpertemperatur übersättigt bleiben.
Packung, umfassend eine Konzentratformulierung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14 in Verbindung mit Instruktionen zum Verdünnen von jeweils Konzentrat (a) und (b) mit Wasser und zum danach Mischen der so erhaltenen Vorratslösungen (a) und φ).
Packung, umfassend eine Vorratslösungsformulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in Verbindung mit Instruktionen zum Mischen der Vorratslösungskomponenten (a) und (b) und zum danach Verwenden der so erhaltenen übersättigten Lösung als Mundwasser oder Spülung für die Mundhöhle.
Packung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, wobei die Instruktionen weiterhin diejenigen zur Verwendung der Vorratslösung in Verbindung mit einer topischen Fluoridapplikation umfassen.
Packung nach Anspruch 17, wobei das topische Fluorid 0,5–1 % umfaßt.
Packung nach Anspruch 25, wobei das topische Fluorid 2% Natriumfluorid umfaßt.
Verwendung einer Formulierung oder Packung nach einem vorhergehenden Anspruch bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Leiden der Weichteile der Mundhöhle.
Verwendung nach Anspruch 20 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Infektionen von oder entstehend in dem Mund.
Verwendung nach Anspruch 21, wobei die Infektion ist oder zu Candidiasis, Monoliasis, Reaktivierung von latenten Viren und/oder sekundären Infektionen, wie beispielsweise Herpesarten und/oder septisches Fieber, führt.
Verwendung nach Anspruch 20 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Dysphagie.
Verwendung nach Anspruch 23, wobei die Dysphagie mit Stomatitis, Halsentzündung, Geschmacksveränderungen, Magenkrämpfen, Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall verbunden ist.
Verwendung nach Anspruch 20 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Geschwürbildung der Mundschleimhaut; Entzündung der Mundweichteile; oder Ausschlägen oder Verletzungen der Mundschleimhautmembran.
Verwendung nach Anspruch 20 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung von Mukositis, Erythem oder Xerostomie.
Verwendung einer Formulierung oder Packung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Verhütung einer Krankheit, eines Patienten oder eines Leidens, welches Remineralisation oder Maturation von harten Mundteilen erfordert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 27 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Knochenmarktransplantations- oder AIDS-Patienten.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 27 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Krebspatienten, die sich Chemotherapie oder Bestrahlungstherapie unterziehen.
Verwendung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 bei der Herstellung eines Medikaments für einen Teil eines Mehrkomponentenbehandlungsprogramms.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei das Mehrkomponentenbehandlungsprogramm eine topische Fluoridapplikation umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei das topische Fluorid 0,5–1% Fluorid umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei das topische Fluorid 2% Natriumfluorid umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Lösung, übersättigt in bezog auf Calcium und Phosphat(e), zur Verwendung als Mundspülung, welche Lösung umfaßt: Calciumionen in einer Konzentration in dem Bereich von 2 bis 40 mM; (Ortho)phosphationen in einer Konzentration in dem Bereich von 0,5 bis 32 mM; und Natriumionen in einer Konzentration in dem Bereich von 0 bis 0,5 M, welches Verfahren (a) Erhalten einer Calciumvorratslösung, umfassend von 4 bis 80 mM Calciumionen und von 0 bis 400 mM Natriumchlorid; (b) Erhalten einer Phosphatvorratslösung, umfassend von 1 bis 64 mM (Ortho)phosphat(e) und von 0 bis 400 mM Natriumchlorid; und (c) Mischen der Vorratslösungen (a) und (b) umfaßt, wodurch eine Lösung, übersättigt in bezog auf Calciumphosphate und im wesentlichen frei von Kohleridioxid, mit einem pH in dem Bereich von 5 bis 8 hergestellt wird und wobei die Menge von Stabilisierungsmittel ausreichend ist, um zu ermöglichen, daß die Calcium- und Phosphationen für mindestens 1 Minute bei Körpertemperatur übersättigt bleiben.