DE69718169T2 - Test zur diagnose von schizophrenie mittels niacin - Google Patents
Test zur diagnose von schizophrenie mittels niacinInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen Diagnosetest zur Verwendung bei Schizophrenie.
- Schizophrenie ist eine geläufige Geisteskrankheit, die in den meisten Bevölkerungen etwa 1% der Bevölkerung betrifft. Es gibt viele verschiedene klinische Präsentationen dieser Krankheit, die allgemein in zwei Hauptgruppen unterteilt werden können, die "positiven" Merkmale und die "negativen" oder "defizitären" Merkmale. Zu den positiven Merkmalen gehören auditive Halluzinationen, seltsames Verhalten, Denkstörungen und zuweilen Paranoia. Zu den negativen Merkmalen gehören sozialer und emotionaler Rückzug und ein Nichtvorhandensein emotionaler Reaktionen auf die Geschehnisse im Umfeld der Person. Einige dieser Merkmale treffen auch bei anderen Geisteskrankheiten zu, so dass es vor allem in den ersten Jahren der Krankheit schwierig sein kann, zwischen Schizophrenie und Depression, manischer Depression, arzneimittelinduzierten Psychosen und Psychosen in Verbindung mit Alkoholismus zu unterscheiden. Erst auf lange Sicht ist eine Diagnose von Schizophrenie mit angemessener Gewissheit möglich. Diese diagnostische Ungewissheit im Frühstadium der Krankheit hat bedeutende praktische Konsequenzen, da die Therapien für die verschiedenen Erkrankungen unterschiedlich sind und die Ungewissheit die Aufnahme der optimalen Therapie manchmal über viele Jahre verzögern kann. Ein biochemischer Test, der eine frühe Diagnose ermöglichen würde, wäre daher von großem Nutzen.
- Bei der Schizophrenie liegt nachweislich eine biochemische Abnormalität im Metabolismus der Fettsäuren von Membranphospholipiden zu Prostaglandinen vor (Horrobin DF, Lancet 1 : 936-7, 1977; Horrobin DF, Glen AIM, Vaddadi KS, Schizophrenia Research, 1994). Vor allem bei Schizophrenen mit Defizitsyndrom ist ein wesentlicher Rückgang der Konzentrationen von Arachidonsäure (AA) und Docosahexaensäure (DHA) in roten Zellmembranen zu verzeichnen (europäische Patentanmeldung 0599576). Außerdem gibt es Eigenartigkeiten in der cPLA2-(Phospholipase A2)-Genstruktur (PCT-Patentanmeldung Nr. 97/04127).
- Niacin (Nicotinsäure) ist ein Vitamin, das, wenn es in einer großen oralen Dosis verabreicht wird, eine auffällige Rötung der Haut am Kopf, Oberkörper und an den Armen verursacht. Diese Rötung ist die Folge einer Gefäßerweiterung aufgrund der Freisetzung von Prostaglandin D&sub2; von AA. 1980 stellte Horrobin fest, dass, während die meisten normalen Personen als Reaktion auf 100-300 mg oral verabreichtes Niacin auffällig erröteten, dies bei einem wesentlichen Teil von schizophrenen Personen nicht der Fall war. Viele, jedoch nicht alle, der nicht errötenden Personen waren Patienten mit dem Defizitsyndrom. Horrobin schlägt daher vor, dass eine Rötungsreaktion auf oral verabreichtes Niacin zur Unterstützung der Diagnose von Schizophrenie genutzt werden kann (Horrobin DF, Journal of Orthomolecular Psychiatry, 9: 33-34, 1980). Das Konzept bestand darin, dass Personen, die ein möglicherweise auf Schizophrenie hindeutendes Verhaltensmuster an den Tag legten und als Reaktion auf Niacin nicht erröteten, fast mit Gewissheit Schizophrenie hätten. Personen, die erröten, können die Krankheit haben oder auch nicht. Bei den nicht errötenden Personen könnte die passende Therapie jedoch ohne Verzug eingeleitet werden. Horrobin stellte außerdem fest, dass einige Patienten, deren Schizophrenie sich durch die Behandlung mit essentiellen Fettsäuren verbesserte, von einer nicht errötenden zu einer errötenden Reaktion wechselten, und er schlug vor, dass das Erröten als ein Indikator für eine Verbesserung als Reaktion auf die Behandlung gewertet werden könnte. Andere Forscher haben bestätigt, dass ein wesentlicher Teil schizophrener Personen auf eine festgesetzte orale Dosis von Niacin nicht mit Erröten reagieren (Rybakowski J et al. Biological Psychiatry, 29: 834-61, 1990, Hudson J et al. Biological Psychiatry, 41: 507-13, 1997). Der orale Test hat jedoch einige Nachteile. Die Rötungsreaktion wird gewöhnlich von einem stechenden und kribbelnden Gefühl begleitet, das ziemlich belastend sein kann, und es kann zu einem Blutdruckrückgang kommen. Vor allem bei paranoiden Patienten können die Reaktionen Misstrauen und Feindseligkeit hervorrufen. Ferner ist die orale Behandlung mit einer einzigen Alles-oder-Nichts-Reaktion verbunden, deren Quantifizierung schwierig, wenn nicht unmöglich ist.
- Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass der orale Test durch einen einfachen Test ersetzt werden kann, bei dem verschiedene Konzentrationen von Nicotinsäure oder ihren C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkylestern in einer beliebigen wirksamen Form, oder sogar eine einzige ausgewählte Konzentration, auf die Haut aufgebracht werden/wird. Dieser Test ist einfach anzuwenden und belastet nicht. Das Testergebnis ist schnell ablesbar, z. B. innerhalb von 3-6 Minuten, wobei eine negative Reaktion vorteilhafterweise nach 15 Minuten überprüft wird; dahingegen sind für den oralen Test 30-60 Minuten erforderlich. Ferner hat es keine Auswirkungen, ob die getestete Person einen vollen Magen hat oder nicht, und er kann quantitativ erfolgen.
- Die verschiedenen Aspekte der Erfindung sind vollständig in den Ansprüchen dargelegt, auf die Bezug zu nehmen ist; sie können aber als die Verwendung von Nicotinsäure oder ihren C&sub1;- C&sub1;&sub0; Alkylestern zur Herstellung von Medikamenten zur Überwachung und Diagnose von Schizophrenie und Vorrichtungen, die die genannten topischen Präparate umfassen, zusammengefasst werden.
- Der Test schließt die topische Anwendung von Niacinlösungen, vorzugsweise in einem Träger wie Gaze, Baumwolle, Wachs oder ein angemessenes Faser- oder Absorptionsmaterial, auf die Haut irgendeines Körperteils, jedoch praktischerweise des Unterarms oder Oberarms, ein. Es kann eine Reihe von Lösungen von 0,00001 M bis 1 Mol verwendet werden. Es kann eine einzige Konzentration ausgewählt und verwendet werden, vorteilhafterweise wird jedoch eine Reihe von Schritten, die von zwei bis zwanzig variieren, angewendet. Unserer Ansicht nach ist die Verwendung einer Reihe von vier Lösungen von 0,1, 0,01, 0,001 und 0,0001 M, z. B. jeweils 0,05 ml, praktisch; zur oben erörterten Diagnose und Überwachung können jedoch auch andere für angemessen befundene Konzentrationen innerhalb des Bereichs und eine andere Anzahl von Schritten verwendet werden. Besonders praktisch ist es, die mit Niacin imprägnierten Felder in einem Kunststoffstreifen oder sonstigen Streifen zu integrieren, wobei der Durchmesser der einzelnen Felder zum Beispiel von 1 bis 20 mm reicht und die Felder sich in einzelnen Mulden oder Vertiefungen befinden, die zwischen 0,5 mm und 20 mm, vorzugsweise 2 und 10 mm, auseinander liegen können. Die Mulden oder Vertiefungen können mit einem anderen Kunststoffstreifen oder sonstigen Streifen versiegelt werden, der sie von der Atmosphäre isoliert und der unmittelbar vor Testbeginn entfernt werden kann. Der Streifen mit den offenen Mulden kann dann mit leichtem Druck auf die Hautoberfläche aufgebracht und nach einer angemessenen Zeit von beispielsweise 0,5 Minuten bis 10 oder 15 Minuten, vorzugsweise jedoch 3 bis 6 Minuten, entfernt werden.
- Bei normalen Personen führt eine ausreichende topische Niacin-Konzentration nach kurzer Zeit zu einer Rötung (Errötung) der Haut und einer Hautschwellung (Ödem). Diese beiden Effekte entstehen durch eine Gefäßerweiterung der kleinen Blutgefäße der Haut. Die Rötung kann in Bezug auf die daneben befindliche unbeeinflusste Haut anhand einer angemessenen Skala beurteilt werden; sie kann entweder als "vorhanden" oder "nicht vorhanden" beurteilt werden, oder sie kann semiquantitativ, wie schwach, mäßig oder auffällig, oder völlig quantitativ bewertet werden, indem ein Spektrophotometer oder ein anderes geeignetes Instrument, z. B. ein Blutflussmessgerät, verwendet wird. Das Ödem kann ebenfalls als vorhanden oder nicht vorhanden oder semiquantitativ oder quantitativ bewertet werden.
- Wir haben diesen Test an 38 Patienten mit Schizophrenie und 22 Kontrollpersonen durchgeführt, wobei Niacinkonzentrationen von 0,1, 0,01, 0,001 und 0,0001 M (jeweils 0,05 ml) und Zeitintervalle von 0, 5, 10, 15, 20 und 2S Minuten nach dem Aufbringen der niacinhaltigen Felder verwendet wurden. Außerdem haben wir ein Bewertungssystem angewendet, bei dem der Rötungsgrad unter den einzelnen Feldern wie folgt bewertet wurde: 0 = keine Veränderung, 1 = schwache Rötung, 2 = mäßige Rötung, 3 = auffällige Rötung. Bei der kommerziellen Anwendung des Tests können Farbtabellenmuster angeben, wie der Test bei Personen unterschiedlicher Hautfarbe angewendet werden kann. Bei besonders dunkelhäutigen Menschen ist zur Erzielung optimaler Ergebnisse möglicherweise ein Ödem oder eine Messung der Hautoberflächentemperatur oder des Wärmeverlusts erforderlich.
- In Tabelle 1 sind die Ergebnisse dargestellt, die bei den beiden Gruppen 5 Minuten nach der Testdurchführung erzielt wurden, ein Zeitraum, der eine gute Unterscheidung zwischen den Gruppen ermöglicht:
- Tabelle 1 Prozentualer Anteil normaler Kontrollpersonen (Anz. = 22) und schizophrener Personen (Anz. = 38), die nach 5 Minuten auf das Aufbringen von topischem Niacin mit nicht vorhandener [0], schwacher [1], mäßiger [2] oder auffälliger [3] Rötung der Haut reagieren. C = Kontrollpersonen und S = Schizophrene.
- Es ist erkennbar, dass die drei unteren Konzentrationen bei keiner der schizophrenen Personen zu einer auffälligen Reaktion führen. Selbst eine mäßige Reaktion wird bei den beiden unteren Konzentrationen nur von sehr wenigen der Schizophrenen gezeigt; die große Mehrheit zeigt eine schwache Reaktion oder gar keine. Im Gegensatz dazu kam es bei nur 4,5 % der normalen Personen selbst bei der höchsten Konzentration zu keiner Reaktion. Angesichts der Schwierigkeiten beim Diagnostizieren von Schizophrenie sind die Indizien des neuen Tests somit zur Verwendung in Verbindung mit anderen Kriterien äußerst wertvoll. Ein nützliches Merkmal des Tests besteht darin, dass man davon ausgehen kann, dass er genau wie bei oral verabreichtem Niacin (Rybakowski J et al. Biological Psychiatry, loc. cit.) bei depressiven und normalen Personen eine Reaktion hervorruft.
- Geeigneterweise liegt das Niacin in wässriger Lösung in der Form eines C&sub1; bis C&sub1;&sub0; Alkylesters, wie der Methyl- oder Hexylester, vor, es kann aber jede beliebige wirksame Form verwendet werden, d. h. eine Form, die die Haut passiert und die Rötungsreaktion bei normalen Personen hervorruft. Nicotinamid (Niacinamid), das diese Reaktion nicht hervorruft, ist nicht geeignet.
- In den Zeichnungen zeigt:
- Fig. 1 eine einfache, von Hand anwendbare Vorrichtung;
- Fig. 2 eine manschettenartige Vorrichtung mit Klettverschluss; und
- Fig. 3 einen Abschnitt eines Teils aus Fig. 1, in Axialrichtung des Streifens auf der rechten Seite, wie zu sehen.
- In den Zeichnungen, die lediglich Beispiele für Methoden zur Anwendung der Erfindung sind, hat ein geformter flexibler Kunststoffstreifen 1 Mulden 2, in denen sich jeweils ein Gaze- Kissen 3 befindet, das mit Methylnicotinatlösung zu den aufeinander folgenden Konzentrationen aus Tabelle 1 imprägniert ist. Die Kissen haben einen Durchmesser von 16 mm und eine Dicke von etwa 1,5 mm. Ein Unterlegstreifen 4 ist mit Selbstkleber befestigt und kann vor dem Gebrauch der Vorrichtung abgelöst werden. Nach dem Ablösen wird die Vorrichtung auf den Körper, praktischerweise auf den Unterarm, aufgebracht, so dass die Kissen mit der Haut in Kontakt sind. Die Vorrichtung kann unter Fingerdruck (Fig. 1, ein Finger auf ein Kissen) oder durch einen Verschluss (Fig. 2), dessen beide Teile bei 6 und 7 angedeutet sind, und das Ausmaß des Unterlegstreifens bei 5 festgehalten werden. Nach einem Zeitraum von beispielsweise 5 Minuten wird die Vorrichtung abgenommen und die Hautreaktion wie bereits beschrieben beurteilt.
Claims (16)
1. Verwendung von Nicotinsäure oder ihren C&sub1; oder C&sub1;&sub0;
Alkylestern in einer beliebigen wirksamen Form als
topisches Präparat, das eine Absorption des Niacins in
einer beliebigen wirksamen Form durch die Haut erbringt,
wobei bei Schizophrenen und Nicht-Schizophrenen eine
unterschiedliche Wirkung hinsichtlich einer Rötung und
Schwellung der Haut erzeugt wird, zur Herstellung einer
Zusammensetzung zur Verwendung in einem Verfahren zur
Diagnose oder Überwachung von Schizophrenie.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die unterschiedliche
Wirkung visuell anhand der Farbe oder durch eine
Temperaturmessung oder einen Wärmeverlust beobachtet werden
kann, was gegenüber einer zuvor aufgestellten Skala zu
bewerten ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Niacinester ein
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylester ist.
4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Niacinester ein
C&sub1;&submin;&sub6; Alkylester ist.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Niacinester
Methylester ist.
6. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei
das Niacin oder der Ester in einer Konzentration zwischen
0,00001 M und 1,0 M in dem Präparat vorliegt.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Niacin oder der
Ester in einer Konzentration zwischen 0,0001 M und 0,1 M
vorliegt.
8. Verwendung von zwei oder mehreren topischen
niacinhaltigen Präparaten, wobei jedes Präparat Niacin in
einer anderen Konzentration enthält, wobei bei
Schizophrenen und Nicht-Schizophrenen eine unterschiedliche
Wirkung hinsichtlich einer Rötung und Schwellung der Haut
erzeugt wird, zur Herstellung einer Zusammensetzung zur
Verwendung in einem Verfahren zur Diagnose und Überwachung
von Schizophrenie.
9. Verwendung von zwei oder mehreren topischen
Präparaten, die einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylester von Niacin enthalten,
wobei jedes Präparat einen Niacinester in einer anderen
Konzentration enthält, wobei bei Schizophrenen und Nicht-
Schizophrenen eine unterschiedliche Wirkung hinsichtlich
einer Rötung und Schwellung der Haut erzeugt wird, zur
Herstellung einer Zusammensetzung zur Verwendung in einem
Verfahren zur Diagnose und Überwachung von Schizophrenie.
10. Vorrichtung zur Diagnose oder Überwachung von
Schizophrenie, umfassend eine Mehrzahl topischer Präparate,
die Niacin jeweils in einer Konzentration enthalten, die
ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus: 0,1 M; 0,01
M; 0,001 M und 0,0001 M, wobei jedes topische Präparat das
Niacin in einer beliebigen wirksamen Form enthält, die eine
Absorption des Niacins durch die Haut erbringt.
11. Vorrichtung zur Diagnose oder Überwachung von
Schizophrenie, umfassend eine Mehrzahl topischer Präparate,
die einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0; Alkylester von Niacin in einer Konzentration
enthalten, die ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend
aus: 0,1 M; 0,01 M; 0,001 M und 0,0001 M, wobei jedes
topische Präparat den Niacinester in einer beliebigen
wirksamen Form enthält, die eine Absorption des
Niacinesters durch die Haut erbringt.
12. Vorrichtung nach Anspruch 10 oder 11, ferner umfassend
einen flexiblen Streifen mit einer Mehrzahl von Mulden,
wobei die jeweiligen topischen Präparate in einer der
Mulden enthalten sind, jede Mulde eine unterschiedliche
Konzentration des Niacins oder Esters enthält und der
flexible Streifen dafür vorgesehen ist, auf die Haut eines
Patienten aufgebracht zu werden und die jeweiligen
topischen Präparate mit der Haut in Kontakt zu bringen.
13. Vorrichtung nach Anspruch 12, wobei der flexible
Streifen mit einer entfernbaren Abdeckfolie versiegelt ist.
14. Vorrichtung zur Diagnose oder Überwachung von
Schizophrenie, umfassend: ein topisches Präparat, das
Niacin in einer beliebigen wirksamen Form in einer
Konzentration zwischen 0,00001 M und 1 M enthält und eine
Absorption des Niacins durch die Haut erbringt; und eine
Quantifizierungshilfe zur Bewertung der
Hautrötungsreaktion.
15. Vorrichtung zur Diagnose oder Überwachung von
Schizophrenie, umfassend: ein topisches Präparat, das einen
C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylester von Niacin in einer beliebigen wirksamen
Form in einer Konzentration zwischen 0,00001 M und 1 M
enthält und eine Absorption des Niacinesters durch die Haut
erbringt; und eine Quantifizierungshilfe zur Bewertung der
Hautrötungsreaktion.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die
Quantifizierungshilfe eine Farbtabelle ist.
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